代谢综合征的治疗原则与监护糖尿病简河北药师网.ppt

2023/10/6,1,2016年中国执业医药师培训论坛药师在代谢综合征(五高症)的治疗原则与监护,PHAMACEUTICAL CARA AND DRUGS THERAPEUTIC PRINCIPLE ON THE MATABOLIC SYNDROME北京大学第四临床医学院-北京积水潭医院卫生部中国国家处方集全国合理用药监测办公室张石革 jst_2016年8月10日-石家庄市,2023/10/6,2,药师在代谢综合征治疗与监护,汇报提纲:1.代谢综合征概述2.代谢综合征终点事件-血栓疾病的治疗监护3.血脂异常的治疗监护4.高血压的治疗监护5.糖尿病的治疗原则(略),一例5岁儿童死于心肌梗死,急性心肌梗死的高危因素-心肌梗死预防应从5岁开始 9大风险因素：血脂异常 肥胖 紧张压力大 高血压 过度饮酒 缺乏运动 糖尿病 吸烟 缺乏新鲜果蔬 Meteusz T,Mariwz G,Marek G,et al.Comparison of five year outcomes of patients with and without cornic tatal occulusion of noninfarct coronary artery after primary cornary intervention for ST-seyment elevation acute myocardiol infarctionJ.Am J Cardiol 2012,109:208-213,2023/10/6,3,我国的五高症形势严峻,高血压：2.9亿高脂血：2.1亿糖尿病：1.14亿痛风：1.1亿肥胖：0.64亿 总计:?Yang W，Xiao J，Yang Z,et al.Serum lipids and lipoproteins in chinese men and womenJ.Circulation,2012,125:2212-2222,2023/10/6,4,药师在代谢综合征治疗监护,一、代谢综合征的概述 伴随社会、经济发展；生活方式、饮食结构的改变；体力活动减少而摄入热量明显增多；造成体能过剩。一组复杂的代谢紊乱综合征正悄然袭来，由其导致的终点事件，包括心脑血管疾病、糖尿病肾病、痛风、血栓和脑卒中正严重威胁着人类的健康。代谢谢综合征(metabolic syndrome)是多种代谢成分异常聚集病理状态，为共同具有胰岛素抵抗的病生理特点的代谢性疾病的总和。,2023/10/6,5,药师在代谢综合征治疗监护,一、代谢综合征的概述-疾病基础 代谢综合征的病理基础是中心性肥胖(啤酒肚)，核心是胰岛素抵抗。胰岛素抵抗的原因十分复杂：含概遗传性(基因缺陷-遗传基因白菜帮子-海鲜)和获得性(环境因素)。基因缺陷可发生在胰岛素受体和受体后信号转导的各个途径，获得性因素包括:胰岛素受体抗体、胰岛淀粉样多肽、高胰岛素血症、高血压、高血糖、高血脂、高尿酸血症、微量白蛋白尿、动脉粥样硬化、生活方式及饮食结构不合理。,2023/10/6,6,各危险因子相互诱导-促发关系,2023/10/6,7,药师在代谢综合征治疗监护,一、代谢综合征的概述-标准 近两年前瞻性研究表明，空腹血糖在5.66.1mmol.L-1时，糖尿病发生风险已增加34倍。此外，中国人BMI25kg/m2人群相应腰围在男性约90cm，女性约为85cm。在2004年CDS建议基础上，对MS的组分量化指标进行修订：具备以下三项或以上：(1)腹部肥胖：腰围男性90cm(2尺7)女性85cm(2尺6)，BMI 28;(2)血TG1.70mmol.L-1(150mg.dl-1)；(3)血HDL-ch1.04mmol.L-1(40mg.dl-1)；(4)血压130/85mmHg；,2023/10/6,8,药师在代谢综合征治疗监护,(5)有糖尿病症状(高血糖所致的多饮、多食、多尿、体重下降、皮肤瘙痒、视物模糊等急性代谢紊乱表现)+随机血糖11.1mmol.L-1(200mg.dl-1)或空腹(至少8h未摄入热量)血糖(FPG)7.0mmol.L-1(126mg.dl-1)，葡萄糖负荷后2h血糖11.1mmol.L-1(200mg.dl-1)或餐后2小时血糖7.8mmol.L-1/(140mg.dl-1)或已确诊为2型糖尿病者。(6)血尿酸:男性0.48mmol(8mg.dl-1)、女性0.32mmol(6mg.dl-1)或诊断为痛风者。