天然药化《药学导论》.ppt

药学导论 天然药物化学,张 鑫,了解天然药物化学的性质与任务，作用和内容。,学习目标,1说出天然药物化学成分的主要类型。,叙述有效成分、无效成分及有效部位的概念。,天然药物化学的称谓,1、中草药成分化学2、中草药化学3、中药化学4、植物化学5、天然药物化学,运用应用现代科学理论和方法研究天然药物中的化学成分（主要是活性成分）的一门学科。在分子水平上研究天然药物的药效物质基础及其防治疾病规律的一门综合性学科。,天然药物化学（Chemistry of Natural Medicine),研究内容：天然药物各类成分的结构特征、理化性质、提取和分离、精制的方法及结构鉴定；另外包括对活性成分进行结构修饰，以便提高疗效也是天然药物化学研究的内容之一。,药 品,药品是指用于预防、治疗、诊断人的疾病，有目的地调节人的生理功能并规定有适应证或者功能主治、用法和用量的物质，包括中药材、中药饮片、中成药、化学原料药及其制剂、抗生素、生化药品、放射性药品、血清、疫苗、血液制品和诊断药品等。,以中医药学理论体系的术语表达药物性能、功效和使用规律，并在中医药理论体系指导下所使用的药物。,中 药,有效成分：具有生物活性的，在化学上能用分子式或结构式表示的，并具有一定的物理常数（如 mp.、bp.、旋光度、溶解度）的单体化合物。,有效部位：若药理和临床上有效,经纯度检查是混合物的。,无效成分：无生物活性的称为无效成分。,有效成分的相对性,1、一种天然药物往往有许多临床用途，因此，其有效成分可以有一个，也可以有几个。,例：,鸦片中 吗 啡镇痛 罂粟碱抑制平滑肌痉挛 可待因止咳,2、天然药物无效成分本身并没有虽然效，但能起到增强或缓和有效成分的作用，有利于有效成分的溶出或增强中药制剂的稳定性。,增溶助溶,增强或缓和作用,3、随着科技的发展，原来认为无生物活性的化合物，如一些脂肪、蛋白质、多糖、无机元素等，有的现被证明具有生物活性。,天花粉蛋白质用于中期妊娠引产，近期还表明有抗病毒活性、对HIV也有活性。,第一节天然药物化学的性质与任务,一、性质,运用应用现代科学理论和方法研究天然药物中的化学成分（主要是活性成分）的一门学科。在分子水平上研究天然药物的药效物质基础及其防治疾病规律的一门综合性学科。,二、任务,天然药物的来源：,药用植物：11146种,药用动物：1581种,药用矿物：80种,其他,12808 种,主要任务：,1、探明天然药物中作为药效物质基础的化学成分,2、研究天然药物化学成分的类型、理化性质,探讨有效、快捷、先进的提取、分离方法，为天然药物临床剂型选择和分析检验提供依据。,3、研究天然药物中主要类型的化学成分的结构测定。（构效关系）,青蒿素,青蒿素甲醚,4、创制新药,探索开发新药的途径和方法，进行结构改造。,中草药有来源广、毒性底及副作用小的特点，现已受到国内外学者的重视。,5、扩大天然药物的资源,小檗碱,毛茛科的黄连,小檗科的日本小檗,防己科的头花千金藤,芸香科的黄柏,罂粟科的白屈菜,第二节天然药化在发扬祖国医药学中的作用,振兴祖国中医药学，关键在于中药的现代化，而中药的现代化的关键是中药药效物质基础的探明。,天然药物化学的发展,、曼陀罗（生物碱）：早晨叶片含量最高，傍晚根中含量最高。、麻 黄（麻黄碱）：（茎髓部1.3%）春季含量较低，八、九月含量最高，随后含量又降低。（秋季）,1、控制天然药物及其制剂的质量：,（3）、青蒿:全草 花前盛叶期(7月中-8月中)（4）、颠茄、曼陀罗 莨菪碱（阿托品）（5）、穿心莲 穿心莲内酯（6）、银杏叶的标准提取物的质量要求为：总黄酮的含量达到24，内酯含量为6。,长春花的抗癌成分长 春 碱（VLB)：十万分之四长春新碱（VCR)：百万分之一含量低，且混合物毒性大、疗效差，提纯后效果好。