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    室性心律失常的危险分层和治疗策略.ppt

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    室性心律失常的危险分层和治疗策略.ppt

    室性心律失常的危险分层与治疗策略Risk Stratification and Management of Ventricular Arrhythmias,兵团农一师医院 刘山,室性心律失常包括室性早搏室性心动过速单形性室速:持续性与非持续性多形性室速:持续性与非持续性心室扑动与颤动,心脏猝死(SCD)的发病率,全球:9,000,000/年;平均生还率小于1西欧:300,000/年;平均生还率2-3%美国:250,000-350,000/年中国:心血管疾病致死1,500,000/年,心脏猝死是美国主要致死病症一,Source:Statistical Abstract of the U.S.1998,Hoovers Business Press,118th Edition,心脏猝死分类,Adapted from Bays de Luna A.Am Heart J.1989;117:151-159.,心脏猝死危险因素,发生过心脏猝死事件发生过室性心动过速(VT)心肌梗塞后的患者(MI)冠状动脉疾病(CAD)心衰患者肥厚性心肌病(HCM)LQT和Brugada综合症,Myerburg RJ.Heart Disease,A Textbook of Cardiovascular Medicine,5th ed,Vol 1.Philadelphia:WB Saunders Co;1997:ch 24.Fogoros RN.Practical Cardiac Diagnosis:Electrophysiologic Testing,2nd ed.Blackwell Science,pp 172.The AVID Investigators.N Engl J Med.1997;337:1576-1583.Myerburg RJ.Ann Intern Med.1993;119:1187-1197.Demirovic J.Progr Cardiovasc Dis.1994;37:39-48.Friedlander Y.Circulation.1998;97:155-160.,心脏猝死幸存者,发生过心脏猝死事件是心脏猝死最危险因素一年内,30-50%的心脏猝死幸存者仍将发生心脏猝死事件心脏猝死患者与心梗和心脏骤停密切相关,Myerburg RJ.Heart Disease,A Textbook of Cardiovascular Medicine,5th ed,Vol 1.Philadelphia:WB Saunders Co;1997:ch 24.Fogoros RN.Practical Cardiac Diagnosis:Electrophysiologic Testing,2nd ed.Blackwell Science,pp 172.The AVID Investigators.N Engl J Med.1997;337:1576-1583.,已发生VT事件的患者,VT伴晕厥或低射血分数(LVEF 40%)增加心脏猝死的危险性该类患者的心脏猝死的危险性是20-50%,Myerburg RJ.Heart Disease,A textbook of Cardiovascular Medicine.5th ed,Vol 1.Philadelphia:WB Saunders Co;1997:ch 24.De Vreede-Swagemakers JJ.J Am Coll Cardiol.1997;30:1500-1505.Kannel WB.Circulation.1975;51:606-613.Shen WK.Mayo Clin Proc.1991;66:950-962.Bigger JT.Circulation.1984;69:250-258.Ruberman W.Circulation.1981;64:297-305.Buxton AE.N Engl J Med.1999;341:1882-1890.,心肌梗塞后患者,研究表明75%的心脏猝死患者确认为心肌梗塞后患者心肌梗塞后因素可提高其它单个危险因素的一年危险性 5%心梗后、非持续性、可诱发、不可抑制VT、左室射血分数 40%的病人的五年危险性为 32%,Futterman LG.Am J Crit Care.1997;6:472-482.Demirovic J.Progr Cardiovasc