基因组学绪论.ppt
郑海霞,基 因 组 学(Genomics),课程简介,基因组研究基因组的基本结构与功能基因组遗传图与物理图绘制的原理与方法DNA测序方法和拼接基因组的策略对基因组序列诠释的方法进行分析探讨基因组的功能基因组的复制与进化基因组进化的分子基础基因组进化的模式分子系统发生学,学习目标与方法,学习目标掌握基因组学的基本概念、基本原理和基本方法了解基因组重要研究领域，关注热点问题与发展趋势以及国内外研究现状与进展。学习方法学科交叉，融会贯通发展的学科，不拘泥于书本知识。,考核方法与要求,平时成绩：综述报告20%，平时成绩10%。试卷成绩：70%,第一章 绪论,基因及基因组学的发展历史人类基因组计划基因组学相关的基本概念基因组学的分类,一、基因及基因组学的发展历史,1860至1870年 奥地利科学家 Gregor Mendel根据豌豆杂交实验提出遗传因子概念，并总结出孟德尔遗传定律。,遗传因子,孟德尔提出：生物的遗传性状是通过“遗传因子”（hereditary factor）进行传递的 遗传因子是一些独立的遗传单位孟德尔把可观察的性状和控制它的内在的遗传因子区分开来遗传因子作为基因的雏形名词诞生了,1909年，丹麦遗传学家约翰逊在精密遗传学原理一书中根据希腊语“给予生命”之义，创造“基因”（gene）一词来代替孟德尔假定的“遗传因子”。从此基因便成为遗传因子的代名词一直沿用至今。,Wilhelm Ludwig Johannsen（18571927）,基因,基因结构与功能的探索,基因在哪里？在孟德尔的成果获得承认后，生物界都知道是遗传因子（即基因）决定了生物的性状。但是，基因究竟在细胞内的什么地方？摩尔根以果蝇为试验对象回答了这一问题，基因在染色体上。,Thomas Hunt Morgan（18661945）,摩尔根在基因论中绘制了果蝇基因位置图，首次完成了当时最新的基因概念的描述：基因是在染色体上呈线性排列的遗传单位，它不仅是决定性状的功能单位，也是一个突变单位和交换单位。至此，人们对基因概念的理解更加具体和丰富了。,Thoman Hunt Morgan（18661945）因发现染色体的遗传机制，创立染色体遗传理论而于1933年获诺贝尔生理学医学奖,基因的化学本质是什么？基因的化学本质是核酸而不是蛋白质基因的结构是什么？1953年沃森和克里克提出著名的DNA双螺旋分子结构模型。,赫尔歇(HersheyA.)等用同位素32P和35S验证DNA是遗传物质。,James Dewey Watson（1928）,Francis Harry Compton Crick（1916）,1953年，DNA双螺旋结构模型被提出来了，两位创立者是美国生物化学家沃森（James Dewey Watson，1928）和英国生物物理学家克里克（Francis Harry Compton Crick，1916）。获1962年的诺贝尔生理学医学奖。,在20世纪下半叶，随着有关研究手段的改进，对人类基因及其与疾病的关系的研究成为生命科学中最重要的领域之一。,1986年美国约翰霍普金斯（Johns Hopkins）大学著名人类遗传学家和内科教授麦克库塞克（McKusick）造出了“基因组学”（Genomics）这个名词，意指从基因组水平研究遗传的学科。,在人类基因组计划的影响下，分子生物学的主要目标已经从传统的单个基因的研究转向对生物整个基因组结构与功能的研究。生命科学正从全新的视觉角度研究与探讨生长与发育、遗传与变异、结构与功能以及健康与疾病等生物学与医学基本问题的分子机理，并形成了一门新的学科分支-基因组学。,二、人类基因组计划,不是一个人提出的人类疾病的“基因论”之说，是人类基因组计划的主要思路,人类基因组计划的由来,对生命的激情对生命的探索,当我们陶醉于以前的科学成就时，却突然发现了人类对自身的认识太少了。人的生老病死究竟是由什么决定的？我们基本上没办法解答这个问题。更重要的是，人类面对一些疾病，有时显得束手无策，这迫切需要人类去认识了解自身。,20世纪初期,人类发现了生命的基本规律之一遗传规律。50年代初，英国和美国的科学家提出遗传物质的双螺旋模型。70年代开始的克隆技术与此同时，我们还发现，几乎人类所有的疾病和基因有关系。,背景,生命的奥秘蕴藏于“四字天书”之中,GCTTCTTCCTCATTTTCTCTTGCCGCCACCATGCCGCCACCA TCATTTTCTCTTGCCGCCACCATGCTTCTTCCTCATTTTCTCT CCACCATGCCGCCACCACGCCACCATGCTTCTTCCTCATCTC GCTTTCTTGCCGCCACCATGCCGCCACCGCTTCTTCCtTCTCT,人类基因组计划,解读与生、老、病、死有关的遗传信息（基因）的“四字天书”总“字”数：30 多亿个“字 母”：4个,人类基因组计划(human genome project,HGP)是由美国科学家Renato Dulbecco于1985年率先提出，于1990年正式启动的。