天然免疫应答和炎症-普及免疫与人类健康知识.ppt

4 天 然 免 疫 应 答 和 炎 症,Innate Immune System,1、熟悉非特异性免疫系统的组成和功能；2、掌握特异性免疫和非特异性免疫功能的不同；3、了解非特异性免疫系统分子和细胞之间的相互作用；4、了解特异性免疫和非特异性免疫之间的相互关系；5、了解吞噬细胞的杀伤机理。,Table 1,Non-specific Immunity,Specific Immunity,Response is antigen-independent,Response is antigen-dependent,There is immediate maximal response,There is a lag time between exposure and maximal response,Not antigen-specific,Antigen-specific,Exposure results in no immunologic memory,Exposure results in immunologic memory,Mechanisms of protection against infection and disease are diverse.Primarily they can be divided into two major categories:Non-specific or innate immunitySpecific or adaptive immunity.The differences between the two types of immunity are shown in Table 1.,免疫分为非特异性或天然免疫（Non-specific or innate immunity）特异性或获得性免疫（Specific or adaptive immunity）,天然免疫（Innate Immunity）,获得性免疫（Adaptive Immunity）,抗原非依赖性（antigen-independent）,立即（immediate）达到最大反应,无抗原特异性,抗原依赖性（antigen-dependent）,无免疫记忆,产生免疫记忆,抗原特异性,达到最大反应时间滞后（lag time）,识别特有的模式分子（pattern）,识别生物分子（Macromolecules）,The differences between the two types of immunity,天然免疫（innate immunity）,动物机体与生俱有的抵御微生物或者外来异物侵袭的能力。,屏障（Anatomical barriers）：物理：皮肤黏膜，化学：体表分泌物 正常菌群(normal flora):数量:1011/g 功能,细胞(Cellular components)：皮肤黏膜上皮细胞 吞噬细胞 NK细胞,可溶性分子（Secretory molecules）：补体、细胞因子、酶等,Table 2.Physico-chemical barriers to infections,System/Organ,Active component,Effector Mechanism,Skin,Squamous cells;Sweat,Desquamation;flushing,organic acids,GI tract,Columnar cells,Peristalsis,low pH,bile acid,flushing,thiocyanate,Lung,Tracheal cilia,Mucocialiary elevator,surfactant,Nasopharynx and eye,Mucus,saliva,tears,Flushing,lysozyme,Circulation and lymphoid organs,Phagocytic cellsNK cells and K-cellLAK,Phagocytosis and intracellular killing Direct and antibody dependent cytolysisIL2-activated cytolysis,Serum,Lactoferrin and Transferrin,Iron binding,Interferons,Antiviral proteins,TNF-alpha,antiviral,phagocyte activation,Lysozyme,Peptidoglycan hydrolysis,Fibronectin,Opsonization