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    gmp认证检查中关键设备及工艺的验证(gjpchr).ppt

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    gmp认证检查中关键设备及工艺的验证(gjpchr).ppt

    GMP 认证检查中关键设备及工艺的验证,国家药品监督管理局药品认证管理中心梁 之 江 主任药师2002 年 9 月,验证的定义,证明任何程序、生产过程、设备、物 料、活动或系统确实能达到预期结果的有 文件证明的一系列活动,它涉及到 GMP的 各个要素。通过验证要证明在药品生产和质量管 理中与其有关的机构与人员、厂房与设施、设备、物料、卫生、文件、生产工艺、质 量控制方法等是否达到了预期的目的。,验证的目的,保证药品的生产过程和质量管理以 正确的方式进行,并证明这一生产过程 是准确和可靠的,且具有重现性,能保 证最终得到符合质量标准的药品。,药品生产过程验证,指在完成厂房、设施、设备的鉴定和 质控、计量部门的验证后,对生产线所在 生产环境、工艺装备的局部或整体功能、质量控制方法及工艺条件的验证,确证该 生产过程是有效的,且有重现性。,验证内容,1、空气净化系统;2、工艺用水系统;3、生产工艺及其变更;4、设备清洗;5、主要原辅材料变更。无菌药品生产过程验证内容增加:1、灭菌设备;2、药液滤过及灌封(分装)系统。,设备的验证,1、制药设备的作用 药品生产工艺是以制药设备为支撑 的,制药设备是制药企业实施 GMP 的硬 件的重要部分,直接影响 GMP 的贯彻实 施。,设备的验证,2、设备验证的作用 验证是用文字证明一台设备或一项 工艺,能高度可靠并始终如一地生产出 具有某种预定质量的产品。制药设备的验证,提供了工艺能高 度可靠地生产出符合质量标准的药品的 保证。,设备的验证,3、制药设备(又称制药装备),包括:*原料药机械及设备;*制药机械及设备(片剂、硬胶囊剂、颗粒剂、大输液剂、水针剂、粉针剂、软胶囊剂、液 剂、霜剂、栓剂、滴眼剂、中药制丸机等);*制药工艺用水系统设备;*药品检验设备;*药用包装机械设备;*与制药设备连用的计算机系统;等等。,设备的验证,4、什么是关键设备?在制药生产工艺中,与药物直接接触 的设备,应视为关键设备;制药工艺用水设备是制药工艺的重要 组成部分及必要的技术支撑,也应视为关 键设备。,设备的验证,5、新设备在投产前须进行:设备安装确认、运行确认、性能确认。对于所有已经确定的操作参数,能 明确和准确地由在线检查和成品化验加 以鉴定,保证设备能在正常运转范围内 达到规定的要求。,设备的验证,6、设备验证应注意的几个问题:(1)设备验证应纳入制药企业整个验证计划中;(2)对不同设备应详细地制定不同阶段的验 证方案;(3)根据设备的特性,制定再验证周期;(4)设备大修后,对影响产品质量的关键部 位进行再验证。(5)验证文件及记录作为验证档案,归档保存。,示例 设备清洗验证,1、根据规范要求,更换品种时,要认 真按清洁规程对设备、容器等进行清洁 和消毒。生产设备清洁是从设备表面(尤其是直接接触药品的内表面及各部 件)去除可见和不可见物质(活性成 分、辅料、清洁剂、润滑剂、微生物及 环境污染物等)的过程。为评价设备清 洁规程的效果,要进行清洁验证。,示例 设备清洗验证,2、验证目的:采用化学分析和微生物检测方法检查 按清洁规程清洁后,设备上残留的污染物 量是否符合规定的限度标准,避免更换品 种时,因设备清洗不彻底残留物对下一个 生产药品造成污染,从而有效地保证药品 质量。,示例 设备清洗验证,3、设备清洁规程(见 SOP 相关内容)。4、验证指标:(1)化学指标:前一品种残留量少于其日 剂量的 0.001。一般污染不超过 110-5(即 10 ppm)可见的残留量痕迹。(2)微生物指标:菌落数50个/棉签(300,000级洁净区)。