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第七章 基因的本质和作用,本章介绍,核酸是生物遗传的物质基础，各种生物的生长、繁殖以及体现生命的代谢模式等特征都是由核酸决定的。核酸是生物体内合成的一类大分子物质，其基本结构是多聚核苷酸，根据核酸组成中所含戊糖的不同，可将核酸分为脱氧核糖核酸（DNA）和核糖核酸(RNA)两大类。DNA通过其组成中特定的核甘酸顺序储存遗传信息，通常所说的基因就是指DNA分子的一个片段；RNA主要在遗传信息的表达及蛋白质合成中起重要作用。,第一节 遗传物质的化学本质,第二节 基因,第三节 人类基因组,第四节 基因突变,第一节 遗传物质的化学本质,本节介绍,DNA即脱氧核糖核酸，DNA分子上有许多具有特定遗传效应的分子片段，称为基因。DNA是细胞中具有重要生物功能的生物大分子，是主要的遗传物质；它能指导细胞中蛋白质(包括酶)合成，控制细胞的增殖、代谢和分化。遗传病的产生最终也是由于DNA序列改变引起的。通过本节学习可以掌握有关遗传物质的化学组成、分子结构及功能。,1869年，瑞士外科医生米歇(FMiescher)从伤口绷带上的脓细胞的细胞核中发现并分离出一种酸性的物质称为核酸，随后逐渐发现所有生物体都含有核酸。核酸分为核糖核酸(RNA)和脱氧核糖核酸(DNA)两大类。RNA绝大部分(约90)分布在细胞质中，其余在核内。在真核细胞中，DNA除极少部分存在于细胞器(如线粒体、叶绿体)。其余绝大部分(约98)存在于细胞核染色质中。DNA即脱氧核糖核酸，是细胞中具有重要生物功能的生物大分子，是主要的遗传物质；它能指导细胞中蛋白质(包括酶)合成，控制细胞的增殖、代谢和分化。遗传病的产生最终也是由于DNA序列改变引起的。,一、DNA是遗传物质,1928年，英国医生Griffith F利用肺炎双球菌的两个品系S和R为实验材料，发现了肺炎双球菌的转化现象。1944年，Avery和他的合作者为了弄清转化现象的化学本质，将致病菌(S品系)中的蛋白质、DNA等各种成分提取出来，分别加入到非致病菌(R品系)的培养基中混合培养，结果发现只有DNA能引起细菌转化，使非致病菌变成致病菌，其他物质均不能实现转化。这一实验充分证明，只有DNA是遗传物质。,以后的研究又发现，对于只有RNA而不含DNA的RNA病毒，其遗传物质是RNA。因此，我们可以得出这样的结论：绝大多数生物(包括人)的遗传物质是DNA，极少数生物(如RNA病毒)遗传物质是RNA。,二、DNA的化学组成、分子结构与功能,1.DNA的基本组成 DNA是生命大分子，其组成的基本单位是脱氧核苷酸。每个脱氧核苷酸又是由三部分组成：一分子磷酸、一分子脱氧核糖和一分子碱基。,(一)DNA的化学组成,碱基分两类：嘌呤和嘧啶。嘌呤包括腺嘌呤(A)和鸟嘌呤(G)。嘧啶包括胞嘧啶(C)和胸腺嘧啶(T)。,2.DNA的基本组成单位脱氧核苷酸,由于组成DNA的碱基主要有四种，故组成DNA的脱氧核苷酸也有四种，它们是：脱氧腺苷酸(dAMP)、脱氧鸟苷酸(dGMP)、脱氧胞苷酸(dCMP)以及脱氧胸苷酸(dTMP)。,(二)DNA的分子结构,多脱氧核苷酸链中脱氧核苷酸的排列顺序称为DNA分子的一级结构。DNA分子是由几千至几千万个脱氧核苷酸聚合而成的，相邻的脱氧核苷酸之间通过3、5磷酸二酯键连接起来。即一个脱氧核苷酸上的磷酸，既与自身脱氧核糖上的第5碳以酯键相连，又与另一个脱氧核苷酸的脱氧核糖第3碳以酯键相连，形成一个磷酸二酯键，把两个脱氧核苷酸结合在一起。这样，通过3、5磷酸二酯键把许多个脱氧核苷酸一一连接起来，形成一条很长的多脱氧核苷酸链。,1.DNA分子的一级结构,(二)DNA的分子结构,1953年，Watson和Crick提出了DNA分子二级结构的双螺旋结构模型，阐述了DNA分子的空间结构，其要点是：DNA分子由两条走向相反的多脱氧核苷酸链构成，一条从35，另一条从53。两条多脱氧核苷酸链平行地围绕同一中心轴向右盘旋，形成右手双螺旋结构。在DNA的双螺旋结构中，磷酸和脱氧核糖交替排列，位于双螺旋结构的外侧，构成了DNA分子的基本骨架。碱基位于双螺旋结构的内侧，两条链上的碱基一一对应，彼此间通过氢键相结合，组成互补碱基对，A与T以二个氢键相连(用A-T表示)，G与C以三个氢键相连(用G-C表示)。DNA分子中这种碱基互补配对关系称为碱基互补规律。根据这一规律，只要知道DNA分子中一条链的碱基顺序，就可以推知另一条链的碱基顺序。