上海交通大学机体防御与免疫11.抗原提呈细胞与抗原的加工及提呈.ppt

抗原提呈细胞与抗原的加工及提呈Antigen Presenting Cells&Antigen Processing and Presentation免疫学与微生物学系王利,抗原提呈细胞与抗原的加工及提呈,抗原提呈细胞的种类与特点,抗原的加工和提呈,Immunobiology,5th editon,Janeway et al,抗原提呈细胞与抗原的加工及提呈,一、抗原提呈细胞的种类与特点抗原提呈细胞的分类专职性抗原提呈细胞,抗原提呈细胞与抗原的加工及提呈,抗原提呈细胞（antigen-presenting cell，APC）：能够加工抗原并以抗原肽-MHC分子复合物的形式将抗原肽提呈给T细胞的一类细胞，在机体的免疫识别、免疫应答与免疫调节中起重要作用。,抗原提呈细胞与抗原的加工及提呈,1.抗原提呈细胞的分类 通过MHC类分子提呈外源性抗原的APC 能摄取、加工外源性抗原并以抗原肽-MHC类分子复合物形式将抗原肽提呈给CD4+T细胞，即通常所称的APC。,抗原提呈细胞与抗原的加工及提呈,分为：专职性APC（DC、M和B细胞）非专职性APC（内皮细胞、上皮细胞、成纤维细胞等）,抗原提呈细胞与抗原的加工及提呈,专职APC：组成性表达MHC类分子、共刺激分子、黏附 分子非专职性APC：不表达或低表达MHC类分子、共刺激分子、黏附分子，但炎症过程中可诱导性表达,抗原提呈细胞与抗原的加工及提呈,Figure 8-3,专职APC,通过MHC类分子提呈内源性抗原的APC 降解、加工细胞内抗原并以抗原肽-MHC类分子复合物形式将抗原肽提呈给CD8+T细胞，属广义APC。又称为被CD8+T细胞杀伤的靶细胞。,抗原提呈细胞与抗原的加工及提呈,专职性抗原提呈细胞 树突状细胞（Dendritic cell，DC）：,抗原提呈细胞与抗原的加工及提呈,抗原提呈细胞与抗原的加工及提呈,浆细胞样DC（plasmacytoid DC,pDC）活化后快速产生大量型干扰素，参与抗病毒固有免疫应答 经典DC（conventional DC,cDC）主要参与免疫应答的诱导和启动，又分为未成熟DC和成熟DC,抗原提呈细胞与抗原的加工及提呈,抗原提呈细胞与抗原的加工及提呈,http:/www.cd83.de,抗原提呈细胞与抗原的加工及提呈,Figure 8-2 part 1 of 3,抗原提呈细胞与抗原的加工及提呈,Figure 8-2 part 2 of 3,抗原提呈细胞与抗原的加工及提呈,Figure 8-2 part 3 of 3,抗原提呈细胞与抗原的加工及提呈,抗原提呈细胞与抗原的加工及提呈,抗原提呈细胞与抗原的加工及提呈,未成熟DC：表达模式识别受体，识别和摄取外源性抗原 具有很强的抗原加工能力 提呈抗原、激发免疫应答能力较弱低：水平表 达MHC类分子和共刺激分子、黏附分子,抗原提呈细胞与抗原的加工及提呈,迁移期DC：未成熟DC在迁移的过程中逐渐成熟。在输入淋巴管和淋巴液中迁移的DC称为隐蔽细胞。而外周血DC则包括迁移形式的DC和来自骨髓的DC前体。,抗原提呈细胞与抗原的加工及提呈,成熟DC：表面有许多树突样突起 低表达模式识别受体 识别和摄取外源性抗原的能力弱 加工抗原的能力弱 高水平表达MHC类分子和共刺激分子、黏附分子 有效提呈抗原和激活初始T细胞,抗原提呈细胞与抗原的加工及提呈,抗原提呈细胞与抗原的加工及提呈,DC的功能：识别、摄取和加工抗原，参与固有免疫 抗原提呈与免疫激活作用：摄取、加工、提呈抗原肽给CD4+T细胞，提 供T细胞活化的第一信号；成熟DC表达共刺激 分子，提供T细胞活化第二信号,抗原提呈细胞与抗原的加工及提呈,免疫调节作用：通过细胞间直接接触、分泌细 胞因子和趋化因子，调节其它免疫细胞的功能 免疫耐受的诱导与维持：胸腺内DC参与T细胞的阴性选择，诱导中枢免 疫耐受 未成熟DC参与诱导外周免疫耐受,抗原提呈细胞与抗原的加工及提呈,抗原提呈细胞与抗原的加工及提呈,单核/巨噬细胞（Monocyte/Macrophage）：,抗原提呈细胞与抗原的加工及提呈,单核/巨噬细胞：来源：单核细胞来源于骨髓，从血液移行到全身组织器官，成为巨噬细胞（M）。