Dis.1994;37:39-48.Moss AJ.N Engl J Med.1996;335:1933-1940.Friedlander Y.Circulation.1998;97:155-160.,冠心病患者,尸检显示90%的心脏猝死者存在冠心病在突然死亡事件前,大于50%的心脏猝死者无明显冠心病表现,Myerburg RJ.Heart Disease,A Textbook of Cardiovascular Medicine.5th ed,Vol 1.Philadelphia:WB Saunders Co;1997:ch 24.Middlekauf HR.J Am Coll Cardiol.1993;21:110-116.Stevenson WE.Circulation.1993;88:2953-2961.,心衰患者,大约一半的心衰患者死于突发的心律失常左室射血分数低下增加心脏猝死的危险性NYHA II IV级患者的不明原因晕厥对心脏猝死有预测作用,Myerburg RJ.Heart Disease,A Textbook of Cardiovascular Medicine.5th ed,Vol 1.Philadelphia:WB Saunders Co;1997:ch 24.Maron BJ.New Engl J Med.2000;342:365-373.,肥厚性心肌病患者,心脏猝死是肥厚性心肌病病人死亡的最普遍原因肥厚性心肌病的人群发病率约为0.2%,大约10%的肥厚性心肌病病人被认为具有心脏猝死的危险最新研究表明,大于50%的高危病人十年内将发生心脏猝死肥厚性心肌病是35岁以下运动员心脏猝死的最主要原因,室性心律失常的危险分层,至今尚未见关于室性心律失常危险分层的建议或指南室性心律失常的危险分层决定于:室性心律失常的类型有无器质性心脏病有无心功能不全,室性心动过速的不同分类,根据有无心脏病分 特发性室速 器质性心脏病室速 冠心病室速、心肌病室速、先心病室速、ARVC室速根据室速的持续时间分 持续性室速 非持续性室速 无休止性室速,室性心动过速的不同分类,根据室速的发生机理分折返(reentry)束支折返性室速、冠心病室速、特发性左室室速自律性增高(enhanced automaticity)ARVC室速、特发性右室室速触发活动(triggered activity)特发性左室室速(?)根据室速的频率分快室率室速和慢室率室速,室性心律失常最早的危险分层,室性心律失常的LOWN分级0级无室性早搏1级偶有单发性室早(1/min或1/min或30/h)3级多源性室早4级A:成对室早;B:3个或以上连发室早5级R-ON-T室早,室性心律失常最早的危险分层,LOWN 分级对室性心律失常危险度的分层过多强调了室早本身的情况,忽略了基础病变及心脏情况,导致了临床医生对室早的过度治疗,室性心律失常最早的危险分层,对于一个无器质性心脏病、心功能良好、无猝死家族史的室性早搏患者给予强烈抗心律失常药物-可达龙,这违反规范化治疗原则这类病人,即使有频发室早,甚至非持续性室速,其预后也是好的,猝死的危险性极低,如无明显症状可不用抗心律失常药物治疗,室性心律失常的危险分层,室性早搏的危险分层正常健康人群:预后良好非缺血性心肌病:早搏和nsVT能增加死亡率心肌肥厚:左室肥厚是猝死的高危因素,Framinhan研究表明,左室肥厚者死亡率是左室正常者的8倍,但高死亡率只与室早部分相关冠心病:早搏和nsVT对冠心病患者预后的影响取决于心律失常在疾病过程中出现的时间,频发室早和nsVT是心脏总死亡率和SCD的独立危险因素,3年累计死亡率分别是33%和15%,室性心律失常的危险分层,左室射血分数晚电位T波电交替心率变异QT离散度压力反射敏感性,猝死家族史猝死幸存者LQT伴晕厥者典型Brugada伴晕厥者,室性心律失常的危险分层,根据室性心律失常预后,有无明显相关症状和血流动力学障碍来分层(王吉云等):良性室性心律失常无器质性心脏病的室早或非持续性室速有预后意义的室性心律失常器质性心脏病室早或非持续性室速恶性室性心律失常伴有血流动力学障碍的持续性室速和室颤,室性心律失常的危险分层,室性心动过速的危险分层主要根据有无合并器质性心脏病有无心肌缺血有无心功能不全在临床实践中,除非室速伴血流动力学不稳定需立即终止心动过速,否则均应把寻找有无器质性心脏病证据放在重要位置,并且评价心功能状态,以确定治疗原则 朱俊:心脏病学实践,2002,室性心律失常最早的危险分层,心梗后的3-5年内每年猝死率大约5%猝死风险与左室功能不全程度有关,如LVEF 40%,则可预测其长期预后很差冠心病室早与nsVT:频发室早与nsVT是猝死的独立预测因素 Welch PJ,et al.Management of ventricular arrhythmias.JACC 