DNA分子相邻碱基对的间距为0.34nm，每螺旋一周包含10对脱氧核苷酸或10个碱基对(bp)，即螺距为3.4nm，螺旋直径为2nm。,1.DNA分子的二级结构,(三)DNA的功能,DNA是生物的遗传物质，其主要功能是储存、复制和传递遗传信息。1.储存遗传信息 DNA分子中，位于两条链外侧的是脱氧核糖和磷酸，它们彼此交替排列，顺序不变，不可能储存遗传信息；位于两条链内侧的是碱基，尽管DNA只有四种碱基，但在不同的DNA分子中碱基对的排列顺序各不相同，假如某一段DNA分子含有100个碱基对，则该段碱基就可有4100种不同的排列组合方式，所以决定生物各种性状的遗传信息就储存在碱基对的排列顺序中。这也是我们通常用碱基排列顺序表示DNA分子的原因所在。如果DNA分子中一个碱基对发生改变，就意味着它储存的遗传信息将发生变化。,1.DNA分子的二级结构,以DNA分子的两条链为模板，在DNA聚合酶的作用下互补合成子代DNA的过程称为DNA复制。DNA复制时，首先DNA的双螺旋结构在酶的作用下解旋，然后分别以两条链为模板，吸收周围游离的脱氧核苷酸，在DNA聚合酶催化下，按碱基互补规律(A-T、G-C)合成两条新链。这样，原有的一个DNA分子就复制成两个完全相同的子代DNA分子。新合成的子代DNA的两条链，只有一条是新合成的，而另一条是来自亲代DNA，这种复制方式称为半保留复制。通过复制，子代DNA分子中脱氧核苷酸的排列顺序与原有亲代DNA分子完全相同，这样遗传信息就由亲代DNA分子传递到了子代DNA分子。,2.DNA的复制,转录是指以DNA分子中的一条链为模板，互补合成RNA的过程。转录时，DNA的双链在酶的作用下局部解旋，以其中的一条链为模板，按碱基互补规律(RNA中以U代替T，和DNA中的A配对)，以四种核苷三磷酸为原料，在RNA聚合酶作用下合成出一条RNA单链，DNA重新恢复成双螺旋结构。经过转录产生的RNA，它的碱基排列顺序是由模板DNA的碱基排列顺序决定的。在转录过程中，起模板作用的那条DNA单链称为模板链，又称为反编码链；而与模板链相互补的、不作为转录模板的另一条DNA单链称为非模板链，又称为编码链。编码链与转录产物新合成的RNA碱基顺序相同，只是DNA中的T变为RNA中的U，这是称谓编码链的道理所在。,3.DNA的转录,三、RNA的分子结构与功能,RNA由DNA转录而成，为单链结构，比DNA链短。组成RNA分子的基本单位是核苷酸，每个核苷酸都是由一分子磷酸、一分子核糖和一分子碱基组成。构成RNA的碱基有四种，腺嘌呤（A）、鸟嘌呤（G）、胞嘧啶（C）三种碱基与DNA相同，另一种与DNA不同，为尿嘧啶（U）。,(一)RNA的分子组成,组成RNA分子的核苷酸有四种：腺嘌呤核苷酸(AMP)、鸟嘌呤核苷酸(GMP)、胞嘧啶核苷酸(CMP)和尿嘧啶核苷酸(UMP)，这四种核苷酸也是通过3、5磷酸二酯键连接起来而成一条单链，有的RNA单链自身回折、碱基互补配对(A-U、C-G)形成局部的双链结构(假双链)，中间不能配对的部分形成环状突起。,（二）RNA分子的基本单位核苷酸,（三）RNA分子的种类,1.信使RNA(mRNA)DNA分子中储存的遗传信息，经过转录传递到信使RNA，以密码子的形式储存进去，作为蛋白质合成的模板。,RNA按功能分为三种：信使RNA(mRNA)、转运RNA(tRNA)和核糖体RNA(rRNA)，这三种RNA都参与蛋白质的合成。,2.转运RNA(tRNA)由于局部形成假双链结构，使tRNA分子呈“三叶草”形，由氨基酸臂、反密码子环等部分组成。在反密码子环的中间，有三个碱基恰好与mRNA上的一个相应的密码子互补，这三个碱基称为反密码子。tRNA的功能是转运相应的活化氨基酸到核糖体中。,3.核糖体RNA(rRNA)rRNA是核糖体的重要组成成分，而核糖体则是细胞中蛋白质合成的场所。在核糖体的大亚基上有两个重要部位，一个是肽酰tRNA结合部位，简称P位；另一个是氨基酰tRNA结合部位，简称A位，这两个部位是携带氨基酸的tRNA的附着部位。,第二节 基因,本节介绍,基因是遗传物质的基本单位，是DNA分子的功能片段，随着遗传学、生物化学、分子生物学等领域的不断发展，基因的概念也在不断完善。1909年Johannsen将孟德尔遗传因子称为（gene）基因。科学家通过研究后证实，一个病毒DNA有n个基因，一个细菌的DNA 有9000个基因，人类每个体细胞中的46个DNA分子中（每一条染色体为一个DNA分子）的23条（另23条与其同源）有3-4万个结构基因。