双膦酸盐类药物的安全性管理.ppt
双膦酸盐类药物的安全性管理,M002231102,双膦酸盐的不良反应回顾预防和治疗颌骨坏死（ONJ）肾脏安全性总结：权衡双膦酸盐的获益和风险,双膦酸盐的不良反应,M.Aapro，et al.Guidance on the use of bisphosphonates in solid tumours:recommendations of an international expert panel.Annals of Oncology 19:420432,2008,静脉用双膦酸盐的不良反应,低钙血症：可以通过补充维生素D和钙获得有效的预防一过性急性期反应：能够通过解热镇痛药物预防和治疗颌骨坏死（ONJ）肾脏安全性（血肌酐升高）,一过性急性期反应（流感样症状）,所有的含氮双膦酸盐都有可能出现的急性症状一般发生于首次注射后3天内轻到中度感冒样症状：发热和肌肉疼痛，通常出现在第一次静脉输注含N-双膦酸盐后在第二次使用后的发生率降低。在开始用药后的第24-48小时达到高峰，3天后逐渐开始缓解。无超过3/4级以上的严重毒性反应自限性，在后续的治疗中症状会显著减轻预防和治疗：预防性或者治疗性使用镇痛药缓解（推荐扑热息痛，或布洛芬）没有必要停止双膦酸盐的使用,Adami S,et al.Calcif Tissue Int 1987;41:326331.,双膦酸盐的不良反应回顾预防和治疗颌骨坏死（ONJ）肾脏安全性总结：权衡双膦酸盐的获益和风险,ONJ的发病率和患病率不明确,在一般人群中:不明在未接受双膦酸盐的癌症人群中:不明骨坏死(不局限于颌骨)在癌症人群的发病人数是一般人群的4倍接受双膦酸盐的癌症人群中:尚无前瞻性临床试验数据，目前所接到的报告均为自发性报告或临床回顾性数据，缺乏对照，可能具有片面性,Ruggiero 2006 Oral Surg/p.433/col.1/para.1/L1-8,ONJ的危险因素,分为药物相关性因素、局部因素、全身因素三类药物相关性因素：指双膦酸盐的药效、用量以及总疗程局部因素：牙槽外科手术口腔局部感染全身性因素：高龄伴发癌症诊断癌症的同时 发生骨质破坏或骨质疏松,双磷酸盐治疗多发性骨髓瘤骨病专家共识2010年版,ONJ的可疑症状和体征及诊断,症状下颌沉重，钝痛下颌发麻或刺痛口腔内疼痛,体征颌骨面粗糙软组织肿胀,伴分泌物或感染口腔内骨暴露牙周组织健康突然改变口腔粘膜无法愈合牙齿松动,Weitzman R,et al.Crit Rev Oncol Hematol.2007;62:148-152.,ONJ的临床诊断标准适当治疗后6周未愈无颌骨骨转移或放射性骨坏死证据,ONJ的严重程度分级,Weitzman R,et al.Crit Rev Oncol Hematol.2007;62:148-152.,肿瘤骨转移双膦酸盐治疗患者的ONJ发生率(未采取预防措施),Hoff AO,et al.JBMR.2008;23(6):826-36.Durie et al.NJEM.2005;353(1);99Pozzie et al.Leukemia 945-52,Tosi et al.Blood.2006;108(12);3951-2Dimopoulos et al.Hematologica.2006;91(7);968-71,美国安德森癌症中心（MDACC）关于ONJ的回顾研究,目的评估接受静脉用双膦酸盐治疗的癌症患者的ONJ发生率确定ONJ的危险因素更好地评定ONJ的诊断标准、临床表现、以及自然病史研究中ONJ定义为出现骨质暴露，伴或不伴有疼痛，迁延不愈，持续至少3个月共入选1996年至2004年间，4,025例使用唑来膦酸、帕米膦酸的癌症患者乳腺癌：1,340(34%)多发性骨髓瘤：550(14%)肺癌：380(10%),肾细胞癌：327(8%)前列腺癌：185(5%)其他：1,218(30%),Hoff AO,et al.J Bone Miner Res.2008 Jun;23(6):826-36.,MDACC回顾分析：结果,排除31例患者：25例信息不完整,6例不在MDACC数据库中3,994例患者进入最终分析，29例发生ONJ：总发生率：29/3,994(0.73%)乳腺癌发生率：16/1,338(1.2%)多发性骨髓瘤：13/548(2.4%)ONJ发生部位：下颌骨（70%）；上颌骨（30%）72%的ONJ患者不伴有疼痛在除乳腺癌或多发性骨髓瘤的其他恶性肿瘤骨转移患者、骨质疏松、恶性高钙血症、Pagets病的患者中无 ONJ发生,Hoff AO,et al.J Bone Miner Res.2008 Jun;23(6):826-36.,择泰临床实验的回顾性分析结果显示ONJ发生率为0.1%,收集完成的临床研究和正在进行的临床研究数据数据截止到2005年9月30日根据ONJ临床诊断标准回顾性筛查病例报告表和不良事件报告表ONJ发生率16/16,900，约为0.1%治疗方案：唑来膦酸 4mg，每3-4周一次观察时间：12-24个月,Data on File.Novartis Pharmaceuticals Corporation,FDA批准对唑来膦酸的说明书作如下修正1-3,接受包括双膦酸盐在内治疗的癌症患者曾有报道出现颌骨坏死，但很多这类患者亦同时接受化疗和皮质激素。