,2023/10/6,9,药师在代谢综合征治疗监护,代谢综合征已成为心脑血管疾病等危病。同时由高血脂、高血压、糖尿病等所致血栓和动脉粥样硬化等疾病。在动脉内壁不平滑(损伤、炎症、管腔狭窄、斑块、闭塞、痉挛)、动脉粥样硬化不稳定型斑块破裂的基础上，急性血小板黏附或聚集，是血栓形成而致冠脉综合征包括：急性心肌梗死、不稳定型心绞痛、心房颤动、缺血性脑卒中等事件的始动因素。成为全球和中国人群疾病中首要死因，严重威胁人类的健康和生命的延续。,2023/10/6,10,药师在代谢综合征治疗疗监护-2005年WHO统计：心脑血管病已成为中国第一死因,2023/10/6,11,药师在代谢综合征治疗监护,心脑血管病成为全球和中国第一死因 依据WHO-2005年调研结果显示:心脑血管疾病已成为全球首要致死原因，亦为中国人群疾病中第一死因，排序于恶性肿瘤、慢性呼吸道疾病、艾滋病/HIV感染、肺结核、糖尿病、创伤、疟疾等之首，全球因心脑血管疾病每年死亡2.3亿例、每日死亡8400例、每10秒死亡1例，严重威胁着人群的健康和生命的延续。孙忠实.基因组学与抗血小板药的个体化作用J.中国医院用药评价与分析杂志，2011，11(10)：868.,2023/10/6,12,药师在代谢综合征治疗监护,一、代谢综合征概述-发病迅猛 依据统计，美国发病率约24%，欧洲为40%50%；中华医学会糖尿病学分会调研显示，在中国城市大于20岁人群中，患病率为14%16%，且随年龄增高而增加，在5070岁人群中达峰，女性多于男性。住院2型糖尿病者并发症患病率分别为高血压34.2%、脑血管病12.6%、下肢血管病5.2%。(1)高血压：发病率20%，每5个成人中就有1人，患者至少2.9亿人，每年新增1000万例；(2)糖尿病：发病率9.7%，成人总数1.14亿例(农村4510;城市5930万例)；冠绝全球(1/3)。,2023/10/6,13,药师在代谢综合征治疗监护,(3)高脂血症：发病率11%，总体人数超过2.1亿例。(4)高尿酸血症和痛风：发病率13%和1.33%,增长率10%;总人数超过1亿例。(5)肥胖：成人超重率和肥胖率分别为22.8%和7.1%,城市中达到30%和12.3%,中国超重人数3亿例以上，肥胖者成人6000万例,儿童1200万例;大约50%者将患糖尿病。(6)脑血管病：增长率20%/年;目前我国有700万缺血性卒中者，新发病例150万200万/年，每12s发病1例，21s死亡1例。,2023/10/6,14,药师在代谢综合征治疗监护,二、代谢综合征的治疗原则 代谢综合征中的每种疾病成分均为心脑血管病的高危因素，相互关联又相互影响(互为因果、互为促进)；同时若干病种联合作用更强，因此被称为“死亡重奏”（中心性肥胖、高血糖、高脂血症、高血压、高尿酸血症），同时应树立一组高度相关疾病的经济诊断与治疗的整体概念，综合治疗达标，既要进行生活方式干预，同时减重、降糖、降压、排酸、调节血脂等治疗都同等重要，均以降低各种危险因素为宗旨，严格控制各项指标，积极进行心脑血管事件的一、二级预防。,2023/10/6,15,药师在代谢综合征治疗监护,2023/10/6,16,生活方式干预、健康(身、心)管理(心情愉悦、有氧运动、饮食均衡、戒烟限酒、减重、增加营养-花青素、虾青素、纤维素、卵磷脂、维生素、胡萝卜素),控制血糖、血压、血脂,心脑血管不良事件 一、二级预防,改善胰岛素抵抗,抑酸、排酸(碱化、水化、疾病初期排酸),抗血小板(动脉)、抗凝血(静脉)抗血小板+抗凝血(心房颤动)相关和转换,血栓性疾病治疗监护,三、代谢综合征与血脂异常 血脂异常危害很大，研究证实：血脂过高(总胆固醇、低密度胆固醇脂蛋白)是加速动脉粥样硬化的多个因素中最危险(易患)因素。多种病理状态伴有脂质代谢紊乱，使脂质侵犯主动脉和中等动脉(脑、冠状动脉、肾动脉等)。而低密度胆固醇脂蛋白(LDL-ch)升高、高密度胆固醇脂蛋白(HDL-ch)降低是诱发心脑血管疾病的独立危险因素。,2023/10/6,17,血栓性疾病治疗监护,大型流行病研究显示，40%60%冠心病者的HDL-ch低于40mg.dl-1。即使在TC低于200mg.dl-1时，如HDL-ch处于这种水平也会增加冠心病风险。小而致密的LDL-ch升高对心血管的危害也已被肯定。高TG血症虽不是冠心病发生的独立危险因素，但是在HDL-ch低水平的患者中，高TG和高LDL-ch都会显著增加冠心病的发生。