美国、英国、法兰西共和国、德意志联邦共和国、日本和我国科学家共同参与了这一价值达30亿美元的人类基因组计划。这一计划旨在为30多亿个碱基对构成的人类基因组精确测序，发现所有人类基因并搞清其在染色体上的位置，破译人类全部遗传信息。,简介,“人类基因组计划”与“曼哈顿原子弹计划”、“阿波罗登月计划”一起，并称为人类自然科学史上的“三大计划”，是人类文明史上最伟大的科学创举之一。,人类基因组计划是一个合作计划6个国家的16个中心上千名科学家参加。其中美国占54的份额,英国占33,日本占7,法国约占3，德国约占，中国占。每个国家所占的份额同该国的生物产业水平成正比。为什么选择人类的基因组进行研究？因为人类是在“进化”历程上最高级的生物，对它的研究有助于认识自身、掌握生老病死规律、疾病的诊断和治疗、了解生命的起源。,在HGP中，还包括对五种生物基因组的研究：大肠杆菌、酵母、线虫、果蝇和小鼠，称之为人类的五种“模式生物”。HGP的最初目标：15年内（1990-2005）投入30亿美元，完成人类24条染色体的30亿个核苷酸序列分析HGP的终极目标是解码生命、了解生命、认识种属之间和个体之间存在差异的起因、认识疾病产生的机制以及长寿与衰老等生命现象、为疾病的诊治提供科学依据。,竞争与合作,人类基因组计划的进展并不是一帆风顺的。以全球合作、数据共享为主旨的国际人类基因组计划面临着来自私营公司Celera强有力的挑战。,Celera公司简介,Celera公司建立于1998年5月，位于美国马里兰州的Rockville，由PE公司和J.Craig Venter博士共同创建。Craig Venter博士曾是基因组研究所（The Institute for Genomic Research，TIGR）的创建者和领导人.Celera的本意来自拉丁语的“快速”，因此Celera公司一直致力于开发基因组信息并使之商业化，以加速生物技术的发展和应用。目前Celera公司已针对已有的功能基因组和蛋白质组信息开发出一套新的数据库及服务系统，为相关研究工作提供有力的工具和服务。,人类基因组计划大事记,1990年10月 被誉为生命科学“阿波罗登月计划”的国际人类基因组计划启动。1998年5月 组建Celera遗传公司，国际人类基因组计划展开竞争。9月 中国获准加入人类基因组计划，负责测定人类基因组全部序列的1%12月1日 国际人类基因组计划联合研究小组宣布，他们完整地译出人体第22对染色体的遗传密码,4月末 我国科学家按照国际人类基因组计划的部署，完成了1%人类基因组的工作框架图。5月8日 由德国和日本等国科学家组成的国际科研小组宣布，他们已经基本完成了人体第21对染色体的测序工作。6月26日 各国科学家公布了人类基因组工作草图。,2000年6月26日值得载入人类自然科学史册的一个日子,国际“人类基因组计划”协作组 6 国 16 中心于当日 18：00（北京时间）同时宣布：,人类基因组计划“工作框架图”胜 利完成,The sequence of the human genomeC.Venter et al.Science 16 Feb.291:1304 1351,2001,2001年:1、2月，HGP和美国塞莱拉（Celera）公司将各自测定的人类基因组工作框架图分别发表在Nature和 Science 上,小插曲,人类基因组测序一直以来都存在公共和私人测序项目间竞争。Kevin Davies在他的书Cracking the genome:Inside the Race to Unlock Human DNA中对许多类似的故事进行了详细地描述。政治、私人利益、财富、名誉等，科学并不是生活在真空的社会中。,故事之一 哪一个序列草图更好呢？,我们应该记住的是在2001年2月15日，人类基因组以草图的形式第一次被发表，而且同时发表了两份。,基因组制图遗传图（Genetic Map）物理图（Physical Map）测序图（Sequence Map）转录图（Expression Profiling）基因的定位与分析基因组研究技术的建立、改进模式生物基因组的图谱绘制及测序相关课题的研究,人类基因组计划的研究内容,惊人的发现与重要数据,分析得知：全部人类基因组约有2.91Gbp，约有39000多个基因；平均的基因大小有27kbp；,基因数量少得惊人：一些研究人员曾经预测人类约有14万个基因，但实际上不超过40,000，只是线虫或果蝇基因数量的两倍，人有而鼠没有的基因只有300个。