,示例 设备清洗验证,5、取样部位:接触物料最多的部位及最不易清洁的 部位(如高速混合制粒机:内侧壁、顶盖 内壁、搅拌桨、制粒刀等)。,示例 设备清洗验证,6、取样及样品处理 用棉签擦拭法取样。用含有乙醇(水、生理盐水)的脱脂棉签 擦拭 25cm2 区域 面积,做微生物检查应先 将镊子、棉签消毒灭菌,用镊子取 棉签沾 无菌生理盐水,用 4 个棉签共擦拭取样 100cm2;做化学检查在每个部位取 3 个样,计算平均值。,示例 设备清洗验证,6、取样及样品处理 微生物检测:将取样的 4 个棉签放于 20ml 无菌生理盐水中,用超声波洗涤 2 分钟,取洗涤水进行微生物限度检查。化学检测:将棉签用乙醇(水)稀释溶 解、过滤,配制定量浓度后用紫外分光光 度计测定吸收度,但同时要做空白试验校 正。,示例 设备清洗验证,7、对不同产品制定不同的分析方法(1)寻找该产品的最大紫外吸收波长;(2)作直线,进行回归分析:配置一系 列不同浓度溶液,分别测定吸收度(以浓 度为横坐标,以吸收度为纵坐标)。(相 关系数0.99)。(3)重复操作检验方法回归率试验。,示例 设备清洗验证,8、验证实施 产品生产结束后,按该设备清洁规程 清洗后,按取样部位及方法的要求取样 检测。9、验证结果 微生物项目50CFU/棉签;化学项目100g/25cm2。,示例 设备清洗验证,10、结论 符合限度指标。该设备清洁后,可避免前一产品对后 一产品的污染,可保证药品质量,予以确 认。验证小组成员签字。,示例 旋转式压片机验证,1、验证项目名称:旋转式压片机设备验证。2、验证目的:通过对旋转式压片机设备的安装、性能的确认,作出该设备能适应工艺 的评估。,示例 旋转式压片机验证,3、设备验证(1)予确认:对照设备说明书,考查 该设备的主要性能参数是否适合生产工 艺、维修及清洗等要求。予确认的主要考虑因素:设备性能如速度、装量范围等;符合 GMP 要求的材 质;便于清洗的结构;设备零件、计量仪表的通用性和 标准化程度;合格的供应商。,示例 旋转式压片机验证,(1)予确认:设备验证的确认内容:装配质量、整机装配情况、产品包装、包装箱及箱内物品。(2)安装确认:包括计量和性能参数的确 认,确定该设备在规定的限度和承受能力 下能正常持续运行。,示例 旋转式压片机验证,安装确认的主要考虑因素:设备的规程是否符合设计要求;设计上计量仪表的准 确性和精确度;设备安装的地点;设备与提供的工程服 务系统是否匹配。安装确认的内容:机器安装情况;环境情况;空气洁净度;辅助设施配 套情况;机器调试情况;物料流量、压力、充填、片厚、速度调节装置;机器空运转试验;空运转状况;仪器仪表工作状况。,示例 旋转式压片机验证,(3)运行确认:在完成设备安装确认后,根据草拟的标准操作规程对设备的每一部 分及整体进行足够的空载试验,来确保该设 备能在要求范围内准确运行并达到规定的 技术指标。运行确认的主要考虑因素:标准操作规程草案的适用性;设备运行参数的波动性;仪表的可靠性(确认前后各进行一次校验);设备运行的 稳定性。,示例 旋转式压片机验证,运行确认的主要内容:性能指标;最大工作压片力;最大压片直径、产量;最大片剂厚度;最高转速不低于额定转速的 95%;轴承 在传动中的升温;空载噪音;液压系统;片剂成品指标、外观、厚度、硬度;片重差异;电器安全指标;电器系统 绝缘电阻、耐压试验、接地电阻;调节装置的性能;物料 流量调节装置;压力、充填、片厚、速度调节装置;安全 保护装置性能;压力、电流过载保护装置;故障报警装 置;压片工作室状况;技术、工艺文件;技术图纸等。,示例 旋转式压片机验证,(4)性能确认:在运行试验稳定的情况下,对资料汇总、分析后,报请有关领导审批同意,进行性能确认。用空白颗粒模拟实际生产情况进行试车。性能确认的主要考虑因素:进一步确认运行确认过程中考虑的因素;对产品物理外观质量的影响,如片面、重量差异、颜色均匀度等;对产品内在质量的影响,如溶出度(或释放速率)、含量、含量均匀 度等。