,2023/10/6,18,血栓性疾病治疗监护,(一)血脂与血脂异常 血脂是血浆(血清)中所含脂类,包括胆固醇(CH)、三酰甘油(TG)、磷脂(PL)和游离脂肪酸(FFA)等。其中，CH又分为胆固醇酯(CE)和游离胆固醇(FC)。两者相加为总胆固醇(TC)。血脂与载脂蛋白相结合形成脂蛋白溶于血浆进行转运和代谢。按其组成、密度(颗粒、水合密度、分子量、电荷等)差异，利用电泳和超速离心法分成乳糜微粒(CM)、极低密度(VLDL-ch)、低密度(LDL-ch)、中密度(IDL-CH)和高密度脂蛋白胆固醇(HDL-ch)。以及载脂蛋白a、b(运输车)。,2023/10/6,19,血栓性疾病治疗监护,(1)低密度脂蛋白(low density lipoprotein cholesterol，LDL-ch)LDL-ch是致动脉粥样硬化的基本和重要因素，其通过血管内皮进入动脉血管壁内，在内皮下滞留的LDL-ch被修饰成氧化型LDL-ch(Ox-LDL-ch)，巨噬细胞吞噬Ox-LDL-ch后形成泡沫细胞，后者不断地增多、融合，构成脂纹和动脉粥样硬化、纤维斑块脂质核心。大量研究提示，在动脉粥样硬化形成过程中，持续发生一系列慢性炎症反应。,2023/10/6,20,血栓性疾病治疗监护,(2)高密度脂蛋白(high density lipoprotein cholesterol，HDL-ch):为体内具有抗动脉粥样硬化的脂蛋白，可将血管泡沫细胞中CH携带出来，转运至肝脏进行分解和代谢，并通过抗炎、抗氧化、保护血管内皮等功能而发挥抗动脉粥样硬化作用。大量研究：血清HDL-ch与冠状动脉心脏病的发病呈负相关性，血浆HDL-ch每增加0.39mmol.L-1(15mg/dl)，则冠心病危险降低2%3%。若血浆HDL-ch1.55mmol.L-1，被认为是冠心病的保护性因素。,2023/10/6,21,血栓性疾病治疗监护,(3)极低密度脂蛋白(very low density lipoprotein choles，VLDL-ch)是运输内源性三酰甘油的主要形式。正常人VLDL-ch大部分代谢变成LDL-ch。这类脂蛋白由于携带胆固醇数量相对较少，且颗粒相对较大，不易透过血管内膜，因此，正常的VLDL-ch没有导致动脉粥样硬化的作用，也非冠心病的主要危险因素，但VLDL-ch代谢产生的中密度脂蛋白具有致动脉粥样硬化的作用。,2023/10/6,22,血栓性疾病治疗监护,(4)在所有脂蛋白成分中,谁最为风险?颗粒大小适中,可透过血管内膜。可被修饰成氧化型LDL-ch。可与单核细胞结合并被巨嗜细胞吞噬。促使细胞增殖。形成泡沫细胞，后者不断地增多、融合，构成脂纹和动脉粥样硬化。促使血管内皮炎症、脂质斑块的形成。低密度脂蛋白最为风险，优先控制和降低。,2023/10/6,23,低密度脂蛋白穿透血管内皮,2023/10/6,24,细胞趋化因子血管细胞粘附因子细胞间粘附因子,单核细胞,穿越,氧化修饰,细胞增殖、退化,低密度脂蛋白,低密度脂蛋白,巨噬细胞,泡沫细胞,血小板衍生因子纤维细胞生长因子巨嗜细胞集合胞刺激因子,血栓性疾病治疗监护,(1)血管内皮功能受损，使LDL-ch进入管壁。(2)LDL-ch进入管壁，被氧化形成氧化LDL-ch，氧化LDL-ch可释放趋化因子，吸引血液单核细胞向管壁移行，单核细胞进入管壁形成巨噬细胞，巨噬细胞吞噬氧化LDL-ch形成泡沫。(3)泡沫细胞死亡破裂后，释放大量游离LDL-ch，在内皮下形成“脂质核心”(动脉粥瘤)。(4)激活的巨噬、淋巴、内皮细胞通过表达各种细胞因子和生长因子，使血管平滑肌移行、增生，形成纤维帽(纤维帽下覆盖着脂质斑块)。,2023/10/6,25,血栓性疾病治疗监护,2023/10/6,26,LDL 进入动脉壁 持续的LDL进入、氧化和内皮功能损伤 炎症加剧，脂质核心增大LDL氧化 泡沫细胞形成 平滑肌细胞和纤维组织减少 核细胞参与引发炎症 平滑肌细胞增殖和产生纤维 不稳定斑块形成和破裂内皮功能降低 血管炎症并形成脂质核心 不稳定斑块中的物质漏入血 管腔，引起急性血栓,正常动脉,内皮功能不全,内膜增厚,动脉粥样硬化,不稳定斑块,斑块破裂,血栓性疾病治疗监护,2023/10/6,27,周围血管病变,泡沫细胞,脂纹,中间病变,动脉粥样硬化,纤维斑块,复杂病变/破裂,血栓性疾病治疗监护动脉粥样硬化-斑块-血栓形成,2023/10/6,28,血栓性疾病治疗监护,2023/10/6,29,不稳定型心绞痛,急性心肌梗死,猝死,不稳定斑块的进展过程,稳定斑块的进展过程,不稳定斑块,斑块破裂,血栓形成,稳定型 