加斯清的安全性.ppt
加斯清的安全性,消化道促动力剂的发展历史,第 代,第 代,第 代,胃复安(1965),西沙必利(1986),多巴胺D2受体阻断作用,锥体外系症状催乳素升高,非选择性的5-HT4受体激动剂,心律失常,缺血性心脏病,停止销售,无锥体外系症状对心脏无副作用,可放心服用,选择性5-HT4受体激动剂,吗丁啉(1980),加斯清（1998）,替加色罗(2002),加斯清上市前安全性研究,40例（4.0%）出现不良反应,96.0%未出现不良反应（至批准上市时共计998例参加不良反应评价）,主要不良反应 腹泻、软便1.8%口干0.5%疲倦0.3%临床检查值异常变动 3.8%(30/792)嗜酸性细胞增多1.1%甘油三酯上升0.1%AST(GOT),ALT(GPT),ALP以及-GTP上升各0.4%,临床重大不良反应 肝功能障碍，黄疸 不足0.1%,来源：加斯清说明书,主要为胃肠道不良反应，大多数程度轻微，大部分发生在给药一周内，在停药后基本恢复腹泻(0.56%：17/3,014)腹痛(0.27%：8/3,014)口干症(0.20%：6/3,014)腹胀(0.10%:3/3,014)软便(0.10%:3/3,014)没有严重药物不良反应的报告,翼 数富等 临床医药22卷12号（12月）2006,在入组的3014个病例中不良反应发生率为1.99%（60/3014),加斯清上市后安全性研究,翼 数富等 临床医药22卷12号（12月）2006,加斯清对儿童、老年人及肝肾功能异常患者均安全有效,加斯清上市后安全性及有效性研究,未发现不良作用，且均有效,未满15岁儿童,老年人（65岁及以上）,与非老年人（65岁以下）的不良反应发生率基本相同，无显著性差异（P=N.S.）,有肝肾功能异常的患者,不良反应发生率及有效率与肝肾功能正常患者基本相同，无显著性差异（P=N.S.）,有报道西沙必利与大环内酯类抗生素及吡咯类抗真菌药物合用可引起Q-T间期延长及心率失常等严重副作用,加藤 贵雄等 临床医药15卷5号（5月）1999,加斯清心脏安全性好不引起Q-T间期延长,这类药物可阻碍西沙必利的代谢，使其血药浓度上升。西沙必利可阻滞心肌细胞的K+通道，使Q-T间期延长,原因,这类药物也可阻碍莫沙必利的代谢，使其血药浓度上升。但莫沙必利不会阻滞心肌细胞的K+通道，因此不会使 Q-T间期延长,间隔：0.45Sec以上,何谓QT间期延长,西沙必利的结构中，胺与苯环通过4个碳原子相连莫沙必利结构中，胺与苯环的距离非常短(只有一个 碳原子)，未发现对心脏的毒副作用。,1,1,2,3,4,1,加斯清与西沙必利的化学结构不同,西沙必利的结构中，胺与苯环通过3个碳原子和1个氧原子相连莫沙必利结构中，胺与苯环的距离非常短(只有一个碳原子),西沙必利,莫沙必利,加斯清与西沙必利的化学结构不同,西沙必利和加斯清之间的重叠和差异,加斯清不引起QT间期延长的结构基础,可引起QT间期延长的药物至少要有4个以上特性基团,其中12个疏水基团、12个受氢基团和1个供氢基团在西沙必利的三维结构中,具有引起QT间期延长的五个特性基团,而加斯清只有两个特性基团,故不会引起QT间期延长,加斯清不引起QT间期延长的药理机制,西沙必利,加斯清,CYP3A4,西沙必利、加斯清代谢,血中浓度,西沙必利,加斯清,K+通道阻滞作用,西沙必利,加斯清,延长,大环内酯类抗生素并用,加斯清单独使用及与红霉素合用时对心电图、药代动力学的影响,加藤 贵雄等 临床医药15卷5号（5月）1999,加斯清、西沙必利对QTU间期的作用不同,西沙必利（0.3 mol/kg/min，n=6）最长输注10分钟，QTU间期显著延长（43 3.8ms，P0.01）而莫沙必利（0.3 mol/kg/min）对QTU间期没有显著影响,Leif Carlsson et al J.pharym.&Exper.Therap.Vol 282 No.1 1997,加斯清和西沙必利对动作电位持续时间的作用不同,莫沙必利对动作电位时程无显著影响西沙必利表面灌流动作电位持续时间显著延长（*P值0.01，与1.0mol/L莫沙必利相比）,Leif Carlsson et al J.pharym.&Exper.Therap.Vol 282 No.1 1997,方法：兔浦肯野纤维开始用浓度不断增加的莫沙必利表面灌流（0.01-1.0 mol/L），洗脱30分钟后，使用西沙必利（0.1mol/L）表面灌流,加斯清和西沙必利对动作电位持续时间的作用不同,莫沙必利1.0 mol/L，西沙必利0.1mol/L 时和安慰剂膜电位进行比较，西沙必利明显延长了动作电位持续时间，而莫沙必利与安慰剂相似,Leif Carlsson et al J.pharym.&Exper.Therap.Vol 282 No.1 1997,加斯清对I Kr的阻滞作用比西沙必利小1000倍,西沙必利浓度依赖性（IC50=8.5nmol/l）阻滞快速延迟整流钾电流（I Kr），而莫沙必利（IC50=3.5mol/l）对I Kr的阻滞能力比西沙必利小1000倍左右,IC50=半数最大阻断浓度,Leif Carlsson et al J.pharym.&Exper.Therap.Vol 282 No.1 1997,加斯清和西沙必利对HERG钾通道具有不同亲和性,西沙必利对人Ether go-go（HERG）钾通道具有强阻断作用，并可以逆向使用依赖性地延长心脏动作电位莫沙必利对HERG电流无不良影响,Franck Potet er al,J.Pharm&Exper.Therap.Vol 299 NO.3 2001,注）：有作用、：无作用,加斯清和西沙必利对心电图Q-T间期延长的比较,吉田直之，Folia Pharmacol.Jpn.113,299-307(1999)Yoshihide Kii et al,J Cardiovasc Pharmacol,Vol.29,No.5,1997Leif Carlsson et al,J.pharym.&Exper.Therap.Vol 282 No.1 1997,感谢您的聆听！,
