《阿尔茨海默病的神经生物学》.ppt

阿尔茨海默病的神经生物学,(Neurobiology of Alzheimers Disease),一、阿尔茨海默病(AD)一般介绍；二、AD主要症状及临床分期；三、AD的流行病学调查；四、AD的病理学特征；五、AD与淀粉样b蛋白；六、AD病因研究进展；七、AD的治疗；八、AD的诊断和预防,主要内容,一、阿尔茨海默病一般介绍,阿尔茨海默病(Alzheimers Disease，AD)即老年性痴呆（Senile Dementia)是：,什么是阿尔茨海默病？,发生在中枢神经系统（脑）的慢性、原发性、不可逆性、退行性疾病；,以认知功能障碍、精神行为异常和生活能力下降为主要特征。,AD的发现,1906年，德国神经科学家 Alois Alzheimer(1864-1915)首次报道了一个病例：女性，51岁，健忘智力下降严重痴呆；抑郁、妄想、幻觉；生活不能自理；历时4年半而死亡。,Dr.Alois_Alzheimer,*2006年为100周年；“世界早老性痴呆日”-9月21日,病理解剖发现：脑组织普遍萎缩；“异常的结构形成”淀粉样斑块“密集的束”神经原纤维缠结“特殊的物质”淀粉样b蛋白,1910年，Craepilin命名该疾病为：Alzheimers Disease,“I have recently been told that I am one of the millions of Americans who will be afflicted with Alzheimers disease”“I now begin the journey that will lead me into the sunset of my life.”-Ronald Reagan 1911-2004,in his letter to“My Fellow Americans,”November 5,1994,Ronald Reagan,引起痴呆（dementia）的疾病,1.阿尔茨海默病（AD，老年性痴呆、早老性痴呆）；2.皮克病（picks disease）（人格改变早，额叶、颞叶萎缩，少有定向障碍）；3.震颤麻痹（帕金森病，PD)；4.遗传性舞蹈病（亨廷顿病，HD）；5.Lewy小体痴呆（LBD,PD运动特征，黑质LB，反复意外跌倒）；6.血管性痴呆（MID或VD）；7.中毒(酒精、重金属）、感染（神经梅毒）、外伤等,痴呆：是获得性、持续性的智能损害综合症，具有至少三项精神活动受损：语言、记忆、视空间能力、情感、人格和其他认知功能（如计算力、抽象判断力）；国外资料:AD,50-75%；VD,10-20%,各类痴呆患病率的构成比(美国某调查资料),各类痴呆患病率的构成比(英国某调查资料),老年人痴呆共109例：,各类痴呆患病率的构成比(国内某调查资料),AD和VD的鉴别-HIS,鉴定须在痴呆诊断确认后进行；1975年，Hanchinski制定Hanchinski缺血指数量表（Hanchinski Ischemic Score，HIS）；HIS仅用于老年性痴呆和血管性痴呆的鉴别诊断；,满分为18分；得分7分：血管性痴呆得分4分：老年性痴呆得分4-7：混合型,结果分析：,HIS内容,二、AD主要症状及临床分期,（一）AD的三个主要症状群(ABC),日常生活（ADL）,行为（Behavior）,认知（Cognition）,1、日常生活能力（Activity of Daily Living,ADL）下降,基本生活能力 穿衣，进食，上厕所，梳洗，行走，洗澡应用工具能力 打电话，购物，备餐，做家务，洗衣，吃药，乘车，自理经济,*日常生活能力量表（美国Lawton和Brody制定于1969年）(1)躯体生活自理量表(2)工具性日常生活活动量表,日常生活能力量表（Activity of Daily Living Scale）,总分量低于16分，为完全正常。大于16分，不同程度功能下降。单项1分为正常，24分为功能下降。2项或2项以上3，或总分22，为功能有明显障碍。,躯体生活（6项）：穿衣 1 2 3 4吃饭 1 2 3 4上厕所 1 2 3 4梳洗 1 2 3 4行走 1 2 3 4洗澡 1 2 3 4,工具生活（8项）：打电话 1 2 3 4购物 1 2 3 4做饭菜 1 2 3 4做家务 1 2 3 4洗衣 1 2 3 4吃药 1 2 3 4乘车 1 2 3 4自理经济 1 2 3 4,标准：1分 自己完全可做；2分 有些困难；3分 需要帮助；4分 根本无法做,2、精神及行为(Behavior)异常,个性改变：开朗浮夸；谨慎退缩；节俭吝啬情感淡漠、兴趣减少、主动性差幻觉、妄想、多疑行为异常 激越/攻击、游荡/尾随、日夜倒错、不主动进食、随地大小便,3、认知(Cognition)障碍,记忆障碍（近期记忆、远期记忆）语言障碍非语言性认识功能障碍,定向；时间、地点、人物识别；视空间能力,注意力、计算能力、判断和解决问题能力下降,学习和记忆,脑的高级功能,语言功能,非语言性认识功能,*条件反射,感觉性记忆 即时感觉性信息在脑的感觉代表区贮存的阶段。