1999,室性心律失常的危险分层,左室功能不全程度:LVEF40%-预后差频繁、多源性室早-SCD独立的危险因素(心梗后80%患者有室早/24h)非持续性室速-SCD独立的危险因素,尤其在有左心功能不全的患者,其预后更差 Welch PJ,et al.Management of ventricular arrhythmias.JACC 1999,室性心律失常的危险分层,晚电位预测室性心律失常的危险分层 晚电位用于心肌梗死猝死和室性心律失常的阴性预测值为90,阳性预测值仅为16-31如果病人伴有心功能不全,则其敏感性,特异性和阳性率预测值均会增加 如果LVEF40%、晚电位阳性、Holter 显示有室早和非持续性室速,则室性心律失常发生率高 Welch PJ,et al.Management of ventricular arrhythmias.JACC 1999,室性心律失常的危险分层,信号平均心电图(晚点位)在室性心律失常的危险分层中的作用:在MUSTT研究中,其是死亡和SCD的独立危险因子其他研究认为,晚点位与其他无创性危险分层方法的确切作用有待于进一步明确心梗后患者晚电位阳性预测值仅为20%,室性心律失常的危险分层(HCM),有SCD家族史的儿童和年轻HCM患者,如果反复出现运动性晕厥,则为预示不良有严重症状的年轻患者为高风险患者有研究显示,HCM伴有nsVT的患者SCD发生率高,另有研究不支持这一结论40岁HCM患者,如有异常血压反应,则易发生SCD多数研究表明,如HCM患者经EPS诱发出室性心律失常,则易发生SCD,室性心律失常的危险分层(HCM),Risk factor sensitivity specificity PAA NPABlood pressure 75 66 15 97NSVT 69 80 22 97Inducible VT/VF 82 68 17 98Syncope:overall 29 83 25 86 45 yrs 42 82 29 89FHSD 42 79 28 88PPA:positive predictive accuracy,FHSD:family history of sudden deathNPA:negative predictive accuracy,室性心律失常的危险分层(HCM),HCM患者危险分层的意义:准确的判断SCD的风险 有效地预防与治疗 HCM低危患者 无症状 无SCD家庭史 无心律失常 运动时正常的血压反应,高危HCM患者的治疗药物治疗胺碘酮是唯一有效地预防SCD的药物非药物治疗ICD治疗其它治疗外科手术化学消融,室性心律失常的危险分层(HCM),室性心律失常的治疗措施,抗心律失常药物治疗电复律和电除颤心律复律除颤器(ICD)射频导管消融外科手术治疗基因治疗,室性心律失常药物治疗目的,终止急性发作预防复发减慢心室率以改善血液动力学,室性心律失常的药物治疗,药物选择依据基础心脏病变心功能状态药物副作用总体死亡率,合并心功能不全时的药物选择,胺碘酮是较为理想的药物索他洛尔不适用于心衰合并VT-阻滞剂可减低心梗后心衰并VT猝死率I类药物因其较强的负性肌力作用和致心律失常作用应避免使用,抗心律失常药物的联合应用原则,非同类药物的联合作用机制不同的联合低剂量的联合注意联合应用时的副作用注意针对不同的基础病变进行联合,抗心律失常药物治疗中注意的问题,某些药物的负性肌力作用 受体阻滞剂,钙拮抗剂等致心律失常作用 原有的心律失常加重;出现新的心律失常(扭转性室速);严重心动过缓(窦房结和房室结功能抑制)其他副作用 如胺碘酮对甲状腺功能、肝功能、肺和眼角膜的影响,抗心律失常药物致心律失常作用的治疗,确定毒性作用和停药防止新的心律失常(利多卡因)复律和除颤(血液动力学不稳定)临时起搏(心动过缓)镁制剂(奎尼丁中毒)阻滞剂(氟卡尼、恩卡尼)苯妥因(地高辛中毒),抗心律失常药物新分类(1),抗心律失常药物新分类(2),室性早搏的药物治疗原则,无器质性心脏病也无症状的室早,一般不需要治疗,如果症状明显者可考虑药物治疗:-阻滞剂I类抗心律失常药物钙拮抗剂器质性心脏病室早并不一定要用药物治疗,如果症状明显、AMI、左心功能差时者药物治疗,室性心动过速的药物治疗原则,终止急性发作特发性室速:Verapamil、Propafenone、Sotalol器质性心脏病室速:Lidocaine、Amiodarone预防复发特发性室速:Verapamil、Propafenone、Sotalol器质性心脏病室速:-阻滞剂、Amiodarone室扑和室颤:药物治疗同上,但首选电复律或电除颤,反复单形性室性心动过速(RMVT),定义:室速呈单形、非持续性发作,常与相同形态的单个或成对室早交替出现决大多数RMVT起源于RVOT,少数起源于左室流出道治疗:取决于发作频度及有无症状,药物与射频消融的原则治疗同ILVT和RVOT-VT,室性心律失常的电复律和电除颤,电复律和电除颤的适应症室速:能量稍高于室上速,成功率高室扑和室颤:最有效的措施,能量200-300J,成功率高,特殊情况下的电复律和电除颤,妊娠期电复律 