and phagocytosis,Complement,Opsonization,enhanced phagocytosis,inflammation,Table 2.Physico-chemical barriers to infections,系统/器官,活性成分,效应机制,皮肤,立方上皮细胞;汗液,脱屑、冲洗、有机酸,肠道,蠕动、低pH、胆汁酸、冲洗、硫氰酸盐,肺,气管上皮细胞纤毛,纤毛摆动、表面活性物质,鼻咽，眼睛,黏膜,唾液,眼泪,冲洗、溶菌酶,淋巴循环和淋巴器官,巨噬细胞NK 细胞,K-细胞LAK 细胞,吞噬、杀伤细胞毒IL2-介导的细胞毒,血清,乳铁蛋白、转运蛋白,结合铁,干扰素,抗病毒蛋白,TNF-alpha,抗病毒、吞噬,溶菌酶,水解肽聚糖,纤维结合素,调理、吞噬,补体,调理、吞噬、炎症,柱状上皮细胞,Attachment Of E.coli O157 To M Cells,4-1 可溶性天然免疫分子,天然免疫分子 识 别 对 象 效 应 溶菌酶细菌胞壁的糖肽 消化细菌胞壁 甘露糖结合蛋白（MBP）富含甘露糖的糖 致敏微生物；蛋白及脂多糖 激活补体 C反应蛋白（CRP）细菌表面多糖及 致敏微生物；磷酯胆碱 激活补体 补体与细胞及微生物表 杀伤靶细胞；面的糖及蛋白质共 趋化炎症细胞等价结合 LPS结合蛋白（LBP）LPS 促进LPS与CD14结合 可溶性CD14 LPS 促进细胞与LPS结合,天然免疫细胞,肥大细胞 哨兵细胞巨噬细胞 常驻边防细胞中性粒细胞 野战细胞NK细胞 机动兵细胞树突细胞 工程兵细胞,组织中的肥大细胞含有大量致密细胞颗粒,4-2 肥大细胞,哨兵细胞,静息肥大细胞,激活后 5 分钟,激活后 60 分钟,They are the earliest phagocytic cells to appear in the bacterial infection and are prominent constituent of pus.,（1）中性粒细胞(neutrophils)野战细胞,4-3 吞噬细胞（phagocytes）,I 细胞,Two neutrophils in blood film,Neutrophil-electron micrograph.Note the two nuclear lobes and the azurophilic granules,Histopathology of lymphadenopathy due to infection by HIV-1.Subcapsular sinus.The sinus contains increased numbers of neutrophils.,（2）巨噬细胞(macrophages)常住边防细胞,MacrophageDifferent names in different tissues Monocyte(blood)Kupffer cells(liver)Mesangial cells(kidney glomerulus)Microglia(brain)Alveolar macrophages(lung)Histiocyte(connective tissue),Figure 2 Blood film showing a monocyte(left)and two neutrophils,Monocyte with ingested malaria parasite,（3）郎格汉斯细胞(Langerhans cells),上皮组织中的LC（1，普通光镜）（2，扫描电镜照片）。,Macrophage Attacking E.coli(SEM x8,800),Alveolar(Lung)Macrophage Attacking E.coli(SEM x10,000),抗体,补体,CD16（FcR III）,CD11b/CD18,CD25,CD28,CD32（Fc R II）,CD35（CR1）,CD64（Fc R I）,CD71,B7-2,IL-2,抗体,补体,抗体,运铁蛋白,吞 噬 细 胞 表 面 受 体,II 吞噬细胞的识别受体,巨噬细胞除表达直接识别受体外，还表达能够结合补体成分、MBP、LBP、IgG（Fc RI、Fc RII和Fc RIII）等分子的间接识别受体。,吞噬细胞的识别受体,直接识别受体（direct recognition receptors）间接识别受体（indirect recognition receptors）,Adherence of bacteria via receptors,1、直接识别受体（direct recognition receptors）,吞噬细胞所表达的直接识别受体多时识别微生物或衰亡细胞所特有的多糖或者其他模式（Pattern）分子，故称为模式识别受体（pattern recognition receptor,PRR）。