通过本节学习，我们可以了解到基因的结构、种类、功能及表达的调控，为今后知识的学习打基础。,一、基因的概念及其种类,(一)基因的概念 随着人们对基因认识的不断深入，基因的概念也在不断地发展。现代遗传学认为：基因是具有某种特定遗传效应的DNA片段，是遗传的基本单位。储存遗传信息，可通过控制细胞内RNA和蛋白质(酶)的合成决定生物的遗传性状。,(二)基因的种类,1.按照基因在细胞内分布的部位，可将其分为细胞核基因和细胞质基因。细胞核基因位于细胞核内的染色质上，绝大多数基因属于细胞核基因。细胞质基因位于细胞质内，如原核细胞中的质粒，真核细胞中的线粒体基因。线粒体是人类细胞中除细胞核以外唯一存在DNA的细胞器。,2.按照基因的功能，可将其分为结构基因和调控基因 结构基因是指决定某种多肽链氨基酸种类和排列顺序的基因。调控基因是指某些可调节控制结构基因表达的基因，调控基因突变可以影响一个或多个结构基因的功能，导致一个或多个蛋白质(酶)合成量的改变。在显示基因结构时，通常只用DNA一条链的碱基顺序(编码链)来表示，左侧为编码链的5端，右侧为3端，以某一点(例如转录起始点)为参照，与转录方向一致的位置称为下游，与转录方向相反的位置称为上游。,二、真核细胞结构基因的分子结构,基因中能够通过转录和翻译决定多肽链氨基酸的种类、数目及排列顺序的碱基序列称为编码顺序。原核生物结构基因的编码顺序通常是连续的，绝大多数真核生物的结构基因的编码顺序是不连续的，被一些非编码顺序分割成若干段，形成镶嵌排列的断裂形式，称为断裂基因。,人类结构基因包括编码区和侧翼顺序两个部分：(一)编码区 编码区包括外显子和内含子。1.外显子 是指在结构基因中，有编码作用的DNA顺序。2.内含子 指位于两个外显子之间没有编码作用的DNA顺序,3.外显子和内含子的关系及特点：在结构基因中，外显子和内含子是相间排列的。一个结构基因中外显子的数目总是等于内含子的数目加1，外显子长度远远小于内含子长度。不同的结构基因外显子和内含子的数目相差很大，基因的长度也相差悬殊。如人血红蛋白珠蛋白链基因含有3个外显子，2个内含子，长约1.7kb(千碱基)。苯丙氨酸羟化酶基因则含有13个外显子和12个内含子，仅编码区全长就达90kb。在每个外显子与内含子的交界处，都有一段高度保守的特异性碱基顺序。每个内含子的5端以GT开始，3端以AG结束，这一特异的碱基顺序称为外显子内含子接头，也称GTAG法则。它是RNA的剪切识别信号。在显示基因结构时，通常只用DNA一条链的碱基顺序(编码链)来表示，左侧为编码链的5端，右侧为3端，以某一点(例如转录起始点)为参照，与转录方向一致的位置称为下游，与转录方向相反的位置称为上游。,(二)侧翼顺序,侧翼顺序是指在第一个外显子和最末一个外显子外侧的一段非编码区。它含有一些重要的基因调控顺序，对基因的表达有重要影响。1.启动子 启动子是位于基因转录起始点上游的一段特定的DNA顺序，是RNA聚合酶与之相识别、结合的部位，从而启动基因的转录。2.增强子 增强子是指能够增强基因转录作用的一段特定的DNA顺序，其作用是增强启动子效应，与基因的转录启动无关。增强子的位置比较灵活，它可以位于转录起始点的上游，也可以位于转录起始点的下游。它通过与特异性的蛋白质结合而促进基因的转录。3.终止子 终止子是一段具有转录终止功能的特定DNA顺序。位于编码区下游，转录终止点上游。当RNA聚合酶处于终止子位置上时，会使RNA脱离模板DNA，转录停止。,三、基因的功能,基因的化学本质是DNA，所以，基因的功能可从DNA的功能加以解释，包括以下三个方面。(一)遗传信息的储存(二)基因的复制 基因的复制实质上就是DNA的复制。在细胞分裂过程中，基因随DNA的复制而复制，从而将其遗传信息完整地传递给子细胞，保证了遗传物质的连续性与稳定性。,(三)基因的表达 基因的表达是指细胞在生命活动过程中，将一个基因所携带的遗传信息转变成具有生物活性的蛋白质(或酶)的过程。包括转录和翻译两个步骤。,1.转录 以DNA为模板，合成RNA的过程称为转录。真核细胞中的DNA主要存在于细胞核内，转录是在细胞核中进行的，而蛋白质的合成则是在细胞质中的核糖体上进行的。基因是通过控制RNA的合成来实现对蛋白质(或酶)合成的控制。DNA经过转录产生的三种类型的RNA最初并无生物活性，我们将它们分别称之为mRNA前体、tRNA前体和rRNA前体。