此类病例大部分伴有牙科操作，如拔牙术。很多病例既往亦有包括骨髓炎在内的局部感染症状。若患者伴有危险因素，如癌症、接受化疗或皮质激素，口腔卫生不良，在接受双膦酸盐治疗前应考虑进行牙科检查接受治疗的患者应尽可能避免损伤性牙科操作。对于正在接受双膦酸盐治疗且已出现颌骨坏死的患者牙科手术可加重病情对于需要接受牙科操作的患者，目前尚无资料支持停止双膦酸盐治疗可降低颌骨坏死的风险临床医生应根据患者个体利益风险评估进行处理,1.Zometa(zoledronic acid)Powder,US Prescribing Information,March 20082.Zometa(zoledronic acid)Powder,European;Summary of Product Characteristics,March 2006,-76%,方法:自2005年起,154例患者(POST-Group)前瞻性接受双膦酸盐用药前牙科检查并相应预防治疗，另一组(PRE-Group)回顾性分析1999-2005年未接受牙科预防措施患者,PRE-Group=施行预防性措施前组；POST-Group=预防性措施组1.Ripamonti CI,et al.Ann Oncol.2009 Jan;20(1):137-45.2.Ripamonti C,et al.Presented at:28th Annual San Antonio Breast Cancer Symposium;8-11 December 2005;San Antonio,TX.Abstract 2056.,前瞻性分析：预防性方法可降低ONJ的发生率1,科学预防2能有效降低ONJ风险76%,ONJ的管理推荐（一）,双膦酸盐治疗前1,2进行口腔科检查，并进行适当的口腔科预防性治疗拔除不可修复的龋齿、存在严重牙周疾患的牙齿、以及长期预后不良的患齿功能性修复可修复的患齿对患者进行口腔卫生教育，使其了解ONJ症状和体征,Weitzman R,et al.Crit Rev Oncol Hematol.2007;62:148-152;Mehrotra B,et al.Hematology Am Soc Hematol Educ Program.2006;356-360,515.,ONJ的管理推荐（二）,双膦酸盐治疗期间至少每6个月进行一次口腔科维护尽可能避免口腔科侵入性操作保持良好的口腔卫生状态一旦发生ONJ尽快接受口腔专科评估重新评估继续接受双膦酸盐治疗的利弊目前无前瞻性的临床数据支持停药给予口腔科保守治疗,Weitzman R,et al.Crit Rev Oncol Hematol.2007;62:148-152.,AAOMS推荐：大多数ONJ患者均可治疗,American Association of Oral and Maxillofacial Surgeons.Position paper on BP-related osteonecrosis of the jaws.Available at:http:/www.aaoms.org/docs/position_papers/osteonecrosis.pdf.Accessed September 5,2007.,医用O3(臭氧)治疗下颌骨坏死,结果:19例(79%)患者完全缓解70%油剂治疗患者完全缓解仅需要4个疗程;气体治疗患者完全缓解需要4-19个疗程结论：医用O3可以有效治愈ONJAAMOS:美国口腔颌面外科协会 ONJ:下颌骨坏死,Ripamonti C,et al.ESMO 2010 abstract 1250P,双膦酸盐治疗的患者发生ONJ的总结,ONJ是偶发事件1，大多数与侵入性牙科手术有关ONJ是可以预防的1,2双膦酸盐治疗前进行全面口腔检查双膦酸盐治疗过程中避免侵入性的牙科手术保持口腔卫生进行日常口腔检查大多数患者根据指南经过保守治疗后可以维持良好的生活质量,Weitzman R,et al.Crit Rev Oncol Hematol.2007;62:148-152.Ruggiero S,et al.J Oncol