心绞痛,稳定斑块,斑块体积增加,管腔狭窄,血栓性疾病治疗监护,2023/10/6,30,血栓性疾病治疗监护,（二）血栓形成是复杂、缓慢、多因素过程(1)不稳定型斑块斑块栓冒破裂血管内皮下胶原组织暴露血小板聚集血栓形成(冠脉综合征):不稳定型心绞痛、脑血栓、心肌梗死(次全堵塞血管腔表现为非ST段抬高心肌梗死、完全堵塞管腔表现为ST段抬高心肌梗死)(2)稳定型斑块体积增加管腔狭窄阻塞管腔70%缺血缺氧稳定型心绞痛、脑血栓(3)栓子(斑块)脱落风湿性心脏病和感染性心内膜炎赘生物脱落、二尖瓣狭窄伴心房纤颤,2023/10/6,31,血栓性疾病治疗监护,附壁血栓脱落、颈动脉血栓脱落脑栓塞(4)手术、心房颤动血栓脱落后伴随血液回流深静脉栓塞、肺栓塞、肾栓塞、脑卒中(5)刺激(情绪激动、寒冷)冠状动脉痉挛血管收缩缺血缺氧心肌梗死、心绞痛(6)感染阴性菌感染所致的DIC，细菌产生的内毒素-损伤血管内皮；激活凝血系统；促进炎症反应。阳性菌感染所致的DIC，细菌产生的酶与溶血毒素-增加毛细血管通透性;引起循环障碍;发生中毒休克综合征。,2023/10/6,32,血栓性疾病治疗监护,(三)血栓由纤维蛋白、红细胞和血小板构成。血栓形成位置、原因、组分比例、性状也不同。(1)动脉:血流速快，应切力强，血栓主要以血小板与纤维蛋白为主，血栓发白，体积小，附壁，如动脉粥样斑块，通常引起下游动脉的供血不足。防治以抗血小板为主(抗血小板药)。(2)静脉:血流速慢，血栓多与血液瘀滞有关，主要以交织的纤维蛋白和红细胞为主，对血小板依赖性低,血栓发红，体积大。多形成在下肢，若随血流流至肺内或其他脏器，会引起主要症状。防治以抗凝血为主(肝素、华法林、直接凝血酶抑制剂、Xa因子抑制剂)。,2023/10/6,33,血栓性疾病治疗监护,(3)心腔内血栓形成 对血小板依赖介于动静脉之间，更倾向于静脉系统血栓，心脏内的血栓脱落后沿血液循环进入大脑并阻塞血管，引起脑卒中。使卒中风险增加5倍。防治以抗凝+抗血小板(阿司匹林、肝素、华法林、直接凝血酶抑制剂达比加群酯、Xa因子抑制剂利伐沙班)。“抗凝血治疗是降低心房颤动相关卒中死亡率的关键”。F Fikelboom JW,Wallentin L,Connolly SJ,et al.Risk of bleeding with 2 doses of dabigatran compared with warfarin in older and younger patients with atrial fibrillation:an analysis of the randomized evaluation of long-term anticoagulant therapy(RE-LY)trialJ.Circulation，2011，123(21)：2363-2372.,2023/10/6,34,血栓性疾病治疗监护,2023/10/6,35,无动脉粥样硬化的动脉,不稳定型易损斑块,稳定型易损斑块,纤维帽薄脂质群大炎性细胞多平滑肌细胞少,脂质群小炎性细胞少细胞外间质密集,血栓性病治疗监护-高危因素,1.血管壁改变(动脉粥样硬化、斑块形成、动脉瘤、血管内膜炎症、管壁脆化、内膜溃疡、管壁损伤)；保持血管壁的平滑性和柔软性！2.高血压、糖尿病和血脂异常均促进动脉血管壁粥样硬化(脑中动脉、颈内动脉、椎体-基底动脉)；60%70%动脉粥样硬化者伴有高血压者;高血压患者较之非高血压者，发病率增高34倍；糖尿病者较之非糖尿病者4倍，且发病迅速；血脂异常(TC、TG、LDL-ch、ApoB)最为危险；胰岛素抵抗；,2023/10/6,36,血栓性疾病治疗监护,血浆同型半胱氨酸水平升高；H型高血压者心脑血管事件发生率较之单纯高血压者约5倍，较正常人高2530倍；对卒中影响大于冠心病；同型半胱氨酸血症带来许多麻烦?动脉粥样硬化、H型高血压、心肌缺血、脑卒中、糖尿病、肺栓塞、肾衰竭、认知障碍、抑郁、老年期痴呆等。同型半胱氨酸血症需叶酸干预，在体内有两种代谢途径：(1)通过5-甲基四氢叶酸提供甲基转化为甲硫氨酸；(2)进入转硫基通路形成半胱氨酸和-酮丁酸。叶酸通过抑制5-甲基四氢叶酸促进同型半氨酸代谢和排出，降低水平。,2023/10/6,37,血栓性疾病治疗监护,3.血流变(血黏度增高)；血流速度缓慢；增加补水(尤其是晨起、睡前、沐浴前和夜间起夜时)4.