这三种RNA前体必须经过一个加工、修饰过程，才能形成有功能的RNA。RNA加工、修饰过程也是在细胞核内完成的。,2.翻译 翻译是指以mRNA为模板合成蛋白质的过程。翻译就是将DNA转录到mRNA的遗传信息“解读”为多肽链的氨基酸种类和顺序的过程。mRNA作为模板指导蛋白质的合成。通过转录，遗传信息传递到了mRNA。四种核苷酸按一定的顺序组合成的mRNA链中，遗传信息是以遗传密码形式储存起来，控制由20种氨基酸构成的多肽链的合成。遗传密码可被“解读”在mRNA分子中，从53方向，以AUG开始，每三个相邻核苷酸（碱基）为一组形成三联体，组成一个遗传密码（密码子）。这些密码不仅代表20种氨基酸，而且有一个起始信号（AUG）和三个终止信号（UAA、UAG和UGA）。mRNA中的四种碱基可以组成43(64)种密码子，64种密码子总称为遗传密码。,遗传密码具有以下特点：兼并性：多个密码子决定同一种氨基酸，例如亮氨酸有6个密码子。在64种密码子中，1种为起始密码子(AUG)，同时它也是甲硫氨酸的密码子(在原核生物中为甲酰甲硫氨酸的密码子)，3种终止密码子(UAA、UAG、UGA)。通用性：所有生物都共用一套密码。但在线粒体基因中，个别密码子也有例外情况。密码子无标点，不重叠。方向性：密码子对mRNA而言，其阅读方向是从5端到3端。,遗传信息的翻译过程可粗略地分为氨基酸的活化与转运、肽链合成的起始、肽链延长和肽链合成的终止与释放四个阶段：,(1)氨基酸的活化与转运：每种氨基酸参与多肽链合成之前，必须经过活化，然后与分别与对应的tRNA结合形成某氨基酰-tRNA。再通过氨基酰-tRNA 将各种氨基酸转运到核糖体上，参加多肽链的合成。,(2)肽链合成的起始：首先在起始因子的作用下，核糖体的小亚基识别mRNA的启始部位并与之结合。然后甲硫氨酰-tRNA以其反密码子与mRNA的起始密码子(AUG)互补结合，三者共同形成起始复合物。,然后大亚基与小亚基结合形成完整的核糖体，这时，甲硫氨酰-tRNA占据了核糖体大亚基的P位，空着的A位准备接受下一个氨基酰-tRNA。至此，肽链延长的准备工作就绪。,进位：三个在有关因子的作用下，第二个氨基酰-tRNA识别mRNA上的密码子，进入核糖体大亚基上的A位，这一过程叫做进位。,(3)肽链延长：肽链延长阶段是由进位、转肽和移位三步循环进行的。,转肽：在转肽酶的作用下，P位上的甲硫氨酰与A位上的氨基酰缩合形成二肽，使甲硫氨酰离开P位上的tRNA转移到A位上的tRNA上去，这一过程叫做转肽。,移位：P位上的tRNA失去了氨基酸后，便从核糖体上脱落下来，核糖体向mRNA3端移动一个密码子的距离，同时原来在A位上的肽酰-tRNA移至P位上，空出的A位准确地定位于第三个密码子上，这一过程叫做移位。,此后，每经过进位、转肽和移位一个循环，多肽链就增加一个氨基酸残基，使肽链得以延长。,(4)肽链合成的终止与释放：当核糖体A位被终止密码子占据时，多肽链的合成即终止。在释放因子的作用下，多肽链与tRNA分离。mRNA与核糖体分离。最后一个tRNA也离开核糖体。核糖体的大、小亚基彼此分离，翻译结束。多肽链形成后，需要经过一系列的加工，最后才能形成具有一定生物学功能的蛋白质。,综上所述，基因对生物性状的控制是通过mRNA为中介，间接控制蛋白质的合成，从而决定生物的性状发育。所以，生物代代相传的不是具体的性状，而是控制性状发育的遗传信息，这些遗传信息的代代传递，就构成了遗传信息流。,遗传信息流的传递方向，可概括为：DNA以自身的两条链为模板，各自互补合成一条新的DNA单链，这就是DNA的复制。以DNA双链中的一条链为模板，互补合成RNA，这就是转录。以mRNA为模板合成多肽链，这一过程称为翻译。这就是经典的中心法则。在以后的研究中，对中心法则又有了不少补充和新的发展，1970年，Temin等人发现，许多单链RNA病毒；在感染宿主细胞后，它们的RNA在酶的作用下可以进行复制。还有一些单链RNA病毒(如Rous肉瘤病毒)中，含有逆转录酶，能以病毒的RNA为模板合成DNA。这种以RNA为模板在逆转录酶的作用下，反向合成DNA的过程，称为逆转录。,基因表达的调控 进行有性生殖的生物，最初都是由一个受精卵细胞发育而来的。因此，组成机体的每一个体细胞中所含有的遗传信息应该是相同的。那么，为什么来自同一受精卵的细胞，在个体发育过程中，在形态结构、生理功能等方面会向着不同方向发展呢?这是基因选择性表达的结果。