,示例 旋转式压片机验证,性能确认的主要内容:片剂质量、外观、厚度、硬度;片重差异;运行质量;吸粉质量;充填质量;运转质量;操作质量;维护保养情况;清洗情况;装拆情 况;保养情况。,示例小容量注射剂的设备验证,注射剂是注解注入人体的一种制剂,对 质量有特殊要求,除应具有制剂的一般要 求外,还必须符合如下要求:1、无菌;2、无热原;3、澄明度;4、安全性;5、渗透性;6、pH值;7、稳定性。,示例小容量注射剂的设备验证,小容量注射剂设备验证:对于新设备要从订购到正式使用与其 他剂型的设备一样分为予确认、安装确认、运行确认和性能确认四个阶段。对于原有设备的再验证或经过检修更 换部件后的仅需运行确认和性能确认,其 重点是性能确认。,示例小容量注射剂的设备验证,小容量注射剂 常用的主要设备有:洗瓶机、过滤器、灌封机和灭菌设备。在进行生产工艺验证前,必须首先进 行设备验证,以保证生产正常进行,从 而保证产品的质量。,示例小容量注射剂的设备验证,1、洗瓶系统验证的主要内容:(1)洗瓶水的澄明度(微粒检查)是否符合注射 用水的澄明度的要求;(2)压缩空气的尘埃微粒及润滑油是否符合100 级洁净级别的要求;(3)干燥箱或隧道式烘箱空载、负载热分布及热 穿透试验是否达到生产要求;(4)安瓿玻璃瓶灌封注射用水振摇后得到的水 样,检查澄明度及无菌情况是否符合要求。,示例小容量注射剂的设备验证,2、过滤器验证的主要内容:(1)滤棒孔径大小及滤速;(2)垂熔玻璃滤器孔径大小;(3)微孔薄膜滤器的发泡点(压力保持 试验)及微生物挑战试验(生物指 示剂试验)。,示例小容量注射剂的设备验证,3、灌封机系统验证的主要内容:(1)灌封机药液灌装量差异是否符合要 求?灌装速度应符合生产要求,且 无溅壁现象;(2)惰性气体纯度在99.9%以上;(3)安瓿空间充惰性气体后,残氧量应 达到设计要求。,示例小容量注射剂的设备验证,4、灭菌设备验证的主要内容:(1)予确认:装量多少、灭菌过程中腔 室不同位置的升温情况、温度记录 系统的灵敏度和可靠性。,示例小容量注射剂的设备验证,4、灭菌设备验证的主要内容:(2)安装确认:安装条件是否符合生产厂商的 要求;环境是否符合GMP的要求;电源、真 空系统、压缩空气检漏系统是否与设备匹 配;各种附件和备品的规格型号是否核对 登记并符合使用要求;计量仪表是否经过 校验(测温元件及记录仪必须校验);非 关键仪表是否有适当说明;使用说明和维 修说明书是否按规定归档。,示例小容量注射剂的设备验证,4、灭菌设备验证的主要内容:(3)运行确认:按操作规程操作时运行 正常;真空系统、压缩空气系统是 否存在跑冒滴漏现象;饱和蒸汽通 道管路、排气管应畅通去阻;灭菌 柜运行所需的各种操作规程已制定 或已有草案。,示例小容量注射剂的设备验证,4、灭菌设备验证的主要内容:(4)性能确认:热分布试验;热穿透试验。5、验证报告:上述各项工作结束后,将得到的数据和记录进行整理,对 确认的内容进行评价,得出验证结 论。,工艺验证,1、工艺验证的定义:工艺验证又称过程验证,是指与药品 生产有关的工艺过程的验证。药品生产质量管理规范(1998年 修订)附录一中强调了“生产工艺及其变更”是药品生产过程验证的必须包括的内容。,工艺验证,2、常见的验证方式:根据产品工艺的要求以及原辅料变更、设备工艺变更等均需经过验证的规定,可 以分为四种类型:(1)前验证:正式投产前的质量活动,是指在该工艺正式投入使用前必须完成并 达到设定要求的验证;,工艺验证,2、常见的验证方式(2)同步验证:生产中在某项工艺运行 的同时进行的验证。从工艺实际运行过程 中获得的数据来确立文件的依据,以证明 某项工艺达到了预定要求的活动;(3)回顾性验证:用历史数据的统计分 析为基础,证实正式生产工艺条件使用性 的验证。,工艺验证,2、常见的验证方式(4)再验证:一项工艺、一个过程、一 个系统、一个设备或一种材料经过验证并 在使用一个阶段以后进行的验证,证实已 验证的状态没有发生飘移。