表面标志：补体受体、Fc受体、清道夫受体、模式识别受体等 摄取抗原：胞饮作用、吞噬作用、受体介导的内吞作用等，吞噬和清除病原体的能力很强,抗原提呈细胞与抗原的加工及提呈,B细胞：,抗原提呈细胞与抗原的加工及提呈,B细胞：摄取抗原：以BCR识别、浓集和内化抗原 通过胞饮作用摄取抗原 共刺激分子表达：细菌感染或Th细胞辅助,抗原提呈细胞与抗原的加工及提呈,医学免疫学,上海第二医科大学免疫教研室,抗原提呈细胞与抗原的加工及提呈,抗原提呈细胞与抗原的加工及提呈,二、抗原的加工和提呈APC提呈抗原的分类APC加工和提呈抗原的途径,抗原提呈细胞与抗原的加工及提呈,Figure 5-1,Ag的种类,抗原提呈细胞与抗原的加工及提呈,抗原加工（antigen processing）：APC将摄入胞内的外源性抗原或胞质内自身产生的内源性抗原降解并加工成一定大小的多肽片段，使抗原肽适合与MHC分子结合，抗原肽-MHC分子复合物再转运到细胞表面的过程。,抗原提呈细胞与抗原的加工及提呈,抗原的加工途径,抗原提呈细胞与抗原的加工及提呈,抗原提呈（antigen presentation）：表达于APC表面的抗原肽-MHC分子复合物被T细胞识别，从而将抗原肽提呈给T细胞，诱导T细胞活化的过程。,抗原提呈细胞与抗原的加工及提呈,1.APC提呈抗原的分类：内源性抗原(endogenous antigen)：细胞内合成的抗原，例如病毒蛋白、肿瘤抗原。外源性抗原(exogenous antigen)：位于细胞外的蛋白质抗原，例如，胞外感染微生物及其产物。,抗原提呈细胞与抗原的加工及提呈,http:/,APC加工和提呈抗原的途径：MHC类分子抗原提呈途径MHC类分子抗原提呈途径非经典的抗原提呈途径（交叉提呈）脂类抗原的CD1分子提呈途径,抗原提呈细胞与抗原的加工及提呈,MHC类分子抗原提呈途径,抗原提呈细胞与抗原的加工及提呈,MHC类分子抗原提呈途径,内源性抗原经蛋白酶体（proteasome）降解成肽，通过抗原加工相关转运体（TAP1、TAP2）转运进入内质网，与MHC类分子（在内质网合成）结合成肽MHC类复合物，通过高尔基体表达于细胞表面。,抗原提呈细胞与抗原的加工及提呈,内源性抗原的加工与转运 胞内蛋白先与泛素结合，泛素化蛋白呈线性进入胞质内的蛋白酶体（proteasome），被降解。降解的抗原肽经内质网膜上的抗原加工相关转运物（TAP）转移至内质网腔内与新组装的MHC类分子结合。,抗原提呈细胞与抗原的加工及提呈,蛋白酶体（proteasome）,抗原提呈细胞与抗原的加工及提呈,蛋白转运体,TAP1 and TAP2 form a peptide transporter in the endoplasmicreticulum membrane,抗原提呈细胞与抗原的加工及提呈,抗原提呈细胞与抗原的加工及提呈,MHC类分子的生成和组装 MHC类分子链和2微球蛋白（2m）在内质网中合成。链立即与伴侣蛋白结合（钙联蛋白、钙网蛋白和TAP相关蛋白）。,抗原提呈细胞与抗原的加工及提呈,抗原提呈细胞与抗原的加工及提呈,抗原肽-MHC类分子复合物的形成与抗原提呈 在伴侣蛋白的参与下，MHC类分子组装成二聚体，其链的1和2功能区构成抗原肽结合槽，与适合的抗原肽结合形成复合物。