血液性质改变：红、白细胞数量增加，变性能力降低 凝血因子亢进/异常;血浆纤维蛋白原浓度增高；真性红细胞数量和聚集力增加；5.血小板数量和聚集力；血小板起关键凝集作用，而起填充物支撑骨架作用的则是红细胞和纤维蛋白。Wald DS，Wald NJ，Morris，et al.Folic acid homocysteine,and cardiovascular diseases:judging causality in the face of inconclusive trial evidenceJ.BMJ,2006，333：1114.,2023/10/6,38,血栓性疾病治疗监护,6.生活不良习惯:吸烟、饮食不平衡、生活不规律、缺乏运动、长时间空中旅行(2h)、开车不休息(4h)、久坐(1h)、围产(2d)；吸烟者与非吸烟者比较，发病和死亡率增高26倍;7.精神:工作超负荷、急噪、焦虑、紧张(幼年-紧张毒素)、惊吓、追求完美者(A型血者)；8.用药：应用促凝血药、抗肿瘤药、雌激素、避孕药、前列腺素E、门冬酰胺酶、他莫昔芬、雷洛昔芬、乙烯雌酚、沙立度胺；静脉滴注速度过快冲击和损伤血管内膜，诱发血小板聚集和血栓等。,2023/10/6,39,血栓性疾病治疗监护,(四)血栓性疾病的预防，一级预防 美国ACC建议阿司匹林用于10年心血管事件危险10健康者；英国高血压协会建议对年龄50岁以上、高血压但血压控制满意(150/90mmHg)、同时具靶器官损害、糖尿病或高血压病史10年发生心力衰竭危险性5者 国内建议:心脑血管病高危人群(40岁以上、糖尿病、冠心病、吸烟、高血压、肥胖、蛋白尿、血脂异常)应服阿司匹林75100mg/d。对稳定型心绞痛、心肌梗死、外周血管病、冠心病合并糖尿病，推荐阿司匹林75150mg/d,2023/10/6,40,血栓性疾病治疗监护,抗血小板药作为防治心脑血管事件的基石 其地位已被多项循证医学结果所确立。其可使任何心脑血管事件发生率下降1/4、致死性心肌梗死下降1/3、心脑血管病死亡下降1/6、心绞痛发作下降1/20。目前已有6个总计98000例心血管高危因素者在无CVD病史者中的作用进行评价。结果阿司匹林能使血管事件的总发生率下降15%;心肌梗死和冠心病死亡危险性总体降低23%。英国医学杂志通过评选将阿司匹林列为全球医药学十大重大突破性成就之一。,2023/10/6,41,血栓性疾病治疗监护,迄今，包括美国糖尿病协会(ADA)糖尿病指南(2011年版、2016年版)，2010年美国心脏病协会(AHA)和美国脑卒中协会(ASA)脑卒中一级预防指南(2010年版)，中国心血管疾病一级预防指南(2011年版)，中国高血压防治指南(2010年版)的国内外新指南，均对阿司匹林在心脑血管疾病一级预防的作用给予肯定与全面推荐。美国糖尿病协会2016年指南推荐：基于最新证据，将女性者服用阿司匹林的年龄标准从60岁及以上降到50岁及以上。孙宁玲.阿司匹林与心脑血管疾病一级预防:2011年新进展J.中国实用内科杂志,2012,32(1):79-81 AmericanDiabetesAssociation.StandardsofMedicalCareinDiabetes2016AbridgedforPrimaryCareProvidersJ.DiabetesCare2016;39(Suppl.1):S1S112,2023/10/6,42,组成血栓的主要成分,2023/10/6,43,2023/10/6,44,2023/10/6,45,2023/10/6,46,2023/10/6,47,血栓性疾病治疗监护,(五)抗血小板药的作用机制与类别 对抗血小板活性和凝集，改善动脉系统血栓性疾病(心、脑血管病、外周动脉闭塞性疾病)(1)环氧酶抑制剂：阿司匹林(2)二磷酸腺苷(P2Y12)受体阻断剂：噻氯匹定、氯吡格雷、普拉格雷、替格雷洛、西洛他唑(3)血小板膜糖蛋白GPIIb/IIIa受体抑制剂：阿昔单抗、替罗非班、依替非巴肽、拉米非班(4)磷酸二脂酶抑制剂：双嘧达莫,2023/10/6,48,血栓性疾病治疗监护,(5)血栓烷A合成酶抑制剂：奥扎格雷、达唑氧苯(6)增加血小板环磷腺苷的前列腺素：前列环素、依洛前列素,2023/10/6,49,血栓性疾病治疗监护,2023/10/6,50,花生四烯酸,肾上腺素,胶原,凝血酶,二磷酸腺苷,血栓烷A2,血小板膜蛋白GPb/a受体,阿司匹林,氯吡格雷,阿昔单抗,奥扎格雷,血栓性疾病治疗监护,(六)监护-(1)权衡心血管和出血事件利弊 研究表明，阿司匹林可使消化道损伤危险增加24倍。