,2、减低原植物毒性，并提高疗效,使用剂量VCR治疗小儿白血病：1mgVCR1Kg原植物,3、扩大天然药物的资源,小檗碱,毛茛科的黄连,小檗科的日本小檗,防己科的头花千金藤,芸香科的黄柏,罂粟科的白屈菜,青蒿素,青蒿素甲醚,4、进行新化合物的研究导致化学合成或结构改造,化学结构与疗效毒性之间的关系,作用机制,有效成分,体内的吸收、分步、代谢等,发挥效用的原理,5、探索天然药物治病的原理,天然药物化学研究概况,11769年，瑞典药师，化学家Scheele：酒石(酒石酸氢钾)钙盐 酒石酸。21804年，德国及法国药师Sertuner和Derosne,从鸦片中提到吗啡；1925年阐明结构，1952年，全合成，花了150年。,4生物碱数量方面：现有一万种。1952年以前，950种；1952年到1962年，1107种；1962年到1972年，3443种；5.新技术、新设备的应用：,31952年Muller,从蛇根草提到利血平。1956年Woodward R.B.全合成利血平，只用了几年。,数量剧增,近年来我国的研究状况,1、抗癌药羟基喜树碱；2、抗白血病药高三尖杉酯碱3、缩曈和治疗青光眼药包公藤甲4、用于中期孕妇引产的天花粉蛋白5、新型男性不育药棉酚6、新型抗疾药青蒿素,天然药物各类化学成分,1、糖类2、有机酸3、鞣质4、植物色素5、树脂6、氨基酸、蛋白质与酶7、脂肪油与甾醇,8、甙类9、黄酮类化合物10、醌类化合物11、苯丙素类化合物12、萜类化合物13、挥发油14、皂甙15、强心甙16、生物碱 等等,鞣质（tannin、tannic acid）:又称丹宁或鞣酸，是一类多元酚类高分子化合物,能与蛋白质作用产生沉淀。,1、有收敛、止血作用，外用于烧伤、创伤等，并有一定抑菌作用。2、抗病毒作用：地榆、青果等3、抗衰老作用：（还原性）,我们的研究青果 国家自然科学基金课题,青果中抗HBsAgHBeAg成分的研究 没食子酸,分类（一）、可水解鞣质：具有酯键或苷键结构，易被酸、碱、鞣酶或苦杏仁酶水解成没食子酸鞣质。（二）、缩和鞣质：是儿茶素苯核之间通过C-C连接不具有酯键或苷键，在高温下或稀酸和稀碱下并不水解，而 能 迅速脱水形成大分子化合物鞣红,性质1、无定形粉末；2、能溶于水、乙醇、丙酮、醋酸乙酯；3、不溶于乙醚和氯仿的混合溶剂；4、水溶液与许多生物碱、重金属产生沉淀；5、与蛋白质产生鞣酸蛋白，是可逆的。,可水解鞣质与缩合鞣质的区别,小 结,研究的内容和目的：五点,几个概念,研 究 概 况,各 类 成 分 简 介,绪论,怎样学好天然药物化学,思考题,1、为什么说在研究中药有效成分时，要全面慎密的进行？,2、天然药物化学成分的主要类型有哪些？,学习目标,、说出提取、分离的概念。、说出天然产物有效成份提取、分离的方法。、叙述溶剂提取法、系统溶剂分离法、沉淀法、盐析法的适用范围及特点。,第四节 提取分离方法简介,提取分离的关键在于方法的确立，而这取决于被提取成分的性质。,将需要的成分尽量提取出来，不需要的成分尽可能留在药材中。,思路：,原则：,从原料药材中将化学成分提出来的过程；,提取,分离,把提取物中所含的各种成分一一分开，最后把得到的单体加以精制的过程叫分离。,根据天然产物中各成分的溶解性能，选用对需要成分溶解度大而对其他成分溶解度小的溶剂，将所需成分从药材组织内溶解出来的一种方法。,一、溶剂提取法,提 取,选择适当的溶剂是溶剂提取法的关键 对所提成分有较大的溶解度，对共存杂质的溶解度最小。,溶剂的选择：,溶剂的分类,按极性不同分：,1、非极性溶剂,2、中等极性溶剂,3、极性溶剂,1、水：价廉、易得、安全、强极性 2、亲水性有机溶剂：甲、乙醇、丙酮；介电常数大，穿透能力强，与水任意混溶。