信息在此阶段保留的时间很短，一般不超过1秒。,记忆分类（按形成过程）,第一级记忆 即时应用性信息可进入此过程，信息在此阶段的保留时间仍很短，约几秒钟。,第二级记忆 反复应用的信息可进入此过程，信息在此可以保存数分至数年。属于长时性记忆。,第三级记忆 终年累月运用的信息可转入此阶段，是终身难忘的记忆。,储存新的信息或回忆原有信息产生困难。顺行性遗忘症：不能保留新近获得的信息。多见于慢性酒精中毒、AD。机制；信息不能从短时性记忆转入长时性记忆逆行性遗忘症：不能回忆发病前一段时间的经历。多见于脑震荡、电击和麻醉等 机制：第二级记忆中的信息不能读出或第二级记忆本身发生紊乱。,记忆障碍,语言性认知功能,左侧大脑半球-优势半球有一定的遗传因素；主要是后天生活实践，人类惯用右手,不会说话，但与发音有关的肌肉并不麻痹 不会书写，但手部肌肉其他运动正常 正常听不懂别人谈话，但听觉功能正常看不懂文字含义，但视觉功能正常,运动性失语症失写症感觉性失语症失读症,中央前回底部前方Broca三角区(S)额中回后部接近手代表区颞上回后部(H)角回(S),功能障碍名称,受损部位,出现症状,包括：空间辨认触觉识别听觉认识（音乐欣赏）、视觉认识（物品、相貌、颜色、图形）等,损伤障碍-失认症：不能识别物品（视或触）、熟悉的声音、别人甚至自己的面貌、地点；穿衣失用症；不分左右、不能绘制图表,右侧大脑半球-非语词性认知功能,大脑皮层非语言性认知功能,认知障碍评定量表,简易精神状态检查（Folstein,1975年）(Mini Mental State Examination,MMSE),长谷川痴呆量表（1974年）(Hasegawas Dementia Scale,HDS),韦氏记忆量表(Wechsler Memory Scale,WMS),其它认知功能检测量表,CLOCK DRAWING（画钟测验）ANIMAL NAMING(1 minute)MATTIS DEMENTIA RATING SCALE（Mattis痴呆评定量表（DRS）ALZHEIMERS DISEASE ASSESSEMENT SCALE(ADAS)（Alzheimer病评估量表，ADAS）BRIEF ALZHEIMER SCREEN(BAS),MMSE，即Mini-Mental State Examination，简易精神状态检查 Folstein 1975年编制，是国内外最普及、最常用的老年痴呆筛查量表敏感性强、易操作、耗时少，主要用于筛查痴呆诊断的敏感性大多在80%90%,认知障碍的评定-MMSE,MMSE项目及评分标准,项目：01：时间定向 5分02：地点定向 5分03：瞬时记忆 3分04：计算能力 6分05：短时记忆 3分06：物品命名 3分07：语言复述 1分08：阅读理解 1分09：语言理解 1分10：言语表达 1分11：图形描画 1分,总分：30分正常值：文盲（未受教育）17分；小学（教育年限6年）20分；中学（教育年限6年）24分,痴呆：轻度痴呆：13-23分中度痴呆：5-12分重度痴呆：5分,评价：,MMSE中文版,今年的年份？现在是什么季节？现在是几月份？今天是几号？今天是星期几？2.现在我们在哪个城市？哪个区（县）？什么街（乡）？什么医院？这里是第几层楼？,正确 错误 1 0 1 0 1 0 1 0 1 0 1 0 1 0 1 0 1 0 1 0,MMSE中文版,3.我告诉您三样东西，我讲完之后请您重复说一遍这三样东西是什么？并记住它们。皮球 国旗 树木4.1007?连续数次 1007?937?867?797?727?657?,0,0,0,0,0,0,0,0,0,MMSE中文版,5.现在请您告诉我，刚才我要你记住的三样东西是什么？皮球 国旗 树木6.（检查者拿出手表）请问这是什么？（检查者拿出铅笔）请问这是什么？7.请您跟我说“四十四只石狮子”8.（检查者给受试者一张卡片，上面写有“闭上您的眼睛”）请照着所写的去做,0,0,0,0,0,0,0,MMSE中文版,9.我给您一张纸，请您按我说的去做。现在开始,用右手拿着这张纸 用双手把纸对折起来 放在你的左腿上10.请您给我写（说）一个完整的句子（句子必须有主语、动词）11.（出示图案）请您照着这个样子把它画下来,0,0,0,0,0,AAMI(年龄相关的记忆损害)/MCI(轻度认知功能损害);,ALZHEIMERS DISEASE,Ashford et al.,1995,痴呆：轻度痴呆：13-23分中度痴呆：5-12分重度痴呆：5分正常衰老:MMSE减少约0.25分/年病理衰老:约4分/年,DEMENTIA,ANIMAL NAMING（1min),JW Ashford,MD PhD,2001,ANIMAL NAMING（30sec),Brief Alzheimer Screen(BAS),Repeat these three words:“apple,table,penny”.So you will remember these words,repeat them again.What is todays date?D=1 if within 2 days.Spell the word“WORLD”backwardsS=1 point for each word in correct order“Name as many animals as you can in 30 seconds,GO!”A=number of animals“What were the 3 words I asked you to repeat?”