当与氯吡格雷合用时，出血发生率明显高于单药治疗。对老年患者PCI术后双重抗血小板治疗的3个月随访发现，90%的患者至少存在1种消化道损伤!小剂量阿司匹林也致消化道损伤，不同剂型阿司匹林发生消化性溃疡及出血危险无差异。导致上：下消化道损伤的比例为21：1 常见症状：上腹不适或疼痛、腹泻、呕血、黑便。常见病变：食管炎、消化道糜烂、溃疡、威胁生命的消化道穿孔及出血。,2023/10/6,51,2023/10/6,52,抗血小板药导致出血和溃疡的机制阿司匹林抑制环氧酶抑制前列腺素合成失去胃肠黏膜保护作用致黏膜碳酸氢盐屏障功能减退使其更易受到传统危险因素(酸、酶、胆盐)的侵害消化性溃疡(与剂型、服用时间无关)阿司匹林破坏黏膜屏障直接损伤胃黏膜减少内皮细胞增生减少溃疡床血管形成溃疡(与剂型、服用时间有关)-肠溶片适宜餐前-碱性环境溶解阿司匹林抑制血栓烷A2抑制X血小板聚集出血阿司匹林抑制肝脏凝血酶原合成出血氯吡格雷抑制二磷酸腺苷抑制血小板聚集抑制血小板释放血管内皮生长因子减少血管增生减缓溃疡愈合出血、溃疡孙艺红，胡大一.阿司匹林与胃肠道出血：我们共同面对问题J.中华内科杂志，2009，48(2)：89.,2023/10/6,53,血栓性疾病治疗监护,(2)阿司匹林并非人人皆宜！对有用药史、女性、65岁以上老年人、消化道溃疡或出血病史、合并Hp感染、联合抗血小板或抗凝治疗，合用NSAID、糖皮质激素类治疗者应谨慎。30岁以下进行预防证据不足！阿司匹林导致的消化道损伤随患者年龄和剂量而明显增加；服药后112个月为消化道损伤的高发阶段；合并Hp感染者更为危险。为减少抗血小板药所致的消化道损伤，应注意识别高危人群，长期应用抗血小板药阿司匹林、氯吡格雷与抗凝药华法林时，应将剂量调至最低：阿司匹林75100mg/d，氯吡格雷75mg/d，INR目标值为2.0左右。,2023/10/6,54,阿司匹林进行一级预防的选用原则年龄：男性50岁，女性绝经期后(50-55岁)。30岁以下不推荐(没有证据)，70岁以上慎重。家族史：有心血管病家族史。疾病史：10年以上不健康生活方式：吸烟、肥胖(BMI28)、动脉粥样硬化、不运动。基础代谢性疾病：高血压、糖尿病、血脂异常肾功能：血肌酐、蛋白尿50岁+高血压(150/90mmHg)+一项危险=高危上述危险因素中具有三项者建议选用,2023/10/6,55,血栓性疾病治疗监护,预防阿司匹林所致出血：预防获益出血2倍。(1)注意识别高危人群，严格遴选适应证(权衡用药后获益超过用药风险的人群)。(2)提倡餐中服用。(3)长期应用抗血小板药阿司匹林、氯吡格雷时，应将剂量调至最低，阿司匹林75100mg/d，氯吡格雷75mg/d。(4)注意大便的颜色(柏油便)、牙龈、口腔、胃肠、阴道的出血，经常到医院监测INR，目标值控制为2.02.5左右。(5)联合胃黏膜保护剂、PPI。Hermosillo AJ，Spinler SA.Aspirin，clopidogrel，and warfarin：is the combination appropriate and effective or inappropriate and too dangerous?J.Ann Pharmacother，2008，42(6)：790805,2023/10/6,56,血栓性疾病治疗监护,(3)掌握阿司匹林的适宜剂量和给药时间 一项纳入287项研究的荟萃分析显示：阿司匹林75mg/d，心血管事件下降比例不足15%，75150mg/d下降32%，为最大疗效，150325mg/d下降不及25%。研究发现,不同剂量的阿司匹林在血小板聚集率测定及血栓烷素A2(TXB2)含量上差异无统计学意义（P0.05），阿司匹林的作用和疗效与剂量的递增无相关性。应控制小剂量!刘忠喜.不同剂量阿司匹林对预防中老年心脑血管疾病的影响J.齐齐哈尔医学院学报,2012,33(9):1171-1172,2023/10/6,57,血栓性疾病治疗监护,(4)何时服用为好-阿司匹林普通制剂(常释片)最好于晨起后68点服用，主要缘于：(1)抗血小板的药效高，体内排泄和消除慢。(2)早晨68点,人体的自主神经活动性增强，升高血压的物质如儿茶酚胺、血管紧张素和肾素分泌量增高，人体的应激反应增加、血压增高，血小板聚集力也同时增强。