一般不影响胎儿的心律,极少诱发胎儿室颤,但复律后应密切监测胎儿心律植入起搏器患者的电复律和电除颤 有可能损伤脉冲发生器及导联系统,除颤电极至少离脉冲发生器12cm,最好采用低能量,前后位除颤,室性早搏的导管消融,早搏的导管消融原则上为非强适应证,只在下列情况下可考虑试消融:症状明显,药物治疗无效,室早至少一万/24h无器质性心脏病的室性早搏-多起源性RVOT和LV的室早或RMVT针对触发室颤的室性早搏的导管消融:触发原发性室颤、LQT、Brugada Syndrome、冠心病室颤等室性早搏,特发性室速的射频消融,特发性左室室速的射频消融成功率一般85%左右,甚至可达90%以上部分室速QRS形态类似于RVOT-VT,但实际上起源于LVOT,需注意V1导联有小r波及其他胸导联移行情况。对于起源于LVOT的室速消融治疗只能由有经验的医生施行,特发性右室室速的射频消融,特发性右室流出道室速的射频消融成功率高达95%以上,并发症低值得提出的是有些起源于RVOT的室速可能与器质性心脏病有关,如DCM、ARVC等,器质性心脏病室速的导管消融治疗,器质性心脏病室速冠心病室速首选药物和ICD治疗药物治疗无效的单形性、血流动力学稳定、无休止性室速以及植入ICD后的慢室率室速考虑导管消融先天性心脏病矫正术后起源于右室流出道室速可考虑导管消融治疗(三维标测),器质性心脏病室速的导管消融治疗,心肌病室速DCM:束支折返性室速(BBRT)导管消融成功率高达100%;非束支折返性室速(BBRT)导管消融成功率低,首选ICD或药物治疗HCM:首选药物或ICD治疗,导管消融成功率低ARVC:首选药物或ICD治疗,起源于右室流出道室速可考虑导管消融治疗,但室速宜复发,射频消融终点和成功率,射频消融终点室性心动过速不再被诱发消融成功率 ILVT 85%90%RVOT-VT 95%其他部位IRVT 30%BBRT 100%冠心病VT 40%77%ARVC-VT 33%80%新型标测技术使消融成功率进一步提高,心室颤动的导管消融,特发性室颤的导管射频消融Brugada syndrome的导管射频消融LQTs的导管射频消融冠心病室颤的导管射频消融,室颤是导致心脏性猝死的主要原因,多见于器质性心脏病,但特发性室颤并非少见研究表明,特发性室颤占门诊心脏心脏骤停幸存者的5-10%新近的研究资料显示特殊部位灶性兴奋即早搏触发了特发性室颤。这一发现为导管射频消融特发性室颤这一类心律失常提供了机会,特发性室颤的导管射频消融,特发性室颤的导管射频消融,1992年日本学者Aizawa等报道一例室颤患者,由于发作频繁(一夜可多达10次),不适宜ICD治疗,随对室颤行导管消融治疗靶点标测是针对与室颤开始的第一个室性搏动形态相同的早搏,当标测到舒张期碎裂电位时,在该处释放直流电室颤复发在消融一个半月后,再次消融后随访三个月,仅有早搏存在,但室颤未再发生 Yoshifusa Aizawa et al.Am Heart J,123:257-260,2002年Hassagurre等对6个心脏中心的27例特发性室颤施行了导管消融观察发现:室颤开始的第一室性异位搏动与室颤发生前后反复出现的孤立性室早在形态学上完全一致,应用激动标测,即标测最早激动时间来确定触发早搏的消融靶点。标测证实:触发室颤的早搏起源于purkinje系统23例,起源于右室流出道4例 Michel Hassaguerre,et al.Circulation 2002,106:962-967,特发性室颤的导管射频消融,消融即刻成功的判断决定于释放射频能量时早搏消失根据动态心电图和ICD的记忆储存资料,来判断射频消融的近期与远期效果平均随访2428月,24例病人(89%)在无抗心律失常药物治疗下未再发生心室颤动 Michel Hassaguerre,et al.Circulation 2002;106:962-967,特发性室颤的导管射频消融,特发性室颤的导管射频消融,国内郭成军等报道4例晕厥患者,室颤经ECG/Holter证实。