结合抗原肽的MHC类分子经高尔基体转运至细胞膜上，提呈给CD8+T细胞。,抗原提呈细胞与抗原的加工及提呈,MHC class I molecules do not leave the endoplastic reticulum unless they bind peptides,Ag processing pathway-MHC class I,TumorVirus（靶细胞）,CD8+T,抗原提呈细胞与抗原的加工及提呈,MHC类分子抗原提呈途径,抗原提呈细胞与抗原的加工及提呈,外源性抗原的摄取与加工 外源性抗原被APC识别和摄取：通过模式识别受体识别外源性抗原 通过胞饮作用、吞噬作用、受体介导的内吞作用、内化等方式摄取抗原 内体或吞噬溶酶体的形成 MHC类小室（MC）：抗原肽与MHC类分子 结合的部位,抗原提呈细胞与抗原的加工及提呈,抗原提呈细胞与抗原的加工及提呈,MHC类分子的合成与转运 内质网中合成的MHC类分子链和链折叠成二聚体，并与Ia相关恒定链（Ia-associated invariant chain,Ii）结合形成（Ii）3九聚体。,抗原提呈细胞与抗原的加工及提呈,Ii功能：促进MHC类分子链和链组装、二聚体形成 阻止MHC类分子在内质网内与内源性多肽结合 促进MHC类分子转运到MC,抗原提呈细胞与抗原的加工及提呈,The invariant chain is cleaved to leave a peptide fragment,CLIP,bound to the MHC class II molecule,抗原提呈细胞与抗原的加工及提呈,MHC类分子的组装和抗原肽的提呈 在MC中，HLA-DM分子辅助使CLIP与抗原肽结合槽解离，被抗原肽所置换，形成抗原肽-MHC类分子复合物，转运至细胞膜表面，提呈给CD4+T细胞。,抗原提呈细胞与抗原的加工及提呈,HLA-DM facilitates the loading of antigenic peptides onto class II molecules,抗原提呈细胞与抗原的加工及提呈,抗原提呈细胞与抗原的加工及提呈,Ag processing pathway-MHC class II,抗原提呈细胞与抗原的加工及提呈,内源性和外源性抗原加工途径特点比较,http:/,T细胞上的CD8分子与MHC I类分子的非多态区结合T细胞上的CD4分子与MHC II类分子的非多态区结合,活化,活化,抗原的提呈CD4+细胞通过TCR识别MHC类分子提呈的外源性抗原肽，CD8+细胞通过TCR识别MHC类分子提呈的的内源性抗原肽。,抗原提呈细胞与抗原的加工及提呈,非经典的抗原提呈途径（交叉提呈）,外源性抗原通过MHC类分子途径提呈给CD8+T细胞内源性抗原通过MHC类分子提呈给CD4+T细胞,抗原提呈细胞与抗原的加工及提呈,外源性抗原交叉提呈：外源性抗原进入胞质抗原肽被排除胞外，与空载MHC类分子结合MHC类分子进入内体,抗原提呈细胞与抗原的加工及提呈,内源性抗原交叉提呈：含有内源性抗原的细胞或凋亡小体被APC摄取，形成内体内源性抗原肽被排除胞外，与空载MHC类分子结合,抗原提呈细胞与抗原的加工及提呈,脂类抗原的CD1分子提呈途径,脂类抗原可结合APC表面的CD1分子而被提呈。通过CD1分子在细胞表面-吞噬体内或内体-细胞表面的再循环过程中结合胞外的脂类抗原或结合进入内体的自身脂类抗原，再被运至细胞膜表面参与抗原提呈。,抗原提呈细胞与抗原的加工及提呈,抗原提呈细胞与抗原的加工及提呈,抗原提呈细胞的种类与特点,抗原的加工和提呈,