,人类单核苷酸多态性的比例约为1/1250bp，不同人群仅有140万个核苷酸差异，人与人之间99.99的基因密码是相同的。并且发现，来自不同人种的人比来自同一人种的人在基因上更为相似。在整个基因组序列中，人与人之间的变异仅为万分之一，从而说明人类不同“种属”之间并没有本质上的区别。,人类基因组中存在“热点”和大片“荒漠”：在染色体上有基因成簇密集分布的区域，也有大片的区域只有“无用DNA”.在所有的DNA中，只有1%-1.5%DNA能编码蛋白，在人类基因组中98%以上序列都是所谓的“无用DNA”，分布着300多万个长片断重复序列。,男性的基因突变率是女性的两倍，而且大部分人类遗传疾病是在Y染色体上进行的。所以，可能男性在人类的遗传中起着更重要的作用。,1992年我国在人类基因组计划的影响下,执行水稻基因组作图和测序计划1994年7月洪国藩院士为首的科学家小组,构建了水稻基因组库。1997年我国成功地构建了高分辨率的水稻基因组物理图谱。2000,4,5:以杨焕明为首的中国科学家在Science发表了水稻全基因组框架序列图。,我国独立完成：,杨焕明中国科学院北京基因组研究所研究员。现任中国科学院北京基因组研究所所长。杨焕明教授及其团队（“华大基因”）所承担的人类基因组、水稻基因组以及家猪、家鸡、家蚕基因组等重大项目使我国的基因组研究得以跻身于世界前沿。,HGP中的ELSI,人类基因组计划涉及到伦理、法律和其他一系列社会问题（ethical,legal,and social issues)简称ELSI,ELSI主要有以下几方面：,出现“殖民主义”的扩张基因隐私与基因歧视基因组信息的医学解释与心理压力“基因决定论”有可能抬头诞生新的人类和新的物种基因犯罪,基因（gene）,三、基本概念,遗传因子，“一个因子决定一个性状”。“基因论”，基因是直线排列在染色体上的遗传颗粒“一个基因一个酶”“一个顺反子，一条多肽链；一个基因一条多肽链,基因（Gene）,它是遗传的基本结构和功能单位。能够编码特定功能的蛋白质或RNA。从化学角度观察，基因则是一段具有特定功能和结构的连续的DNA序列，是构成巨大遗传单位染色体的重要组成部分。,一个典型的真核基因编码序列：外显子(exon)插入外显子之间的非编码序列：内合子(intron)5-端和3-端非翻译区(UTR)调控序列(可位于上述三种序列中),基因组（Genome）：基因组（genome)这个名词最早出现在1922年的遗传学文献中，指的是单倍体细胞中所含的整套染色体或者是单倍体细胞中的全部基因，所以genome 又被译作染色体组。随着研究工作的深入，对基因组这个名词作出更精确的定义。基因组（genome)是指细胞或生物体的遗传物质的总量。即整套染色体所包含的DNA分子以及DNA分子所携带的全部遗传信息。,显微镜下人的染色体组,基因组学（Genomics）简单地定义为研究基因组结构和功能的科学。具体：指以分子生物学技术、计算机技术和信息网络技术为研究手段，以生物体内全部基因为研究对象，在全基因背景下和整体水平上探索生命活动的内在规律及其内外环境影响机制的科学。包括对所有基因进行基因组作图(包括遗传图谱、物理图谱、转录图谱)，核苷酸序列分析，基因定位和基因功能分析。,随着基因组与基因组学这两个术语的流行，一系列新的术语也被创造出来，每个新的研究领域被冠以“组学”（-omic)的名称，而被研究的对象则被称为“组”（-ome)。其中最常用的：,四、基因组学的分类,结构基因组学：其目的是建立高分辨的遗传图谱、物理图谱。功能基因组学：其目的是建立基因组表达图/转录图比较基因组学：其目的是了解基因的功能、表达机理和物种进化的学科。,基因组学衍生的其他学科,营养基因组学（nutritional genomics），环境基因组学（environmental genomics），药物基因组学（phamarcogenomics），病理基因组学（pathogenomics），生殖基因组学(reproductive genomics)，群体基因组学(population genomics)等。,营养基因组学,应用领域：促进保健食品的开发应用 西红柿的番茄红素可能具有预防肿瘤的作用，特别可能预防前列腺癌。但是，仅仅从膳食中摄入的番茄红素的量可能不足以产生这种预防肿瘤的作用。一个有效的办法是利用基因工程的方法提高西红柿中番茄红素的含量。促进食物中具有保健作用的生物活性成份的筛选 建立营养素需要量 寻找合适的用于反映营养状态的指标一直是此类研究的难题，基因组技术将有助于发现大批分子水平上可特异地反映营养素水平的指标，,环境基因组学同一环境下，为什么不同人发病危险性有差异？环境因素与遗传因素是如何相互作用的？药物基因组学研究基因变异所致的不同疾病对药物的不同反应，并在此基础上研制出新药或新的用药方法。,