3例诊断为特发性室颤,1例有VSD修补术史(室颤是否与此有关难于定论)心内膜标测:促发室颤的室早分别起源于右束支远端乳头肌(1例)和室间隔左侧面(3例)随访:11个月-3年(其中3例停抗心律失常药)无室颤和晕厥发作 郭成军等,中华心律失常学杂志,2003;7:80-86,Takatsuki 等2003年报道1例62岁男性患者反复晕厥,心电图显示室早起源于RVOT,电生理刺激诱发出室颤,诊断为特发性室颤,植入ICD后反复发生室颤频繁放电导管消融触发室颤的室性早搏后,在无抗心律失常药物治疗下室颤不再发生 Takatsuki S,Mitamura H,Ogawa S.Heart 2003,特发性室颤的导管射频消融,LQT和Brugada综合征的标测与消融研究7例病人中,4例LQTs,3例Brugada 综合征其标测技术及射频消融终点判断同特发性室颤触发室速和室颤的室早4例起源于Purkinje系统(1例Brugada右,3例LQT左),3例起源于RVOT平均随访17 17个月,无一例再发生有症状的室速与室颤,仅有一例有持续性频繁早搏发生 Michel Hassaguerre,et al.Circulation 2003;108:925-928,LQT和Brugada综合征的射频消融,Brugada综合征的射频消融,我科曾对三例诊断为Brugada 综合征的患者进行了导管射频消融即刻效果:消融前易诱发,消融后不诱发其中两例植入ICD,因随访时间短(三个月),现很难评价;一例因经费问题未行ICD治疗,出院六周后猝死,冠心病室颤的导管消融,德国Bnsch等报道4例急性心梗后VT/VF成功导管消融:PatientsPat.1:pVT/VF at day 7 after AMI and emergency bypassPat.2:pVT/inces.VF 3 days after AMI and 1 day after PTCAPat.3:pVT/inces.VF after AMI and after PTCA/CABGPat.4:VF day 5 after AMI and 1 day after PTCAAll Ventricular pVT/VF triggered by VPBs with RBBB morphology LV mappingActivation mapping(earliest activation,low-amplitude potentials and Purkinje potential)in 3 pats;pace mapping in 1 pat.Bnsch D et al.Circulation 2003;108:3011-3016,冠心病室颤的导管消融,Radiofrequency ablationRF ablation of the triggering VPBs was performed in left ventricle.No episode of ventricular tachycardia/fibrillation for 33,14,6,and 5 months in patients 1,2,3,and 4,respectivelyConclusionRF ablation of the triggering VPBs feasible and can prevent drug-resistant electrical storm,even after acute MI Bnsch D et al.Successful catheter ablation of electrical storm after myocardial infarction.Circulation 2003;108:3011-3016,主动脉瓣成型术后室颤的导管消融,德国Yigang Li 报道:Recurrent VF was observed in a 17-year-old pat.After aortic valve repair of a perforated noncoronary cusp with resulting severe aortic regurgitation.After mapping in LV,two sources of VPBs originating from antero-septal and inferoseptal areas of the left ventricle could be successful-ly ablated.During short-term follow-up of 2 months,no VF recurrence.Li Y et al.Cathetr ablation of frequently recurring ventricular fibrillation in a patient after aortic valve repair.J Cardiovasc Electrophysiol,2004,导管消融的治疗评价,室速的导管消融导管消融无器质性心脏病的特发性室速成功率高,复发率与并发症低,可作为首选治疗措施器质性心脏病室速导管消融成功率低,复发率高,最好的治疗是植入ICD。