3、亲脂性有机溶剂：石油醚、苯、乙醚、氯仿、（乙酸乙酯）;介电常数小，有毒、价贵，穿透能力弱，与水不混溶。,石油醚四氯化碳苯二氯甲烷氯仿乙醚醋酸乙酯 正丁醇丙酮甲醇（乙醇）水,极性由强到弱顺序,提取方法,1、煎煮法,2、浸渍法,3、渗漉法,4、回流法,5、连续回流法：索氏提取器,二、水蒸汽蒸馏法,适用：能随水蒸汽蒸馏，而不被破坏的难溶于水的成分。,条件：1、挥发性 2、在100有一定的蒸汽压 3、不溶于水,三、其他方法,如：压榨法、升华法,发展,1、超声波萃取法,2、超临界CO2萃取法,一般选用到种不同极性的溶剂，由低极性到高极性分步对上述总提取物进行分离，使总提取物中各组分，依其在不同极性溶剂中溶解度的差异而得到分离。,1、【系统溶剂分离法】,分离,一、溶剂法,天然产物成分及其较适用的溶剂,成分极性 成分的类型 适用的溶剂,强亲脂性 挥发油、脂肪油、蜡、色素、甾醇、甙元 石油醚、己烷亲脂性 甙元、生物碱、树脂、醛、酮、醇、酯 乙醚、氯仿 小：某些甙类（如强心甙）氯仿:乙醇2：1中等极性 中:某些甙类（如黄酮甙）乙酸乙酯 大：某些甙类（如皂甙、蒽醌甙）正丁醇亲水性 极性很大的甙、糖类、氨基酸、BH+丙酮、甲乙醇强亲水性 蛋白质、粘液质、果胶、氨基酸、无机盐 水,（1）简单萃取法：利用混合物中各成分在两种互不相容的溶剂中，因分配系数不同而达到分离的方法。（2）逆流连续萃取法：（3）逆流分溶法：（CCD)（4）液滴逆流分配法：（DCC),2、两相溶剂萃取法,在天然产物的提取液中，加入某些试剂使产生沉淀，以获得有效成分或除去杂质的方法。,1、酸碱沉淀法：利用某些成分在酸或碱中溶解，又在碱或酸中沉淀的性质而达到分离。,B+H+,BH+,OH-,B+H2O,(1)、,（2）、,OH,O,O-,OH-,H+,二、沉淀法,2、乙醇沉淀法：在浓缩的水提液中，加入一定量的乙醇，（使含乙醇量达80以上），则难溶于乙醇的成分，如蛋白质、多糖等从溶液中沉淀。（补充）,多糖:树胶、黏液质、淀粉、菊糖、纤维素等,3、试剂沉淀法：加入某些试剂，使与有效成分结合而产生沉淀，借此进行分离。,中性醋酸铅：酸性或酚性物质（邻二酚羟基）碱性醋酸铅：上述物质单酚羟基醇羟基 酮醛一些中性物质等。,4、铅盐沉淀法：,吸附法：1、吸附杂质 2、吸附有效成分 常用吸附剂：氧化铝、氧化镁、活性炭盐析法：加入无机盐，使其达到一定浓度或饱和促使有效成分在水中溶解度降低而析出，与其它水溶性较大的杂质分离。,三、色谱分离法,1、柱色谱法,利用吸附剂对混合物中各成分吸附能力的差别而得到分离,不同吸附剂对同一化合物的吸附能力是不同的不同展开剂对同一化合物的洗脱能力是不同的,2、聚酰胺：,（1）、是一类由酰胺聚合而成的高分子化合物（2）、含有酰胺基，可使酚类和羧酸类形成H键吸附（3）溶剂中形成H键的能力：水有机溶剂碱性溶剂 洗脱能力相反:尿素水溶液 DMF稀氢氧化钠或稀胺溶液丙酮 甲醇、乙醇水,是一些具有特殊性能的高分子化合物，它不溶于水、酸、碱和有机溶剂，但可在水中解离成离子，其解离的离子可与溶液的其他离子产生可逆性交换，由于它与多种离子的亲和力不同，可借此使不同的离子获得分离。,分为：阳离子交换树脂 阴离子交换树脂,3、离子交换树脂,结果：阳树脂交换阳离子 阴树脂交换阴离子,4、凝胶色谱法,常见的凝胶有：葡聚糖凝胶（Sephadex G)聚丙烯酰胺凝胶（Bio-Gel P)琼脂糖凝胶（Sepharese，）,性能：交链度越大，网状结构越紧密，网孔越小，吸水膨胀就越大，可用于小分子量物质的分离。交链度越小，网孔大可用于大分子量物质的分离。,按分子大小的先后出柱，基本上按分子量由大到小的顺序流出柱体，故称“分子筛”色谱。