《药学分子生物学》第5章细胞信号转导基础.ppt

第五章 细胞信号转导基础,第二节 主要信号转导途径（下）,二、酶偶联受体信号转导途径,1、结合配体后，受体形成二聚体或寡聚体；,2、第一个蛋白激酶被激活；对于具有蛋白激酶活性的受体来说，即激活受体胞内结构域的蛋白激酶活性；对于没有蛋白激酶活性的受体来说，即受体通过蛋白质-蛋白质相互作用激活与它紧密偶联的蛋白激酶；,3、通过蛋白质-蛋白质相互作用或蛋白激酶的磷酸化修饰激活下游信号转导分子，通常是继续活化下游的一些蛋白激酶；,4、蛋白激酶通过磷酸化修饰激活代谢途经中的关键酶、反式作用因子等，影响代谢途径、基因表达、细胞运动、细胞增殖等。,（一）受体酪氨酸激酶介导的信号转导,1、RTK的结构与RTK的活化,（1）RTK的结构,大多为单次跨膜糖蛋白；,胞外区N端一般由500-850个氨基酸残基组成，为配体结合部位；,胞内区具有酪氨酸激酶结构域，位于C端，包括ATP结合区和底物结合区。,受体酪氨酸蛋白激酶的分子结构,（2）RTK的活化,1、结合配体后，受体形成二聚体或寡聚体；,2、受体膜内部分发生构象变化；,3、酪氨酸残基发生自体磷酸化；,4、形成SH2结合位点的空间结构，与具有SH2结构域的下一级信号分子结合；,5、信号逐级传递；,2、RTK信号转导途径,（1）Ras-MAPK级联反应信号转导途径,组成内容：,信号分子：生长因子、细胞因子等信号,RTK：催化型受体,Grb-2：衔接蛋白，与RTK的SH2结构域结合,SOS：富含脯氨酸，可与Grb-2SH3结合，,Ras：刺激丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶家族,MAPK激酶系统,MAPK激酶系统,MAPK激酶激酶(MAPKKK)，如Raf-1激酶；MAPK激酶(MAPKK)，如MEK1/2；MAPK，如ERK1/2，活化部位基序为苏-X-酪。,一组酶兼底物的蛋白，通常由三种蛋白激酶的级联反应过程，种类较多，包括：,EGFR介导的信号转导过程,MAPK家族,ERK家族：调控细胞增殖与分化,JNK/SAPK家族：参与细胞对辐射、渗透压和温度变化的应急反应，促进细胞修复,p38MAPK家族：介导炎症和细胞凋亡等应激反应,（2）其他RTK信号转导途径,PI3K/PKB途径:（Akt途径）,（二）酪氨酸激酶偶联受体介导的信号转导,组成内容：,信号分子：多为细胞因子,非受体酪氨酸激酶,JAKs（janus kinase）,信号转导子/转录活化子（signal transductors and activators of transcription，STAT）,JAK/STAT Pathway,（三）受体丝氨酸/苏氨酸激酶介导的信号转导,TGF-家族：TGF-、激活素、骨形态蛋白等,组成内容：,为具有丝氨酸/苏氨酸激酶活性受体,Smad家族,功能：,在发育过程中起重要作用，还可以调节细胞增殖、分化、粘附、移行及细胞凋亡,Smad家族,近几年发现的一类细胞内信号转导蛋白，是把TGF-与受体结合后产生的信号从胞质传到胞核的中介分子。,Smads蛋白可分为3类：,受体调节型 smads(R-smads)：smad1、2、3、5、8,共同介质型smads(Co-smads)：smad4,抑制型smads(I-smads)：smad6、7,TGF-Smad信号通路,TGF-同时结合2个I型受体和2个II型受体，首先II型受体被激活，进而将I型受体激活；,此异源四联复合物结合并激活Smad2/3；,结合Smad4，并在细胞核内不断积累；,Smad复合物与其他转录因子结合，共同调控基因转录。,三、依赖于受调蛋白水解信号转导途径,特点：,在外来信号分子作用下，会引起某个潜在基因调控蛋白的受调蛋白水解，受调蛋白水解过程能够调节相应靶基因的表达,NF-B信号转导途径,NF-B为一个转录因子家族，是一种重要潜在的基因调控蛋白；,包括5个亚单位：c-Rel、RelA、RelB和NF-B1、NF-B2,静息细胞中，NF-B 和IB形成复合体，以无活性形式存在于胞浆中。,当受到细胞外信号刺激后，IB激酶复合体（IB kinase,IKK）活化将IB磷酸化，使NF-B暴露核定位位点。游离的NF-B迅速移位到细胞核，与特异性NF-B序列结合，诱导相关基因转录。,NF-B信号转导途径,该途径主要涉及机体防御反应、组织损伤和应激、细胞分化和凋亡，以及肿瘤生长抑制过程的信息传递,第三节 细胞信号转导的特性,一、信号转导一过性与记忆性,（一）信号转导一过性,什么叫做“信号转导一过性”,在细胞信号转导链中，连续不断的配体可刺激连续多次的信号转导，在每一个节点，接收到上游一次信号并把信号传导至下游后，该节点的信号会及时终止，并恢复到未接信号的初始状态，以便接受下一次信号。,1、保证信号转导一过性的机制,受体和信号转导蛋白快速的“活化-失活”,G蛋白活性和非活性型的转换；与上、下游分子的迅速结合与解离；磷酸化-去磷酸化实现激酶的激活与失活；第二信使的快速产生-降解。,2、信号转导一过性的意义,有效降低信号转导途径的背景，保证对连续多次信号的灵敏应答；限制信号在每一节点的持续时间，保证信号强度适度。,（二）信号转导记忆性,某些情况下，上游信号已经终止后，某些信号转导蛋白仍保持一定时间的持续活化状态，表现出记忆性，但这种记忆是受到严格调控的,二、信号转导效应的调控,（一）信号转导的放大效应,一个信号,多个受体,一个活化受体,多个G蛋白,一个G蛋白,多个效应器,许多第二信使,磷酸化更多靶蛋白,产生放大效应,（二）信号转导的负性调控,即利用负反馈机制终止或降低某节点的信号,1、细胞对外来信号的适应和失敏,在外来信号持续作用下，细胞并不能一直保持很高的反应性，这一现象称为细胞对外来信号的适应（adaption）或失敏（desensitization）,意义：失敏保证细胞信号系统对外源信号水平的变化作出及时反应,2、细胞信号转导负性调节,受体失敏受体滞留受体量调节某些信号转导蛋白的失活或抑制,（1）受体的调节,受体失敏,激活的受体可被磷酸化修饰而失活，称为受体失敏,受体滞留,失敏受体可通过受体介导的胞吞作用方式进入细胞质内，称为受体滞留,受体量调节,受体减量调节,（2）信号蛋白直接参与负性调节,I-BiSmad,思考题,G蛋白偶联受体信号通路与酶偶联受体信号通路的相互作用？,THANK YOU！,