Pract.2006;2:7-14.,双膦酸盐的不良反应回顾预防和治疗颌骨坏死（ONJ）肾脏安全性总结：权衡双膦酸盐的获益和风险,双膦酸盐引起肾脏毒性,临床表现血肌酐水平的升高局灶阶段性肾小球硬化急性肾小管坏死可能致病机制仍然不明确可能与双膦酸盐抑制肾小球和肾小管上皮细胞的甲羟戊酸途径,诱导凋亡有关相关危险因素脱水肾功能损伤史肿瘤进展使用肾毒性药物更短注射时间多剂量双膦酸盐使用,Perazella MA,Markowitz GS.et al.Kidney Int.2008 Dec;74(11):1385-93.Epub 2008 Aug 6.,唑来膦酸与其他双膦酸盐比较对肾功能的影响,与帕米膦酸对照与氯屈膦酸对照与安慰剂对照,n 危险比 P 值 唑来膦酸 4 mg272 1.057.839帕米膦酸 90 mg268,*15分钟注射方案修改后研究药物治疗后,Zol 4 mg272226197152816830Pam 90 mg268213182138735927,唑来膦酸与帕米膦酸肾脏安全性无差异,Rosen LS,et al.Cancer.2003;98:1735-1744,乳腺癌及多发性骨髓瘤至第一次血清肌酐水平升高的时间*,MRC骨髓瘤IX试验:唑来膦酸肾脏安全性与口服氯屈膦酸相当,Morgan et al.ASCO 2010 abs 8021,唑来膦酸与氯屈膦酸引起急性肾衰竭无差异,急性肾衰竭发生率（%）,唑来膦酸与安慰剂的至第一次血清肌酐水平升高的时间*,血清肌酐无升高患者,n 危险比P 值唑来膦酸 4 mg921.137.752安慰剂78,Zol 4 mg927049382818Placebo785636211611,Saad F,et al.J Natl Cancer Inst.2002 Oct 2;94(19):1458-68.,*15分钟注射方案修改后研究药物治疗后,唑来膦酸与安慰剂肾脏安全性无差异(前列腺癌骨转移),n 危险比 P值 唑来膦酸 4 mg83 0.94.920安慰剂76,*经校正输注后15min.开始研究用药物后.,唑来膦酸与安慰剂的至首次血清肌酐升高时间*无差异,Rosen et al.,7th Workshop on Bisphosnhonates,2004,Davos,Abstract 73,唑来膦酸与安慰剂肾脏安全性无差异（肺癌骨转移）,ALLGMM6：在唑来膦酸基础上加用沙利度胺不影响肾脏安全性,目标:ALLGMM6的亚组研究,评估MM维持治疗中,沙利度胺+泼尼松+唑来膦酸与泼尼松+唑来膦酸之间药代动力学和肾脏安全性区别方法:入组24例患者,随访接受以上两组维持治疗方案(沙利度胺 100mg*14d,200mg至研究结束;泼尼松50mg;唑来膦酸4mg/4周),最长至16个月治疗,最长16个月观察中,两组肾脏安全性无显著性差异血肌酐值也无明显上升,结论:沙利度胺联合唑来膦酸并未增加肾脏毒性,Spencer A et al.BMC Clin Pharmacol.2008 Mar 31;8:2.,双膦酸盐肾毒性的预防,应在严格遵循产品说明书建议的滴注时间以减轻潜在的药物肾毒性为了减轻静脉使用双膦酸盐的肾脏毒性足够的水化每次输注前检查血清肌酐避免同时使用其他肾毒性药物对于轻度肾功能异常的病人减少唑来膦酸的剂量当出现肾脏损害时停止治疗,欧洲骨髓瘤协助组推荐肾功能不全患者双膦酸盐的剂量调整,E.Terpos,O.Sezer,P.I.Croucher et al.The use of bisphosphonates in multiple myeloma:recommendations of an expert panel on behalf of the European Myeloma NetworkAnn Oncol.2009 Aug;20(8):1303-17.,双膦酸盐的不良反应回顾预防和治疗颌骨坏死（ONJ）肾脏安全性总结：权衡双膦酸盐的获益和风险,骨转移患者接受静脉用双膦酸盐具有更高的依从性,a 6个月的治疗时间治疗双磷酸盐:唑来膦酸,帕米膦酸,氯屈膦酸,伊班膦酸Mangiapane S,et al.J Clin Oncol.2006;24(18S):18623,36.4,92,0,20,40,60,80,100,坚持治疗患者(%),a,口服双膦酸盐,静脉双膦酸盐,p=0.0012,N=233,权衡双膦酸盐的获益和风险,获益 风险,SRE减少生存时间延长,少见，可管理 ONJ 肾功能影响,双磷酸盐,双膦酸盐用药安全性总结,双膦酸盐的总体不良反应发生率低，可以有效地管理静脉用用双膦酸盐相关的不良反应：ONJ：需要进一步的明确病因、发病率；采取科学的措施能有效控制其发生和危害肾脏安全性：根据患者肾功能合理调整剂量，能有效管理,谢 谢！,M002231102,