(no prompts)R=1 point for each word recalledBAS=3 x R+2/3 x A+5 x D+2 x S,JW Ashford,MD PhD,2001,Mendiondo et al.,2004,（二）AD的临床分期,早、中、晚三期 缓慢进展，逐渐加重,8 years average.Range 2-20 years,1.早期(健忘期）,近期记忆障碍，个人经历的记忆缺陷注意力不集中兴趣及积极性减退 学习知识、掌握新技能的能力下降 个性改变（多为原性格加强：开朗浮夸；谨慎退缩；节俭吝啬）、情感淡漠（漠不关心，抑郁）可有多疑、固执与斤斤计较 不能完成复杂工作*症状很轻微，进展很缓慢，常被忽略和认为是老年人的自然过程。,2.中期（混乱期）,近事遗忘（顺行）严重，远事（逆行）遗忘也常受影响；认知功能明显障碍，智能减退：语言（听说读写）和非语言（空间辨认）认识功能；定向力、计算力、理解判断力障碍 人格变化相当显著、情绪不稳定、注意力涣散、行为异常，可有幻觉、妄想等生活自理能力降低需要别人的帮助,3.晚期（痴呆期）,记忆功能严重下降：忘记配偶的名字、忘记最近的经历及大部分过去的经历不能语言交流（听说读写），不能识别自我（镜中或照片）、家庭成员及周围环境，不知道年份和季节计算力障碍：做10以内的加减法有困难日常生活需要照顾，外出需要帮助日夜节律紊乱广泛皮层性神经系统症状和体征（内脏和躯体运动）常常死于并发症，如感染、营养不良、内脏疾病或衰竭,三、AD的流行病学调查,AD的发病率,AD的危险因素,人类预期寿命迅速提高,全世界：29岁 66岁（1950-2002年）,美国：平均77.6岁，男 74.8，女 80.1（2005）,中国大陆：35岁71.4岁（1949-2000年）,日本：平均82岁，男 78,女 85（2003）,2005年世卫193个成员国平均寿命,圣马力诺男性最长命，平均可活到80岁；澳洲、冰岛、日本、瑞典及瑞士男性的平均寿命亦达79岁；加拿大、摩纳哥及新加坡等地男性寿命为78岁；英、法、德男性亦有77岁；美国及古巴等男士寿命则为75岁；中国男性平均寿命为71岁。日本最长命，平均寿命为86岁；摩纳哥妇女紧随其后，她们平均活至85岁；西班牙、澳洲、法国、意大利及瑞士等地的女性平均活至84岁；英国及美国妇女一般寿命分别为81岁及80岁；中国女性则为74岁。非洲塞拉利昂的男士及非洲斯威士兰的女性，均37岁,男性,女性,社会老龄化程度加重,国际标准：1）60岁以上10%；2）65岁以上7%发达国家：20%（2002年,意大利25%，德国、希 腊、日本24%，瑞典23%）中国大陆：10.7(2000年，北京市14，上海卢湾区20.67%)预测：2015年15，2030年24，2050年30,*十.一国际老年人节,老人数量从总人口的7增加到14，法国花了114年；瑞典花了82年；英国和德国花了约50年。而日本则从1970年到1994年仅花了24年的时间。,日本人口在世界上老龄化速度最快,人口老龄化的影响-潜在支持比下降,“潜在支持比”：每1个65岁人口相应的15-64岁人口数，表明劳动年龄人口潜在的抚养负担；潜在支持比对社会保障制度具有重要意义；世界人口的潜在支持比：从12（1950年）下降到9（2002年）。2050年将下降到4；发达地区很低（5），2050年将下降到2。,AD的发病率,国内：老年痴呆症患者总数达500万人之多，每年平均还有30万老年人加入这个行列。65岁以上的人群中痴呆检出率5，其中，AD占痴呆的5060；,全球：有痴呆症患者2430万人，每7秒钟便新增一个痴呆症病例，每隔20年痴呆症患者人数就翻一番。,国外：AD占老年人10%！,As health improves and people live longer,the prevalence of AD will continue to increase!AD is the fourth leading cause of death in the aged population!,1、年龄(Age),随年龄增加而增加:65岁以上老年人中，每5岁患病率增加1倍！