关键工序需要定期进行再验证。,工艺验证,3、影响药品质量的因素:符合规范要求的生产条件(包括厂 房和设备;合理的工艺处方;严格的质量标准和准确的检验方法;而生产过程的工艺验证却是保证工艺重 现性与稳定性的有效手段。,工艺验证,4、工艺验证项目的确定:根据具体产品的剂型及工艺要求来确定,采用 科学、切合实际的验证方法,制定合理的验证标 准。如:对无菌药品类,产品的灭菌、除菌过滤、设备的在线清洗和灭菌、内包装材料清洗和灭 菌、无菌灌封等的可靠性和与有效性是工艺验证 的必选项目;而非无菌药品类(特别是固体制 剂),设备的清洗工艺验证是防止更换品种时发 生交叉污染,保证产品质量的主要验证内容。,工艺验证,5、工艺验证研究中考虑的因素:分析化验规程、仪器校准、重要的 支持系统、操作人员的资格(素质)、原辅料和包装材料、设备、设施、生产 场所(环境)及产品实际等。,工艺验证,6、工艺验证的侧重点:在无菌药品的各个剂型的工艺验证中,灭菌 工艺的验证是重要的工作部分,而灭菌工艺又依 托于灭菌设备,因此,灭菌设备的验证又是灭菌 工艺验证的另一个重要的工作内容。对非无菌药品,设备清洗的工艺验证,是保 证更换品种时不发生交叉污染,保证产品质量的 重要工作部分。,工艺验证,7、小结工艺验证的内容:在药品生产过程中,以下各方面需要进行工艺验证,并在档案中有记录:(1)一些主要的生产与步骤,即对中间体产 品或成品的质量要求及特性能造成差异的生产 工序、设备、分析方法等。要用数据控制生产 工序,使其处于正常状态,使产品符合设计要 求。,工艺验证,7、小结工艺验证的内容:(2)对一切新的工艺处方和方法或者改 动老工艺时,应连续进行监测、检查,证明该工艺符合原要求,进行再验证。(3)验证工作要按照已确定的方法进行 并有详细记录。对所有剂型的产品都要 收集足够的数据,保证验证工作的准确 性。,工艺验证,7、小结工艺验证的内容:(4)对新引进的设备及仪器启用前,要验证其是否达到原设计的技术参数。(5)在同时使用数台设备生产同一 批号的同一产品时,要验证几台设备 是否具有同一性能。,工艺验证,7、小结工艺验证的内容:(6)要经常检查各级人员是否能遵守规定的 生产和质量检验规程,对操作人员要验证其操作 的正确性。(7)主要原材料供应渠道发生变化时,要重点 验证是否符合原制定的质量标准。(8)称量、测量、化验和记录设备应按照规定 的方法定时校正,并保持校正记录。,示例片剂工艺验证,1、粉碎工序:(1)验证项目:速度、型号、筛目、条件(2)评估项目:松密度、时间 2、予混合工序:(1)验证项目:转速、混合时间(2)评估项目:水分、含量,工艺验证,3、制粒工序:(1)验证项目:搅拌条件及时间、干燥温 度及时间、粘合剂浓度及 用量(2)评估项目:水分、筛目分析、松密度,工艺验证,4、总混合工序:(1)验证项目:时间及不同取样点(2)评估项目:含量均匀度、水分、粒度分布、松密 度、色泽均匀度 5、压片工序:(1)验证项目:转速、压力、压片时间、每15 分钟取 样一次共 5 小时(2)评估项目:外观、片重差异、厚度、硬度、溶出 度、含量、脆碎度,工艺验证,6、包衣工序:(1)验证项目:锅速、温度、喷射速率、包衣 液浓度及用量、手工加料量加料间隔(2)评估项目:片面、片重差异、溶出度 7、包装工序:(1)验证项目:装瓶、转速、时间、温度、湿 度(2)评估项目:外观、装量差异、含量、溶出 度(或释放速率),示例注射剂工艺验证,1、洗瓶工序:(1)验证项目:洗瓶水澄明度;压缩空气(微 粒、润滑油);干燥箱或隧道式 干燥器;安瓿或玻瓶(2)评估项目:微粒检查符合注射用水要求;100级洁净级别要求;按设备验 证要求;澄明度、微粒、无菌检 查(染菌率0.1%),示例注射剂工艺验证,2、配液及过滤工序:(1)验证项目:药液;过滤器;灭菌过滤前药液(不能灭菌查品);灭菌前药液;管道清洗液(2)评估项目:澄明度、pH值、含量浸出性(无异物浸出)、起泡点试验(孔径、完整性);微生物挑 