(3)阿司匹林普通和常释制剂的生物利用度为40%50%，血浆达峰时间为3040分钟，晨起后服用与血小板聚集活性最强时段同步，抗血小板药效强大。,2023/10/6,58,血栓性疾病治疗监护,(4)心脑血管不良事件的发生具有时辰节律，心肌梗死发作的频率一般在晨醒后明显增加，于上午910时达峰；心绞痛（稳定或不稳定型)发作具有相似的昼夜节律。对1002例慢性稳定型心绞痛患者的总计33999次发作进行分析，发现从睡眠时段的06时发作次数最少，晨起6时后开始增多，上午1012时发作达高峰。,2023/10/6,59,血栓性疾病治疗监护,阿司匹林肠溶制剂、缓释制剂 最好于晚餐或睡前服用。由于服后分别需要34h、55.6h才能达血浆浓度峰值，起效缓慢，上午服用则不能起到最佳的保护作用。且每天1824点是人体新血小板生成的主要时段，晚餐后(餐中)3060min是服用的最佳时间。肠溶片最佳酸环境(pH7.0)，崩解后没有直接刺激作用，可以餐前服用。,2023/10/6,60,血栓性疾病治疗监护,(5)阿司匹林需服用多长时间？对患有高血压(130/80mmHg)、糖尿病、血脂异常、腹型肥胖(啤酒肚)、吸烟者、有冠心病家族史、年龄(男女分别40岁或50岁且合并有两种风险因素者),如无禁忌,可进行一级预防,服用阿司匹林75100mg/d。关于阿司匹林的给药持续时间，建议是长期服用乃至终生，不宜停停打打，随意间断。另外鉴于血小板生存半衰期为7d,也可周一至周五服用5d，周六至周日休息2d。,2023/10/6,61,血栓性疾病治疗监护,(6)阿司匹林的性别差异 男、女两性在所患心脑血管疾病上略有不同，男性患冠心病发病率是女性的23倍，而女性患脑卒中风险则远高于男性，原因病不清。国外针对此项差异进行了大量的研究，结果显示女性服用阿司匹林后可使心血管不良事件显著降低，其中脑卒中降低17%，心肌梗死及其心血管死亡事件降低9%，提示65岁以上的女性服用阿司匹林后，脑卒中、心肌梗死均可以显著下降，得到“双重获益”。,2023/10/6,62,血栓性疾病治疗监护,阿司匹林可使男性心脑血管不良事件下降14%，其中心肌梗死显著下降32%，而脑卒中下降则不明显。预防血栓“男女有别”。男性主要获益是降低急性心肌梗死危险，女性主要获益是降低缺血性脑卒中危险。研究提示未来10年心血管事件风险大于8%的个体服用阿司匹林获益风险。阿司匹林在65岁和男性人群中可显著降低总病死率。长期服用小剂量阿司匹林能降低2型糖尿病者心血管病病死率和总病死率，在相对高危老年和男性中效益更好。,2023/10/6,63,血栓性疾病治疗监护,(7)阿司匹林预防性应用的原则:(1)剂量：一级预防75100mg/d;二级预防75-150mg/d。(2)给药持续时间：长期乃至终生(3)给药适宜时间:依据剂型早晨或睡前(餐中)(4)严格控制适应证：控制血压达135/85mmHg(否则易致大出血)!用前根治胃溃疡、幽门螺杆菌(Hp)；(5)严格筛选适应人群。男性主要获益是降低心肌梗死危险；女性主要获益是降低缺血性脑卒中危险(或双项获益)。(6)停药：择期手术或创伤时(7d前)抉择是否停药?,2023/10/6,64,血栓性疾病治疗监护,(7)尽量避免采用双联抗血小板药治疗，若须联合治疗时，需合用PPI，建议连续使用不超过6个月，此后可换用H2受体阻断剂或间断使用PPI。(8)对溃疡和出血复发高危者，不建议氯吡格雷替代阿司匹林，应予阿司匹林+PPI,注意两药服用间隔时间(PPI应于睡前服用)。(9)胃肠道出血高危者服用，建议联合PPI或H2受体阻断剂，服前30min给予西咪替丁、奥美拉唑、硫糖铝、米索前列醇，以树立胃屏障。Mangialard G，Monopol A，Ongini E，et al.Nitric oxide-donating statin improves multiple functions of circulating angiogenic cellsJ.Br J Pharmacol，2011，164(2b)570583.孙宁玲.阿司匹林与心脑血管疾病一级预防:2011年新进展J.中国实用内科杂志，2012，32(1):7981,2023/10/6,65,血栓性疾病治疗监护,(8)羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂(他汀类)不仅有效降低TC及LDL-ch水平，还能稳定斑块，减少卒中发生。