（The prevalence doubles for every 5 year age group beyond 65!）,AD发病危险因素(Risk Factors for AD),Prevalence of AD,95+,53%,90,32%,85,19%,80,9%,AGE,AGE%65 170 275 580 98518903295+53,Source:GAO,January 1998,2、性别(Gender),女性男性（）*与VD不同*老年人口中女性多,3、家族史(Family history),近10%的AD患者有遗传史 有家族史的发病率=4无家族史发病率,4、教育(Education),文盲小学中学,5、收入(Income),低收入者远大于高收入者,6、抽烟史(Smoking history),负相关：尼古丁改善rat记忆、认知，AD患者注意力；正相关：AD危险随吸烟程度而增加、和从不吸烟者比增加 Neurology.1993;43(2):293-300.Eur J Neurol.2004 Apr;11(4):277-82,7、婚姻状况(Marriage),丧偶者已婚且配偶健在者,8、脑外伤(Head trauma),特别在男性，如拳击家痴呆,9、载脂蛋白E4等位基因(ApoE4),阴性者9%(危险因子）携带1个E4者18%；携带2个E4者67%！,10、先天愚型(Down syndrome)*常发展为AD（30-40岁时）,11、血浆同型半胱氨酸(Homocysteine)升高,12、血浆叶酸、VitB12水平降低,13、环境毒物 如铝、汞,四、AD的病理学特征,老年斑(Senile Plaques,SPs),神经原纤维缠结(Neurofibrillary Tangles,NFTs),神经元丧失(Loss of Neurons),数量：正常老年人可有，AD时密度高。部位：皮层（颞叶和额叶）及海马神经细胞之间、脑血管壁、脑室内或邻近类型：1）弥散性；（早期损害；量大，广泛；电镜下免疫组化可发现）2）神经炎性（10-120mm),（一）老年斑（Senile Plaque，SP）,Neuritic plaques consist of a central core of amyloid protein surrounded by astrocytes,microglia,and dystrophic neurites,成分：1）淀粉样b-蛋白（amyloid b-protein，AbP）2）载脂蛋白E（ApoE）,Tissue section from entorhinal cortex of an AD patient,immunostained with an AD antibody(monoclonal antibody lOD5).Note that in addition to large classic amyloid plaques(e.g.,large arrows),there are also verysmall Ab deposits(e.g.,small arrows)that are prevalent throughout this section of gray matter.,Ab is deposited in cerebrovasculature in AD brain.A:low magnificationview showing numerous Ab deposits in brain parenchyma and in adjacent blood vessels(e.g.,arrow).B:high magnification micrograph of a small artery showing intense Ab deposition throughout vessel(arrow).Also note red blood cells(*)in vessel.C a small cerebral vessel(arrow)with intense Ab deposition.,Silver stained section of brain showing a neuritic plaque(arrow)and a neuron with cytoplasmic neurofibrillary tangles(arrowhead),Amyloid plaques(larger bodies)and neurofibrillary tangles(smaller dots)in the brain of an Alzheimers patient.,实质：变性的细胞骨架蛋白聚集体，与痴呆程度相关。