,透析法:利用小分子物质在溶液中可通过半透膜,而大分子物质不能通过半透膜的性质达到分离的方法。分馏法：用以分离液体混合物的一种方法。升华法：,溶剂提取法 提取方法 水蒸气蒸馏法提 系统溶剂分离法取 两相溶剂萃取法分 沉淀法离 分离纯化 吸附法方 盐析法法 透析法 升华法 分馏法 色谱分离法,小结,学习目标,说出四大光谱的原理、基本概念等,第五节 结构鉴定方法简介,在对化合物进行提取、分离、精制成为单体化合物后，必须了解：1、化合物的理化性质2、查阅资料，进行综合分析，缩小搜索范围,鉴定化合物的一般程序：,1、确定纯度2、测定物理常数3、确定分子量、分子式4、进行波谱分析5、确定结构式,一、紫外光谱 UV(Ultraviolet absorption Spectrum),1、测定范围：,紫外：200400nm可见：400760nm 常用范围：200600nm,2、原理：基于分子中的电子因光照射引起价电子跃迁，即由基态跃迁到激发态而产生紫外吸收。,*,n,n*,E,各种化学键之间E示意图,3、适用范围：分子中含有共轭双键、发色团以及具有共轭体系的助色团的化合物,4、推断基团：（1）分子中是否含有不饱和键，尤其是含有共轭双键、不饱和羰基以及芳香化合物。（2）还可推断化合物的骨架类型,A,黄酮类化合物在甲醇中的紫外吸收光谱,二、红外光谱 IR（Infrared absorption Spectrum),1、测定范围：红外光谱区 4000625cm-1或 2.516um（1）特征频率区：4000-1333cm-1（2）指纹区：1333-625cm-1,3、适用范围 可适用于任何天然化合物,4、推断基团（1）许多官能团：羟基、羰基、氨基等（2）由指纹区进行真伪鉴别,2、原理：基于分子中价键可因红外光谱照射产生伸缩振动和弯曲振动而产生红外光谱。,0,3000,2000,1000,600,百分透光率,100,.cm-1,4000,三、核磁共振 NMR（Nuclear Magnetic Resonance),分类,1、氢核磁共振（1HNMR）,2、碳核磁共振（13CNMR）,NMR是在磁场的作用下，以射频进行扫射，由具有磁矩的原子核（1H、13C）产生能级跃迁而获得共振信号。,3、二维核磁共振（2DNMR),（一）氢核磁共振（1HNMR）,1H具有最大的峰度比和较高的信号灵敏度，用三个重要的参数来判断下列情况：（1）1H的类型（2）1H的数目（3）相邻原子或原子团的情况,1、化学位移（chemical shift ppm)-因化学环境变化引起的共振信号,质子的化学位移是由于分子结构中诱导效应、共轭效应、各向异性效应、氢键、质子的快速交换引起的，,2、峰面积：以积分曲线高度来表示,因为1HNMR谱上积分曲线的总高度与分子中的1H数相当，所以由积分曲线可以算出各类1H核的个数。,3、偶合常数（coupling constant J),各类质子由于所处的化学环境、磁环境不同，在一定距离内，磁不等的两个或两组1H发生相互自旋耦合干扰而使信号分裂，裂分的距离即为J（Hz)。,出现：s(singlet)d(doublet)t(triplet)m(multiplet),在低级偶合中：(1)裂分后的峰数n+1(n为干扰的核数）(2)峰面积（X+1）n,0,1,2,3,4,5,6,7,8,2.1,2.6,（四）质谱（mass spectrometry MS),是化合物经电子流冲击或用其他手段打掉一个电子，形成正电离子，在电场和磁场的作用下，按照质量大小排列的图谱。,给出信号：,1、分子离子峰 M+,2、碎片离子峰 m+,苯甲酸甲酯的 MS,39,51,77,105,136,小结,UV、IR、NMR、MS的基本概念,