在个体发育过程中，不同组织器官的细胞在何时，有哪些基因发生作用，是通过基因调控来实现的。,原核细胞的基因调控系统比真核细胞要简单得多，它是由一个操纵子和它的调节基因组成的。例如，大肠杆菌的乳糖操纵子，是由启动子、操纵基因以及与其相邻的三个结构基因(基因Z、基因Y和基因A)组成的。调节基因控制产生一种阻遏蛋白，阻遏蛋白可与操纵基因结合，阻碍结合在启动子上的RNA聚合酶向三个结构基因移动，从而抑制转录的进行。当培养基中含有乳糖时，乳糖进入大肠杆菌细胞中，并能与操纵基因上的阻遏蛋白结合，使其发生构象改变，并从操纵基因上脱落下来，这时，在启动子上的RNA聚合酶即可顺利通过操纵基因和三个结构基因，从而产生一条编码三种酶的mRNA，经翻译产生三种酶：-半乳糖苷酶、透性酶和乙酰基转移酶。,由于-半乳糖苷酶的不断产生，使细胞内的乳糖及与阻遏蛋白结合的乳糖逐渐被水解掉，失去乳糖的阻遏蛋白又恢复到原来的构象，又能与操纵基因结合，再次阻碍RNA聚合酶进行转录，结构基因再次关闭，于是乳糖的水解过程终止。当细胞中再次出现乳糖时，又可引起酶的产生。这样，随着细胞中乳糖的有无，酶的合成与终止过程交替进行，从而调节控制细胞的发育。真核细胞其结构上的复杂性把基因表达的两个过程转录和翻译在时间和空间上分割开来，因此真核细胞基因表达的调控比原核细胞要复杂得多，可在不同层次、不同水平上进行，如可以在转录前、转录中及转录后进行调控，还可以在翻译水平和翻译后水平进行调控。,第三节 人类基因组,本节介绍,一个正常人的体细胞中有两个染色体组，在生殖细胞发生过程中，要进行减数分裂，结果每个生殖细胞中的染色体数目是母细胞的一半，所以，二倍体生物的生殖细胞中含有一个染色体组。一个染色体组中的全部基因称为一个基因组。人体细胞中的DNA主要分布在细胞核中，细胞质中的线粒体里也有少量的DNA，所以，我们可以了解到人类基因组应包括细胞核基因组和线粒体基因组及各自的特点。,一个正常人的体细胞中有两个染色体组，在生殖细胞发生过程中，要进行减数分裂，结果每个生殖细胞中的染色体数目是母细胞的一半，所以，二倍体生物的生殖细胞中含有一个染色体组。一个染色体组中的全部基因称为一个基因组，人体细胞中的DNA主要分布在细胞核中，细胞质中的线粒体里也有少量的DNA，所以，人类基因组应包括细胞核基因组和线粒体基因组。,一、细胞核基因组,由于人类男女性染色体的差别，所以，人类细胞核基因组包括22条常染色体和X、Y两条性染色体上的全部基因信息，共含有约3109bp。目前估计人类结构基因的总数不超过4万个(大约34万个)，比过去预计的510万个基因要少得多。除此之外，人类基因组全顺序中还包含基因间的间隔顺序、重复顺序、基因插入顺序等，使人类基因在基因组全顺序中的分布呈不均等分布，即有些染色体上的基因密度较高，有些染色体上的基因密度则相对贫瘠。人类基因组DNA顺序按其重复频率的高低，可分为单一顺序、中度重复顺序和高度重复顺序。,(一)单一顺序 单一顺序是指在一个基因组中仅有单个或几个拷贝的DNA顺序，约占基因组的4560。绝大多数编码蛋白质和酶的基因属于此类。(二)中度重复顺序 中度重复顺序是指拷贝数在102105的DNA顺序，约占基因组的30。此类顺序的特点是，多数能转录但不能编码蛋白质，如tRNA基因、rRNA基因等，它们在基因调控中起重要作用。(三)高度重复顺序 高度重复顺序是指拷贝数大于105的DNA顺序，约占基因组的1025。其特点是，此类顺序不能转录。如染色体的着丝粒、端粒以及Y染色体长臂的异染色质区。这些重复顺序在维持染色体结构的稳定性、减数分裂时同源染色体的联会等方面起着重要作用。,二、线粒体基因组,线粒体是细胞质中的一种重要的细胞器，它存在于绝大多数真核细胞中，在生物能量转化中起着极其重要的作用。线粒体内的DNA也携带着遗传信息，并能独立地进行复制、转录和翻译。人类线粒体DNA，是独立于细胞核基因组以外的又一基因组。每一线粒体DNA为闭合环状双链结构，共含有16569个bp，基因组内共有基因37个，其中13个是与氧化磷酸化有关的多肽基因，22个tRNA基因，2个rRNA基因。与核基因相比，线粒体基因组所含有的基因数量极少，研究证明，线粒体中的大多数蛋白质是靠细胞核基因编码并在细胞质中合成的，然后运送至线粒体内。因此，线粒体基因在转录、翻译过程中对细胞核基因有很大的依赖性，受到核基因的控制，是一种半自主性的细胞器。,与细胞核基因相比，人类线粒体基因有以下特点：1.