,分为两大类：*凝集素样受体（lectin-like receptor）主要识别不同细菌、真菌以及衰老细胞所表达的寡糖结构；*清杂受体(scavenger receptor)，主要识别微生物以及衰老细胞表面的阴离子大分子。,CL,CL,CL,CL,CL,CL,CL,CL,F2,NH2,CRD,COOH,甘露糖受体,MBR（mannose-binding receptor）的分子量为180 kDa，其胞外区包括8个能够与糖基结合的凝集素结构域，但各结构域的糖基结合位点略有不同。,(1)巨噬细胞凝集素样受体,清杂受体由三条肽链相互盘绕而成。分子的中部为 a 三螺旋长颈，顶部C端配体结合单元由三个富含半光氨酸的结构域组成。靠近细胞膜的下半部有多重的糖基化。,S,S,COOH,COOH,HOOC,NH2,NH2,2HN,S,除杂受体,(2)巨噬细胞清杂受体,2、间接识别受体（indirect recognition receptors）,MBP,LBP(脂多糖连接蛋白)sCD14（Soluble CD14）IgGC3b,调理素,病 原 菌 的 吞 噬 与 杀 伤,与溶酶体结合为吞噬溶酶体，其中的细菌随后被消化。,III 吞噬细胞应答,吞噬细胞通过调理素受体和特征（模式pattern）受体识别细菌，,细胞表面隆起的胞膜将细菌包裹，形成吞噬体，,细菌,黄素蛋白,NADPH H+,e-+O2,O2-,H+,H2O2,细胞色素b558,过氧化氢的产生“呼吸爆发”过程中产生大量过氧化氢及其它活性离子，是吞噬细胞消化被吞噬微生物或其它异物的主要武器。参与该过程的辅酶 II(NADPH)氧化酶体由黄素蛋白和细胞色素 b558组成。,A.Respiratory burst:Oxygen-dependent,myeloperoxidase-independent reactions,B.Respiratory burst:Oxygen-dependent,myeloperoxidase-dependent reactions,产生超氧离子 O2+NADPH O2-+NADP+H+产生过氧化氢 2O2+2H2 H2O2+O2 产生盐酸 H2O2+Cl+H+HOCl+H2O 产生有机氯胺 HOCl+R-NH RNCl+H2O 产生单个氧原子 H2O2+OCl-1 O2+H2O+Cl-产生羟基游离基 H2O2+O2-O2+OH-+.OH,活 性 氧 途 径,NADPH 氧化酶,过氧化物歧化酶,NO 途 径,产生NO L-精氨酸+1/2O2 瓜氨酸+NO 产生过氧化氮游离基 NO+O2-ONOO-,Nitric oxide-dependent killing,Oxygen-independent mechanisms of intracellular killing,Effector Molecule,Function,Cationic proteins(including cathepsin),Splits mucopeptide in bacterial cell wall,Proteolytic and hydrolytic enzymes,Lactoferrin,Lysozyme,Digestion of killed organisms,Deprives proliferating bacteria of iron,Damage to microbial membranes,Oxygen-independent mechanisms of intracellular killing,Cationic 蛋白(包括 组织蛋白酶)溶菌酶乳铁传递蛋白蛋白水解酶,损伤微生物细胞膜裂解细胞壁粘肽竞争细菌生长所需的铁消化杀伤的微生物,效应分子,功 能,Macrophage Phagocytosis,巨噬细胞的三种活化状态静息状态（resting state）活化状态（primed state）-IFN-亢奋状态（activated state）-C3b+LPS+IFN-,分泌,IL-1,IL-6,IL-12,TNF-,a,IL-8,GM-CSF,细胞因子,酶,其它因子,杀伤,肿瘤细胞,抗原,呈递作用,前列腺素,白三烯,补体成分,纤维蛋白,结合蛋白,凝血因子,溶菌酶,酸性水解酶,赖氨酸酶,酯酶,胶原蛋白酶,弹性纤维蛋白酶,伤口修复,吞噬并杀伤,病原微生物,4-4 NK细胞,Human NK cell,I NK细胞的一般特点,NK细胞淋巴细胞的一种（但不表达T、B淋巴细胞的标记）,有杀伤作用（象CTL），分泌活性物质（象Th 分泌IFN）,NK细胞识别靶细胞(天然杀伤受体)NK细胞通过活化型（KAR）和抑制型（KIR）两类受体识别靶细胞。