战性试验(用于不能灭菌产品);带菌量(根据产品自定限度)、细菌内毒素0.25-1EU/ml;澄明度,示例注射剂工艺验证,3、灌装工序:(1)验证项目:灌封机;灌装半成品;惰性气体;无菌灌装(不能灭菌产品)(2)评估项目:装置、速度、封口质 量;澄明度、装置、封口质量、残氧量;纯度99.9%以上、澄明度;污染度0.1%,示例注射剂工艺验证,4、灭菌工序:(1)验证项目:蒸汽灭菌柜;蒸汽灭菌热穿透 试验;挑战性试验;灭菌物冷 却水质量(2)评估项目:热分布试验最冷点与平均温度 差2.5;无菌保证值大于 6;生物指示剂试验;大肠杆菌 1CFU/500ml,国健医药人才网祝大家在 GMP 认证工作中取得优异的成绩,旅游审美文化,7,陆游;沈园 城上斜阳画角哀,沈园非复旧池台。伤心桥下春波绿,曾是惊鸿照影来。柴埠溪;情人岩,如笛卡儿所说:“同一件事情可以使这批人高兴的要跳舞,却使另一批人伤心的要流泪。”如菊花 中国与西方山水审美观的差异是十分明显的。在人与自然的关系方面,中国哲学主张“天人合一”,“物我一体”,而西方哲学则主张天人对立,物我对立。这种哲学观念的差异,必然导致山水审美观的分岐。一)、中国人特别关注山水景观所附载的人文美;而西方则关注山水景观本身的自然美 滕王阁序“落霞与孤鹜齐飞,秋水共长天一色。”“关关睢鸠,在河之洲,窈窕淑女,君子好逑”,车尔尼雪夫斯基这样来描写水:“水由于它的形状而显现出美,辽阔的、一平如镜的宁静的水在我们的心理产生宏伟的形象。奔腾的瀑布,它的气势是令人震惊的,它的奇怪特殊的形象也是令人神往的。水,由于它的灿烂透明,它的淡青色光辉而令人迷恋,水把四周的一切如画地反映出来,把这一切屈曲地摇曳着,我们看到的水是第一流的写生画家。”,二)、中国人的旅游审美集中于抒情的印象重现;西方人的旅游审美则集中于风景的对象描写艺术家林风眠先生提出:东西风景画表现方法的不同,实则是东西风景审美不同。1,中国的风景画“尺幅之间见深远”,不讲究比例尺寸,更接近于概括与含蓄的真实。“图外有画,咫尺千里,余味无穷”、“只见片断,不逞全形”,以表现情绪为主,各家皆饱览山色而在情绪浓厚时一发其胸中之所积,所画皆系一种印象,从来很少对着画的。而西方的风景画是对象的描写,以模仿自然为能事。2,中国国画采取非科学的“散点透视”方法,不重阴影明暗,不讲层次。立体感不强,虚实也不明晰,但却气韵生动,其内在精神与韵致得到充分表达,是谓神似。西画借助焦点透视法,重远近层次、阴影明暗,把模仿的逼真性(形似)作为衡量艺术成败得失的主要尺度。3,中国“天人合一”,高扬人的主体精神。认为艺术不在模仿自然,而在表达受自然感动之“心”;不在再现外物,而在抒情言志。而西方在于求真,在于再现外物。,三)、中国人的风景审美其目的在于舒适精神、怡乐性情;西方人的目的在于追求形式美的享受以及光感、色彩、空间感的真实性。中国南朝诗人陶弘景曾作诗:“山中何所有,岭上多白云。只可自怡悦,不堪持赠君。”据说当时的皇帝几次邀请陶弘景下山做官,都遭到他的拒绝。为什么呢?陶弘景以此诗说明了其中的原委。还有陶渊明的:“久在樊笼里,复得返自然。”“采菊东篱下,悠然见南山。山气日夕佳,飞鸟相与还,此中有真意,欲辨已忘言。”等都让人感觉到中国古人的审美情趣所在。由此可见,中国人在旅游审美中以“自适、畅神”为宗旨,体现出重视人性自由的审美情调。自适、畅快是一种精神上的自我观照,是面对风景所产生的超功利的人性自由,是一种沉入竟境的心灵状态。而西方,因为深受自古希腊以来的形式主义美学思想的影响,十分看重物体的形式美。西方人认为“美”是一定数量关系的差异与统一所达到的和谐。比如雕刻艺术,西方曾概括出人体雕刻美的三个原则:头与全身比例为 17;重心在一只脚上;动作与肌肉要有柔化。总之,身体各部分,都应按一定比例来造型。所绘物象,立体、逼真,虚实分明如可触摸。,

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