基因排列紧凑，无内含子顺序。2.有些基因之间无间隔，有的基因甚至有重叠。3.基因的突变率高，且缺乏修复能力。4.个别线粒体基因的密码子与细胞核基因的密码子不同。如细胞核基因中的UAG为终止密码子，而在线粒体基因中则是编码色氨酸的密码子；AGA、AGG不是精氨酸的密码子而是终止密码子。5.线粒体基因表现为母系遗传。由于线粒体存在于细胞质中，而成熟的精子几乎不含细胞质，故精子中只含有少量的mtDNA。精子在受精时，只是核进入了卵母细胞，而它的细胞质却很少甚至不能进入卵母细胞，这样，线粒体基因就不能随细胞质一起进入卵母细胞，结果，受精卵细胞质中的线粒体基因均来自母方，因此线粒体基因呈现母系遗传。,由于线粒体基因有上述一些特点，因此，当线粒体基因组中任何部位发生突变，都会累及基因组中的一个重要功能区域，导致形成一些相关疾病。由线粒体基因组中的基因突变而引起的疾病称为线粒体遗传病。病情的严重程度，则与细胞中发生基因突变的线粒体数目的多少及该组织器官对能量的依赖程度有关。目前，已发现近20种线粒体遗传病。线粒体疾病主要集中于神经肌肉系统。如Leber遗传性视神经病(LHON)就是此类疾病的典型代表。该病为青少年期急性起病的目视神经炎，造成视神经萎缩，患者视力迅速减退。早期眼底检查可见视乳头轻度充血、肿胀，以后视乳头变苍白，视力趋于稳定。中年期可引起突发性失明。人群中男性患者多于女性患者，男性患者的后代不会发病，表现为典型的母系遗传。,第四节 基因突变,本节介绍,基因在复制时，严格遵守碱基互补规律，从而使子代基因忠实地继承了亲代基因的遗传信息，因此，基因在世代间的传递过程中是相当稳定的。但是，这种稳定性是相对的，如果基因受到某些内外因素的影响，也可以发生改变。,一、基因突变的概念及特性,(一)基因突变的概念 1.基因突变 基因突变是指基因在分子结构上发生的碱基对的组成或排列顺序的改变，也称点突变。2.突变基因 突变后产生的基因称为突变基因。基因突变可以发生在个体发育的任何时期，分为体细胞突变和生殖细胞突变。,体细胞突变:如果基因突变发生在体细胞中，它只能引起当代个体形态或生理上的改变，而不能将突变基因传给下一代。发生体细胞突变的细胞，经有丝分裂，可形成一群具有相同遗传改变的细胞，这些细胞可以构成癌变的基础。生殖细胞突变:如果基因突变发生在生殖细胞中，那么就可以通过受精卵将突变基因直接传给后代，引起后代遗传性状的改变。基因突变是等位基因产生的基础，生物体中各种等位基因都是经过基因突变形成的。同源染色体上各对基因，最初可能都是相同的，只是后来由于其中之一发生突变而形成等位基因才造成了差异。故基因突变为生物进化提供了丰富的原料。,(二)基因突变的特性,基因突变具有多向性、可逆性、有害性、稀有性、重复性等特性。1.多向性 当基因发生突变时，可以朝着不同的方向发生。这种一个基因可以向不同方向发生多次独立突变的现象称为基因突变的多向性。2.可逆性 当一个基因发生突变后，突变后的基因若再发生突变，可回复到原来基因的状态，这种情况称为基因突变的可逆性。如果将基因A突变为a称为正突变，那么，由基因a突变为基因A则称为回复突变。人类中出现的返祖现象，就是由于基因发生了回复突变引起的。由于基因突变具有多向性，所以，一般来说回复突变的频率低于正突变频率。,3.有害性 许多事例表明，基因突变不利于个体的生长发育，因此，对个体来说，大部分基因突变是有害的。4.稀有性 基因突变在自然条件下是很少发生的。我们通常用突变率来衡量基因突变的难易程度。所谓突变率是指在自然状态下，某一基因在一定群体中发生突变的频率。如人类基因的突变率为10-410-6/生殖细胞/代，表示每代1100万个生殖细胞中，有一个基因发生突变。5.重复性 在同种生物中，相同的基因突变可以在不同的个体之间重复出现，这种情况称为基因突变的重复性。如人的白化病基因，可以在人群的不同个体中反复出现。这一特性表明，基因突变的多向性是有一定限度的而并非是无止境的。,二、诱发基因突变的因素,当基因受到内外环境中某些因素的影响时，可以发生突变。根据基因突变发生的原因，可将其分为自发突变和人工诱变两类。(一)自发突变 在自然条件下，未经人工处理而发生的突变称为自发突变。自发突变并不是没有原因的突变，在自然界中存在着各种物理、化学及生物因素，这些因素都可以引起基因发生突变，只不过不知道在某一基因突变的发生过程中是哪种因素起主导作用而已。,(二)人工诱变,与自发突变相反，如果是人们有目的地利用某种理化因素去诱发基因突变则称为人工诱变。