活化型受体向胞内转导杀伤信号，而抑制型受体KIR转导杀伤抑制信号（B）。在没有杀伤抑制信号的情况下NK细胞才能杀伤靶细胞（A）。KIR的识别对象是靶细胞表面的MHCI分子。,II NK细胞的活化受体,两 种 NKCR 的 不 同 功 能,MHC-I+细胞,NK,NK,杀伤,不杀伤,MHC-I-细胞,KIR,（A）,（B）,MHC-I,KAR,NK细胞表面的杀伤抑制受体(KIR)，能够传递不许杀伤的信号。这些受体识别的对象是靶细胞表面的MHC I 分子。因此，正常表达MHC I 类分子的细胞一般不会被NK细胞杀伤。,NKCR,凝集素样 NKCR,Ig样NKCR（KIR）,H2N NH2,-S-S-,HOOC COOH,ITIM,ITIM,COOH,NH2,ITIM:immunoreceptor tyrosine-based inhibitory motifs免疫受体酪氨酸抑制基序,NK细胞非天然杀伤受体,CD2,CD16FcRIII,CD69,ADCC(antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity)抗体依赖的细胞介导的细胞毒作用,Target cell,NK cells and their activation,4-5 天然免疫应答与炎症,炎症（inflammation）：是机体组织对物理、化学、免疫或生物因素（致炎因子）所引起组织损伤的保护性反应。,急性炎症(acute inflammation),慢性炎症(chronic inflammation),时间 特征,几天-1月 渗出，中性粒细胞,数月-数年 增生，淋巴细胞，单核细胞,急 性 与 慢 性 炎 症 反 应,免疫应答与炎症的关系,炎症细胞,炎症介质,白细胞渗出过程,肥大细胞中性粒细胞单核巨噬细胞淋巴细胞,趋化因子血管活性物质,炎症,中性粒细胞的渗出过程,最终从内皮细胞间隙中游出,血管内皮细胞被活化之后表达P和E选择素，,通过与中性粒细胞表面的多糖侧链结合使其附壁。,随之中性粒细胞所表达的整合素与活化内皮细胞的ICAM结合，使之与毛细管内皮细胞表面粘着，,扫描电镜照片显示炎症部位的白细胞附着于血管内皮细胞表面。,中性粒细胞的渗出,透射电镜照片显示中性粒细胞正在从两个血管内皮细胞之间穿出。,血管活性与平滑肌收缩介质,趋化介质,蛋白水解酶等,表 4-2 主要的炎症介质,组织胺与5-羟色胺,C3a，C5a,PGD2 LTC4，LTD4，TXE，PAF,N-甲酰肽,PAF，C5a，LTB4，PAF等,纤维蛋白和胶原蛋白片段,趋化因子（IL-8和MCP-1等）,阳离子蛋白,酸性水解酶,碱性水解酶,中性蛋白酶等,Chemotactic response to inflammatory stimulus diapedesis,4-6天然免疫系统的调节,补体,膜攻击单位,病毒,C3b,C3b,NK细胞,活化NK细胞,活化巨噬细胞,巨噬细胞,细菌,调理,杀伤,杀伤,调理,杀伤,杀伤,杀伤,IFN-,吞噬,吞噬,IFN-,LPS,IL-12，TNF,病毒感染细胞,肥大细胞,激活,炎症,天然免疫应答调节 在应战病原微生物的过程中，肥大细胞，补体，NK细胞，巨噬细胞之间有着精密的互相调节。其结果通常能够使病原微生物感染早期流产，至少能够控制其在获得性免疫应答能够发挥作用之前不能迅速扩散。,非特异性抗感染的作用时相,即刻非特异性免疫应答阶段早期非特异性免疫应答阶段特异性免疫应答诱导阶段,时间 参与成分,0-4h 屏障，吞噬细胞、补体,4-96h 吞噬细胞、NK、细胞因子、炎症介质,96h APC、,时相,1、即刻非特异性免疫应答阶段（0-4h）,巨噬细胞,M细胞,上皮细胞,中性粒细胞,补体,2、早期非特异性免疫应答阶段（4-96h）,炎症介质,细胞因子,IL-8,IL-6,IL-1,MCP-1(单核细胞趋化蛋白-1),LTB4(白三烯B4),PAF(血小板活化因子),PGE(前列腺素E),-IFN,TNF,IL-12,3、特异性免疫应答诱导阶段（96h以后）,APC（抗原提呈细胞 antigen-presenting cell）,抗原肽（呈递给特异性免疫的细胞）,特异性免疫（specific immunity）,在非特异免疫基础上建立的，是个体在生命过程中接受抗原性异物刺激后，主动产生或接受免疫球蛋白分子后被动获得的，又称适应性或获得性免疫（adaptive or acquired immunity）,