部位及形态：神经细胞内，神经原纤维(神经丝和微管）增粗、扭曲，呈焰状，形成缠结，占据核周浆；,（二）神经原纤维缠结（Neurofibrillary Tangle，NFT）,Neurofibrillary tangles contain paired helical filaments of abnormally phosphorylated tau protein that occupy the cell body and extend into the dendrites,non-NFT(A)and NFT-bearing(B)CA1 neurons,Neurofibrillary tangle(H&E stain),Green:Antibody staining of beta-Amyloid peptide Red:Antibody staining of phosphorylated tau Blue:Antibody staining of neurofilament protein in dendrites from projection neurons,Electron micrographs of paired helical filaments.The filaments consist mainly of tau-protein and can be reassembled from recombinant tau protein in vitro.(a)PHF from Alzheimer brain tissue,(b)PHF assembled from htau23,the smallest isoform of human tau proteins,电镜下的NFTs-双螺旋细丝（paird helical filaments,PHFs),PHF的蛋白成分：,过度磷酸化的t蛋白（主要亚单位）；可含59个磷酸基（正常23个）微管蛋白B；中间细丝蛋白等,t蛋白的功能？过度磷酸化的结果？,t蛋白功能（微管相关蛋白）：与微管蛋白结合，促进微管蛋白组装成微管；与微管结合，维持微管稳定性,t蛋白的功能和过度磷酸化的结果,t蛋白过度磷酸化：与微管蛋白的结合力大大下降，自身聚集成PHFNFT结构,AD时轴突运输-微管-t蛋白之间的联系,Tau假说（Tau Hypothesis）,NFTs,磷酸酯酶PP-2A、/PP-2B活性蛋白激酶活性,t蛋白过度磷酸化,Ca2+i,Ab,Disease progression in mouse models of AD,Enlarged distal axons and nerve terminalsAccumulation of Ab depositsMature senile plaques with neurites,reactive astrocytes and microglia in regions of amyloid aggregates,（三）神经元丧失（loss of neuron),表现类型：SPs附近神经元胞体数量减少（密度75%）、突起退化有NFTs特定脑区：海马、内嗅皮层、杏仁核、基底神经核等。特定神经元类型：基底核胆碱能神经元、海马锥体细胞,Degenerating neuron,Normal neuron,Healthy Neuron AD Neuron,脑回变窄脑沟变宽、加深脑室扩大皮层、海马（-47%）明显萎缩,（四）脑萎缩（shrink of the brain),Normal,AD,Healthy Brain AD Brain,老年斑的主要成分,淀粉样b-蛋白（amyloid b-protein，AbP）,AD和淀粉样b蛋白关系？,五、AD和淀粉样b蛋白,（一）AbP的产生和氨基酸序列确定,（二）AbP的神经毒性作用,（三）AbP神经毒性作用机制,用cDNA技术进行氨基酸序列测定,1、蛋白纯化；2、N末端部分氨基酸序列测定（如Edman法）；3、寡核苷酸探针设计（依遗传密码）；4、cDNA文库建立（mRNA（反转录酶）cDNA)；5、杂交（两条同源单链核酸发生碱基配对，A-T，G-C）；6、阳性cDNA分离、扩增和测序；7、氨基酸序列推测(在线序列翻译）,DNA,mRNA,蛋白质,转录,翻译,（一）AbP的产生和氨基酸序列确定,APP细胞来源：中枢神经系统神经元、星形细胞、小胶质细胞、少突胶质细胞和内皮细胞APP 基因定位：21号染色体长臂中段（21q21.2）APP 基因表达：一组695770个氨基酸的蛋白前体，APP基因通过不同剪辑可转录6种不同的mRNA，并产生相应的产物。能产生A产物的mRNA只有3种亚型（APP695，APP751，APP770）。,APP的细胞来源、基因定位和基因表达,A产生：由和分泌酶对APP进行酶解产生,A组成及特性：由4042个氨基酸残基组成（96是1-42），分子量约为4kd均为跨膜糖蛋白，并且在三维结构中呈折叠，故称“淀粉样蛋白”A位于APP的疏水部分，具有很强的聚集性，易形成极难溶解的沉淀,A的产生和组成,在b和分泌酶作用下 APP裂解产生了AbP,Pathway to harm,Pathway to healthy ageing,（二）AbP的神经毒性作用,AbP和培养的神经细胞共同孵育,神经细胞凋亡,转基因鼠过表达AbP,老年斑形成记忆丧失,脑室或脑内注射AbP,The morphological changes in 2 DIV neurons exposed to Ab3135 for 4 h were observed by TEM andSEM.