实验研究证明，有许多因素可以诱发基因突变，人们把能诱发基因突变的理化因素及其他因素称为诱变剂。概括起来，可分为物理因素、化学因素和生物因素三个方面。1.物理因素 物理因素有射线、射线、射线、射线等电离射线，还有像紫外线这种不足以引起物质电离的非电离射线。电离射线可引起基因中碱基的改变、糖与磷酸基的改变，紫外线则主要是通过引起DNA两条链或单链DNA上2个胸腺嘧啶形成二聚体，从而改变基因中的碱基顺序，导致突变。,2.化学因素 在人类生存的环境中，有许多化学物质，可以诱发基因突变。根据诱变剂对基因的作用方式可将其分为三类：是烷化剂，如氮芥；是碱基类似物；是能使基因中的碱基增加或减少1个或2个，最终导致基因突变的一类化合物，如吖啶类染料。在生物因素中，近年来的研究发现，有些病毒如SV40、腺病毒、逆转录病毒等可诱发哺乳类基因突变。有的病毒基因组全部或一部分整合到宿主染色体上，从而在结构上引起基因突变，有的病毒可通过自身遗传信息的表达而引起突变。部分逆转录病毒，带有病毒癌基因，可引起包括人类在内的哺乳类细胞发生癌变。,三、基因突变的分子机制 根据DNA中碱基改变的情况，基因突变主要有碱基置换和移码突变两大类。(一)碱基置换 碱基置换是指DNA分子中一个碱基对被另一个碱基对所替代。如果一种嘌呤被另一种嘌呤所取代，或一种嘧啶被另一种嘧啶所取代，这种碱基置换称为转换。例如 GCA=T,CGT=A就属于转换。如果一种嘌呤被另一种嘧啶所取代，或一种嘧啶被另一种嘌呤所取代，这种碱基置换称为颠换。例如，A=TT=A，CGA=T即为颠换。,诱变剂引起碱基置换的机制主要有：碱基类似物的取代：如5-溴脱氧尿苷(BU)的结构同胸腺嘧啶很相似，在DNA复制时，5-溴脱氧尿苷可冒充T与A配对，当再次复制时，5-溴脱氧尿苷又可充当C与G配对，最终，原来的A-T碱基对被G-C碱基对置换。诱变剂直接与DNA发生化学反应：如HN02有氧化脱氨基作用，可使腺嘌呤脱氨基变成次黄嘌呤(H)，次黄嘌呤的结构与G相似，在DNA复制时，H可与C配对，最终，原来的A-T碱基对被G-C碱基对置换。在自然界的基因突变中，转换多于颠换。,碱基置换可发生在DNA序列的任何部位，如果发生在基因之间的间隔区域、内含子部位一般不会产生明显的效应；如果发生在外显子，可造成mRNA密码子改变，多肽链中氨基酸顺序也将受到影响，产生不同的突变效应。根据碱基置换对密码子的影响不同，可将碱基置换引起的基因突变分为四种主要类型：同义突变、错义突变、无义突变和延长突变。,1.同义突变 如果一个密码子因碱基置换变为另一个密码子后，改变后和改变前的密码子所决定的氨基酸相同，这种突变称为同义突变。,2.错义突变 如果基因中的碱基被置换后，改变了密码子，从而导致所合成的多肽链中一种氨基酸被另一种氨基酸所取代，最终引起蛋白质的结构和功能发生改变，这种突变称为错义突变。,错义突变,3.无义突变 如果基因中的碱基被置换后，使得mRNA中决定某一氨基酸的密码子变成了终止密码子(UAA、UAG、UGA)，多肽链提前终止合成，从而产生不完全的、没有活性的多肽链，这种突变称为无义突变。,无义突变,4.延长突变 当基因中的一个终止密码子发生碱基置换后，成为编码某一氨基酸的密码子时，多肽链的合成将继续进行下去，直至遇到下一个终止密码子时方可停止，这种突变称为延长突变。,如果在基因的碱基顺序中插入或缺失1个或几个碱基对，则插入或缺失点以后，碱基发生位移，密码子重新组合，进而使插入或缺失点以后的多肽链氨基酸种类和排列顺序发生改变，这种突变称为移码突变。吖啶类染料是移码突变的有效诱变剂。这类物质可以插入到DNA分子中，从而引起碱基的增加或减少，导致移码突变。与原来的基因相比，按照移码突变基因合成的多肽链，在插入或缺失点以后的氨基酸种类和排列顺序均发生改变，最终形成异常蛋白质或酶，扰乱细胞的正常生理功能。,(二)移码突变,不论是碱基置换还是移码突变，均可引起基因中碱基种类或排列顺序发生改变，从而使其所决定的多肽链中氨基酸的种类及排列顺序发生相应改变，进而导致蛋白质(或酶)在质或量上发生改变，由此引起相应的疾病。根据缺陷蛋白(或酶)对机体所产生的影响不同，可将这类疾病分为分子病和遗传性酶病。,四、基因突变与分子病、遗传性酶病,(一)分子病 由于基因突变导致蛋白质分子结构或数量异常，直接引起机体功能障碍的一类疾病称为分子病。以血红蛋白病为例，说明此类疾病的分子机制。