抗血小板+降压+降血脂=行之有效组合(TRIPILL)2007年：国际卒中SPARCL研究：4731例：(大血管病变15.8%、小血管病变29.8%、原因不明病变21.5%、一过性暂时脑缺血30.9%、出血性脑卒中2%)应用阿托伐他汀80mg/d，随访4.9年，总体脑卒中减少16%,主要心血管事件与脑卒中发生率降低20%(P0.002)；急性冠脉综合征降低35%(P0.003)。,2023/10/6,66,血栓性疾病治疗监护,2008年：PROSPER研究：121000例：他汀类药预防脑卒中随机、双盲、荟萃研究：长期应用他汀类可使脑卒中风险减少16%，全因死亡减少12%。他汀类已从单一的调脂药,发展成为一类抗动脉粥样硬化药,广泛用于动脉粥样硬化性心血管疾病,并载入多国临床最新指南。此外,在高血压、心房颤动、肿瘤、哮喘及造影剂肾病等治疗都显示良效!但须强调,上述多种心脑血管疾病的获益主要是建立在他汀类强化给药(早期、高剂量、长期)的基础之上!Molander L，Lovheim H，Norman T，et al.Lower systolic blood pressure is associated with greater mortality in people aged 85 and olderJ.J Am Geriatr Soc，2008，56(10)：1853.,2023/10/6,67,血栓性疾病治疗监护,2023/10/6,68,二级预防,一级预防,总死亡率30%主要冠脉事件35%,主要冠脉事件25%心血管死亡24%,主要冠脉事件23%心血管死亡29%,主要冠脉事件22%心血管死亡31%,主要冠脉事件37%,促使LDL-ch降幅达25%-35%,Detection,Evaluation,and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults(Adult Treatment Panel III)www.nhlbi.nih.gov/guidelines/cholesterol/atp3full.,血栓性疾病治疗监护,(七)他汀类药的药理学多效应-大量研究证实：(1)减少血管内皮过氧化和损伤,减少LDL-ch修饰而形成氧化型LDL-ch，减少巨嗜细胞的吞噬而形成泡沫细胞，延迟动脉粥样硬化进程；(2)减少脑卒中和心血管事件，降低血清胰岛素，增加脂联素，改善胰岛素抵抗;(3)保护心肌，显著减少围术期不良心脏事件;(4)增加动脉粥样硬化的不稳定型斑块中的胶原成分和细胞间质胶原酶水平,稳定或缩小动脉粥样硬化脂质斑块体积；(5)抗炎、对抗应激。,2023/10/6,69,血栓性疾病治疗监护,载入2008欧洲、2010中国和2013美国心脏学会/美国卒中学会缺血性脑卒中指南。区别:目的：以降LDL-ch为重，每降低 1mmol/L，心血管不良事件减少55%；早期受益较后期3倍 疗程：降脂达标;预防长期乃至终身；剂量：中大、强化(联合治疗);小剂量维持 策略:降脂强化(低密度脂蛋白降低1/2，早期、大中剂量、联合);预防优化(长期、半量、安全性监测)Perk J,De Backer G,Gohlke H,et al.European Guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice(version 2012).The Fifth Joint Task Force of the European Society of Cardiology and Other Societies on Cardiovascular Disease Prevention in Clinical Practice(constituted by representatives of nine societies and by invited experts).Developed with the special contribution of the European Association for Cardiovascular Prevention&Rehabilitation(EACPR)J.Eur Heart J，2012，33（13）：1635-1701,2023/10/6,70,血栓性疾病治疗监护,他汀类药可以替代阿司匹林吗？NO!(1)两类药的作用机制不同，作用于心脑血管不良事件的不同阶段。(2)两类药作用协同，具有协同作用(