(A)Untreated neuron showing spheroid nucleus with unstained and dispersed chromatin(arrowhead)and abundant cytoplasm with intact organelles.(B)Nuclear changes after exposure to Ab3135;the patches ofcondensed chromatin lie against the nuclear membrane(arrowhead)and organelles are intact.(C)The nuclearmembrane of condensed nucleus becomes stuck in the nucleus,which makes the nucleus dumbbell-like(arrowhead);the cell body becomes smaller with a condensed and irregular shape.(D)Nucleus becomes fragmented(arrowhead)and the plasma membrane shows blebbing(arrowhead).(E)Neuron showing light shrinkage of thecell body with rough membrane surface(arrowhead).(F)Neuron showing heavy shrinkage.Scale bars.1 mM.,Effects of Ab3135,or Ab2535 on the tetanus-induced LTP of PS in the hippocampal CA1 region.(A)Example of traces of PS15 min before(left side)and 30 min after tetanus(right side)from three groups.(B)Time courses of LTP induction and the suppression on them by 0.1 mMAb3135 and 0.1 mM Ab2535.Each point isthe mean SEM of PS amplitude expressed as a percentage of baseline value 15 min before tetanus.Arrow indicates tetanus application and the solid bar the duration of drug perfusion.,（三）AbP神经毒性作用机制,1、细胞内钙超载*部分钙通道阻断剂有保护作用,Ab sensitizes neurons to glutamate-induced of Ca”,.Cultured hippocampal were pretreated for severaleither vehicle(control)then loaded with calciumflu0 3.Confocal laser microscope images of flu0 3acquired 5 min after exposure glutamate.Note that intensityis much greater in with w,indicating a response to glutamate.,Ca2+内流途径,电压门控钙通道 NMDA受体 细胞内钙库释放,Ca2+外排途径,钙泵 钠钙交换体,Ca2+i 超载损害细胞的机制,激活ATP酶，能量消耗 激活磷脂酶，膜功能 激活蛋白酶，细胞损害 增强DG引起的PKC 和CaM结合后引起Ca-CM-PKC 干扰线粒体，ATP产生 激活有关细胞死亡相关基因表达,2、氧化应激*抗氧化剂有效,脂质过氧化，通透性增高 影响Na+泵，RP，细胞兴奋性，渗透压增高 影响钙泵，细胞内钙超载 影响GS转运蛋白，能量供应障碍,3、形成新的跨膜离子通道,人工脂质膜；下丘脑、海马细胞膜 阳离子通道，钙通透性大,AbP 31-35 forms channels across membrane patch excised from the hippocampal neurons,4、改变原有膜通道或受体功能特性,AbP 31-35 suppressed BK channel activities,六、AD病因研究进展,AD病因的遗传学说,AD病因的非遗传学说,遗传学说,APP基因突变-致病因子 PS1基因突变-致病因子 PS2基因突变-致病因子 ApoE4基因-危险因子 其它(20个基因),胆碱能假说 雌激素水平下降 感染学说 铝中毒学说 脑功能代谢障碍 快动眼睡眠不足,非遗传学说,几个名词：家族性AD（FAD）；散发性AD（SAD）早发性AD（65岁前）；晚发性AD（65岁后）,*常染色体 