血红蛋白(Hb)是一种由珠蛋白和血红素结合而成的结合蛋白。每一个珠蛋白分子由4条珠蛋白肽链构成。正常成人的血红蛋白由2条链和2条链构成。每条链由141个氨基酸组成；每条链由146个氨基酸组成。珠蛋白链基因位于16p13，珠蛋白链基因位于llpl5。血红蛋白病是指由于珠蛋白基因突变导致珠蛋白分子结构异常或合成量异常而引起的一类分子病。血红蛋白病分为两类：异常血红蛋白病和珠蛋白生成障碍性贫血。,(1)异常血红蛋白病：异常血红蛋白病是由于珠蛋白基因突变导致珠蛋白链结构异常而引起的一类疾病。镰形红细胞贫血便是此类疾病的典型代表。该病的临床表现为贫血、黄疽，患者的红细胞在低氧分压情况下发生镰变，由于镰状细胞阻塞微循环，引起骨骼、脾、肺等组织器官缺血，甚至坏死，从而引起剧痛。分子遗传学研究表明，该病是由于珠蛋白链基因中的一个密码子GAG发生碱基置换变成GTG，从而导致mRNA中相应的密码子GAG变成GUG，致使珠蛋白链N端第6位的谷氨酸被缬氨酸替代。这种珠蛋白链参与构成的异常血红蛋白称为镰形血红蛋白(HbS)，故此病又称HbS病。(2)珠蛋白生成障碍性贫血：珠蛋白生成障碍性贫血是指由于珠蛋白基因的缺失或缺陷，使某种珠蛋白链合成速率降低所引起的一类疾病。根据受影响的珠蛋白链的不同，可将其分为-珠蛋白生成障碍性贫血和-珠蛋白生成障碍性贫血两类。,(二)遗传性酶病 人体内各种代谢活动，都是通过一系列的化学反应来实现的，而每一步化学反应几乎都需要一种特定的酶起催化作用，从而使代谢活动有条不紊地进行。一旦催化某一反应步骤的酶发生缺陷，那么此酶所催化的反应步骤就会中断，结果导致机体代谢紊乱，引起相应的疾病。我们把这种由于酶的遗传缺陷而引起的疾病称为遗传性酶病(又称先天性代谢缺陷)。,1.遗传性酶病的分子机制 酶也是蛋白质，是受基因控制的，如果控制某一种酶合成的基因发生突变，或者控制其结构基因的调控基因发生突变，就会引起酶在质或量上发生改变，其催化作用必然会随之发生改变，从而间接导致代谢紊乱，引起机体代谢障碍。,假如A物质在人体内的正常代谢途径是经过D、C两个中间代谢步骤，最终形成产物D。这三个代谢步骤都需要特定的酶催化才能顺利进行，而这三种酶又是在相应的基因AB、BC和CD的控制下，通过mRNA指导合成的。如果基因CD发生突变，变为CD，则突变基因CD转录的mRNA便失去了原有的功能，不能指导正常酶的合成。这时AB及BC两个步骤可以正常进行，而CD这步反应则因酶的缺陷不能顺利进行或完全停止，结果，中间代谢产物c在体内大量积累，引起自身中毒。由于反应是可逆的，中间产物B及底物A也会因C的积累而积累。代谢终产物D又是机体所必需的，所以，机体会因D的缺乏而产生一些相应的症状。代谢中间产物的积累，又可引起底物A发生代谢转向，引起代谢紊乱。,2.氨基酸代谢异常引起的疾病 下面以苯丙氨酸代谢异常引起的苯丙酮尿症以及酪氨酸代谢异常引起的白化病为例，说明遗传性酶病的发病机制。(1)苯丙酮尿症：苯丙酮尿症(PKU)是研究最深入的一种氨基酸代谢异常引起的疾病，发病率约116000。典型的PKU患者，其临床表现为：出生时正常，34个月时出现智能发育落后，井呈进行性发展。90以上的患者毛发淡黄，皮肤白，虹膜呈黄色。半数以上呈肌张力亢进，共济失调，震颤，出现不随意运动。严重者呈典型大脑瘫痪。患者血液中苯丙氨酸浓度是正常人的17100倍，说明本病与苯丙氨酸在体内的代谢异常有关。,苯丙氨酸是人体中的必需氨基酸，需通过食物来提供，它在体内的代谢途径如图所示。体内的苯丙氨酸一部分参与体内蛋白质的合成，一部分转变为酪氨酸，最终形成黑色素。还有一部分经酪氨酸对羟基苯丙酮酸尿黑酸最终降解为乙酰乙酸等。正常情况下，只有少量的苯丙氨酸经代谢旁路生成苯丙酮酸，机体能及时将产生的少量的苯丙酮酸氧化分解掉。当编码苯丙氨酸羟化酶的基因发生突变时，将会导致此酶缺陷。此时苯丙氨酸经酪氨酸这一代谢途径被阻断，结果苯丙氨酸在血液中大量积累。过量的苯丙氨酸只能通过代谢旁路进行代谢，即在转氨酶的作用下苯丙氨酸转变为苯丙酮酸，一部分苯丙酮酸可转变成苯乳酸和苯乙酸。大量的苯丙氨酸及其衍生物苯丙酮酸、苯乳酸、苯乙酸积聚在血液、脑脊液中，它们大部分随尿液排出体外，少部分由汗液排出，使患者周身有一种特殊的鼠臭味。,苯丙酮酸、苯乳酸及苯乙酸对身体有毒害作用，特别是对迅速发育的婴儿神经系统可造成不同程度的损害，引起智力低下和某些神经症状。同时由于酪氨酸量的减少加上过多的苯丙氨酸对酪氨酸酶的抑制作用，以至黑色素合成减