发生在器质性心脏病的无休止性室速、BBRT 和植入 ICD后的慢室率室速是导管消融的适应症,导管消融的治疗评价,特发性室颤室颤的导管消融特发性室颤虽可用导管消融治疗,但其疗效还有待于进一步验证,疗效最可靠的措施为ICD采用导管消融治疗特发性室颤的病例应具备以下条件:特发性室颤幸存者,其无法承受或拒绝ICD治疗已植入ICD的特发性室颤且室颤反复发作者,应用导管消融触发室颤的室性早搏,既安全,又能通过ICD的储存质料了解消融的确切效果排除室颤的可逆性原因,导管消融的治疗评价,LQT和Brugada综合征导管消融与特发性室颤的消融效果评价一样,尚需临床进一步观察,真正可靠的措施为ICD冠心病等器质性心脏病室颤的导管消融目前仅为病例报道,很难作出评价。由于心脏病因的存在,即使消融有效,也必须在有ICD的保驾下施行导管消融,多形性快速性室性心律失常的治疗,多形性室速儿茶酚胺敏感性室性心动过速QT延长综合征(LQTS)短联律间期变异型TdP心室颤动特发性心室颤动Brugada综合征夜间猝死综合征,儿茶酚胺敏感性多形性VT,药物治疗阻滞剂首选 应达最大耐受剂量,保证窦性心律不超过诱发心律失常的水平。仍有10%的猝死率,因此需考虑选择另一些治疗手段 类抗心律失常药物及胺碘酮可能无效有报道,阻滞剂在41%患者可能有效,22%患者随访死亡;钠通道阻滞剂难以评价(Heart 2003),儿茶酚胺敏感性多形性VT,ICD治疗必须考虑到,由于“恰当或不适当”放电所导致的心理紧张,可能导致这类患者反复发生室性心律失常导管消融标测研究表明,VT分别起源于左、右心室尖,RVOT和LVOT,导管消融未成功,LQTS治疗,治疗方面迄今尚无长期随机研究报告,所有推荐的原发性 LQTS 治疗方法均来源于临床经验和非对照性研究受体阻滞剂基因特异性药物LCSD起搏器ICD,变异型TdP与特发性室颤有重叠,都见于年轻人且没有性别差异触发非持续多形性室速的早搏形态及联律间期与特发性室颤的多形性室速十分相近有较高的之间死亡率,推测是继后发生了室颤。但报道的一个阳性家族,与心电图正常的特发性室颤不同极短联律间期早搏治疗推荐应用维拉帕米,但仍有较高的复发率a类药物可能有效果/或ICD治疗,特发性室颤的治疗,a类抗心律失常药物 在电生理指导下(?)应用a类药物治疗c类、阻滞剂、维拉帕米和胺碘酮均无效下列情况应选择ICD治疗特发性室颤基础状况下电生理不能诱发心律失常a类药物应用后仍可以诱发心律失常病人不能依从药物治疗,特发性室颤的治疗,ICD治疗大多数年轻患者无器质性心脏病,猝死危险仅来自于室颤的反复发作随访1-3.6年中无总体死亡率ICD存在的问题更换及由此导致的感染过度感知及不恰当的放电导管消融治疗?,Brugada 综合征,唯一的有效治疗措施是置入ICD,随访10年死亡率0有症状者需要ICD治疗,间隙性和持续性心电图异常患者预后相同无症状者有自发的心电图异常,EPS可诱发多形性室速或室颤,需要ICD治疗无症状者仅在用药后才有心电图异常,无可诱发的室性心律失常,无需ICD治疗,但需密切随访胺碘酮和阻滞剂等不能预防猝死导管消融治疗?,关于ICD治疗的大型临床试验Antiarrhythmics Versus ICDAVID Antiarrhythmics Versus Implantable DefibrillatorsCIDS Canadian Implantable Defibrillator StudyCASH Cardiac Arrest Study HamburgMADIT-Multicenter Automatic Defibrillator Implantation TrialMUSTT-Multicenter NonSustained Tachycardia Trial,ICD与抗心律失常药物治疗在降低总死亡率方面的对照,1 The AVID Investigators.N Engl J Med.1997;337:1576-1583.2 Kuck,et al.Circulation.2000;102:748-754.3 Connolly,et al.Circulation.2000;101:1247-1302.,4 Moss AJ.N Engl J Med.1996;335:1933-1940.5 Buxton AE.N Engl J Med.1999;341:1882-1890.6 Moss.Investor Conference Call.November 27,2001.,快速性心律失常的外科手术治疗,切除异位兴奋灶隔置离断参与心动过速生成、维持与传播的组织,Thank You!,

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