多点突变,基因定位：21号染色体（21q21.2）（原位杂交）突变类型：11种（见图）意义：Ab产生增多或聚集加强%FAD：2-3%，60岁前发病,ISEVKMDAEFRHDSGYEVHHQKLVFFAEDVGSNKGAIIGLMVGGVVIATVIVITLVMLKK N NL G N IMVI C b a K(G)g(GFL),APP的11种突变:,APP基因突变,（AD致病因子一）,AD病因的遗传学说,Swedish突变 KM670/671 NL,V642I London,V717I,A692G突变型(类淀粉血管病）,V717P,V717G,I716V,E693Q荷兰型血管淀粉样变性,V717F,基因定位：14号染色体（14q24.3）突变类型：75处点突变意义：可能是g分泌酶中组分之一%FAD：70-80%早发型,PS2(早老素2)基因突变,基因定位：1号染色体（1q3134）突变类型：3处点突变意义：可能是g分泌酶中组分之一%FAD：20%早发型,PS1(早老素1)基因突变,（AD致病因子二）,(AD致病因子三),APP基因突变PS1基因突变PS2基因突变,AbP,AbP假说,APP,SPsNFTs,基因定位：19号染色体（19q13.2）；复等位基因表达细胞：（中枢神经系统）由星形细胞、巨噬细胞 或小胶质细胞合成多态性：E2、E3、E4；不同组合（25%携带有E4）意义：E4在晚发型AD出现频率高（50%以上AD阳性！）E4-het（杂合子）=3x E4-homo（纯合子）=15x ApoE4愈多，AD出现可能性愈大！危险因子！作用机制：与Ab结合，使Ab不溶并沉淀APOE假说,载脂蛋白E4,（AD危险因子）,（Apolipoprotein E4，ApoE4）,APO-E genotype and AD risk46 Million in US 60 y/o/4 Million have AD(data from Saunders et al.,1993;Farrer et al.,1997),Ashford&Mortimer,2002,J.Alz.Dis.4:1-9.Raber,Huang,Ashford,2004,Neurobiol Aging.25:641-650,基因和AD(60%-80%of causation):,染色体 基 因 缺 陷 AD类型 表 型 21 APP突变 FAD,早发 促进各种Ab片段的产生 14 PS-1突变 FAD,早发 促进Ab42的产生 1 PS-2突变 FAD,早发 促进Ab42的产生 19 ApoE4多现性 SAD,晚发 增加Ab斑块和血管沉积的密度 12 a2macroglobulin（A2M,巨球蛋白）?,AbP假说,ApoE假说,AD病因的非遗传学说,1.胆碱能假说胆碱能系统功能障碍 胆碱能神经元变性、数量（如基底核70%死亡）ACh合成 ACh释放 N型ACh结合位点,胆碱能缺陷与痴呆临床症状,脑中ACh的活性降低,症状出现（日常生活能力下降、行为症状、认知功能损害）,胆碱神经元进行性丧失,基于：老年妇女AD增多有报道：雌激素替代可预防和推迟AD发生另有报道：无认知功能改善,2.雌激素水平下降,SPs附近有炎性反应（小胶质细胞激活、补体蛋白等）单纯疱疹病毒、慢病毒或朊病毒等,3.感染学说,4.铝中毒学说,铝中毒可引起NFTs，NF变性，认知功能改变；AD时铝含量是正常人10-30倍；饮用高铝水地区AD患病率和死亡率高,5.脑功能代谢障碍 脑产生Ab，是脑内蛋白代谢障碍引起6.快动眼睡眠不足 新生儿8h/d,老人1h/d，AD更短7.免疫异常 IL-6促进斑块成熟8.神经营养因子缺乏 注射后可改善学习能力,七、AD的治疗,In the next 24 hours,another 1,000 people in the United States will learn they have Alzheimers disease,and another 1,000 times the same question will be asked:“What can be done about it,Doctor?”,There is NO CURE forAlzheimers disease!,Treatment of AD,改善胆碱能神经传递NMDA受体阻断剂抗炎抗氧化神经营养因子,雌激素钙通道阻断剂抗淀粉样b蛋白抗t蛋白磷酸化Ab疫苗,乙酰胆碱的 合成和降解,ChAT,ACh+CoA,AChE,Choline AcCoA,Choline+Acetate,BuChE,1.改善胆碱能神经传递,乙酰胆碱与 老年性痴呆,ACh,AChE,BuChE,日常生活下降（A）行为症状（B）认知能力损害（C）,胆碱能神经元的缺失,Acetylcholinesterase Inhibitors,tacrine donepezilrivastigminegalantamine,tacrine 他克林,Empirical Formula:C13H14N2HClH2OMolecular Mass:252.74 g/molDosage Forms/Route