血清25-羟基维生素D水平与高龄缺血性脑白质病变的关系.docx

血清25-羟基维生素D水平与高龄缺血性脑白质病变的关系龚晨申潇竹包勤文连云港市第二人民医院老年医学科江苏连云港222000基金项目：南京医科大学康达学院科研发展基金(编号：KD2019KYJJYB020)连云港市卫生健康委员会科技项目(编号：202024)江苏省“六个一工程”拔尖人才拟资助项目(编号：LGY)第一作者：龚晨电话Email通信作者：包勒文电话Email：【摘要】：目的分析高龄(二80岁)缺血性脑白质病变(WhitematteriSChemiClesions,WMID病人25-羟基维生素D25-hydroxyvitaminD,25(OH)D血清含量和脑白质病变(WML)严重状况间的联系。方法选取2020年1月至2020年12月在连云港市第二人民医院老年医学科就诊的142例高龄缺血性脑白质病变的患者,开展头颅MRl检查，同时基于ARWMC(年龄相关性脑白质改变)视觉评定法，把评分为14分者归入至轻度组(n=48),5-8分者归入中度组(n=50),29分者归入重度组(n=44),收集患者临床基线资料及测定25(0H)D等检验指标，采用有序多分类IOgiStiC回归对高龄WMIL危险因素展开探究，通过Spearman等级相关对25(0H)D含量和脑白质病变程度间的联系展开分析。结果对比3组的结果显示，在年龄与25(0H)D血清含量方面存在显著不同(P<0.05)°在25(0H)D血清含量方面，对比轻度组，另2组皆呈明显下降表现(P<0.05)0经有序多分类IOgiStiC回归发现，年龄提高(OR=7.565,95%C/4.70913.491,P=0.008)、降低的25(OH)D水平(OR=O.415,95%CZ0.171-0.861,尸=0.004)很可能和WMIL严重程度存在紧密联系，Spearman等级相关分析的结果提示25(0H)D负向相关于WMIL严重程度(r=0.880且P=O.000)。结论25(OH)D血清含量减少同高龄WMIL严重程度存在显著联系。关使词:25-羟基维生素D；缺血性脑白质病变;高龄RelationshipbetweenwhitematterischemiclesionsandvitaminDlevelinelderlypatientsGONGChenSHENXiao-zhuBAOQin-wen1.ianyungangSecondPeople'sHospital1Lianyungang,Jiangsu222006,China【AbstractObjectiveToinvestigatetherelationshipbetweenserum25-hydroxyvitaminDlevelandtheseverityofwhitematterlesionsinelderlypatientswithwhitematterischemiclesions.MethodsAtotalof142elderlypatientswithischemicwhitematterlesionsintheDepartmentofGeriatrics,SecondPeople,sHospitalofLianyungangCityfromJanuary2020toDecember2020wereselectedtoundergoheaddingtotheARWMCscore,thepatientsweredividedintothreegroups:mildgroup(1-4points),moderategroup(5-8points)andseveregroup(9points).Theclinicalbaselinedataand25(OH)Dtestindexeswerecollected.Theriskfactorsofelderlypatientswithischemicwhitematterlesionswereanalyzedbyordinalmultiplelogisticregression.Therelationshipbetween25(OH)dlevelandtheseverityofcerebralwhitematterlesionswasanalyzedbySpearmanrankcorrelation.ResultsThecomparisonofthethreegroupsshowedthattherewerestatisticallysignificantdifferencesinageandserum25(OH)Dlevels(P<0.05).Comparedwiththemildgroup,theserum25(OH)Dlevelsofpatientsinthemoderateandseveregroupsweresignificantlyreduced(P<0.05).Ordinalmulti-classlogisticregressionanalysisindicatedthatageincreased(OR=7.565,95%CI4.709-13.491,P=0.008),and25(OH)Dlevelsdecreased(OR=0.415,95%CI0.171-0.861,P=0.004)werecloselyrelatedtotheseverityofwhitematterlesions.Spearman'srankcorrelationanalysisshowsthat25(OH)Disnegativelycorrelatedwiththeseverityofwhitematterlesions(r=-0.880,P=0.000).ConclusionThedecreaseofserum25(OH)DleveliscloselyrelatedtotheseverityofWMLintheelderly.Keywords:25-hydroxyvitaminD；whitematterischemiclesions；elderly缺血性脑白质病变是CSVD(脑小血管病)中最为常见的类型之一，可无任何临床表现，却是导致卒中、发生认知功能障碍的独立危险因素川，缺血性脑白质病变的患病率随着年龄的增长而显著增高,研究显示在我国80-90岁人群中，100%存在皮质下的白质改变，95%存在脑室周围的白质缺血改变，其发病机制仍不明确。维生素D的经典作用是骨骼生物效应，调节机体钙磷水平，有研究发现25(0H)D低水平与血管危险因素、血管疾病和认知功能障碍密切相关回6】，目前关于25(OH)D对高龄人群缺血性脑白质病变严重程度的研究较少，本研究旨在分析高龄血清25(OH)D水平与缺血性脑白质病变严重程度的关系。1 .资料与方法1.1 研究对象选取2020年1月至2020年12月在连云港市第二人民医院就诊于老年医学科门诊或住院的高龄缺血性脑白质病变患者142例,研究方案经本院的伦理委员会批准，每例病人在参与实验前皆接受了相关告知，且皆于知情同意书上签字。1.2纳入标准：(1)年龄80岁。(2)以CSVD(脑小血管病)诊治共识为参照：脑白质示异常信号，病变范围大小可以不等，在MRl上表现为大脑两侧基本对称、主要累及半卵圆中心，放射冠、基底节区等处、边界不清晰点状(或片状)异常信号，Tl显示低信号(或等信号)，T2(或FLAlR序列)显示为高信号，受磁共振序列参数与其病变的程度的直接影响，其内不存在空腔，不同于脑脊液信号。所有患者经头颅MR证实。所有入组患者MR检查的结果均经2名以上放射科主治以上医师评定。1.3 排除标准:严重心肺功能障碍、帕金森病、阿尔茨海默病、严重感染、肿瘤等，排除腔隙性脑梗死（LD以外的脑梗死（CD、脑出血与特殊原因造成的白质受损，如代谢性疾病、MS（多发性硬化）等，还有近期曾应用对维生素（Vit）D代谢存在影响的药物。1.4 研究方法1.4.1 临床资料经由回顾病人病史，并对其性别、年龄、高血压、吸烟、高脂血症、糖尿病（DM）等信息进行记录。在相关风险因素诊断方面，吸烟者的标准为：每日吸烟量25支，同时连续吸烟时间达3年及以上者。还有吸烟史在10年以上，但戒烟未及1年者；高血压的标准为：正接受降压药物治疗者，还有收缩压（SBP）214OmmHg和（或）舒张压（DBP）29OmmHg者；DM的标准为：空腹血糖（GLU）27.0mM或正接受降糖药物治疗者。1.4.2 生化指标对每例病人空腹8h以上的静脉血进行采集测定。对血清行常规分离处理，马上送交医院检验科接受低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、肾功能、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）、肌肝（Cre）.甘油三酯（TG）与总胆固醇（TC）测定，所用仪器为全自动生化仪。1.4.3 维生素D检测每例入组病人皆晨起空腹抽血。医院检验科采用液相-色谱质谱分析仪检测血清25（OH）D水平，以血清25（OH）D水平评价维生素D状态。1.4.4 头颅影像学检查:使用SiemenS3.OTMR仪，对所有入组患者进行自旋回波序列头部轴位TLT2加权、FLAIR成像，选取T2、FLAlR序列进行脑白质损害的评定。WML评分:参照Wahkmd等年龄相关性脑白质改变视觉评定法（ARWMC）评分，对左、右侧半球的5个不同部位进行评分，再求解两半球评分合计值。这5个部位包括：额叶区（中央沟前）、基底节区（含纹状体、岛叶、苍白球、内外囊、丘脑）、顶-枕叶区、幕下区（按小脑与脑干）、颗叶区。借助4分量表，对WML的程度展开评定。以下为脑白质高信号评分：O分标准：未见高信号；1分标准：显示局限病灶；2分标准：显示病变融合；3分标准：显示弥散病变。以下为基底节高信号评分：O分标准：未见高信号；1分标准:点状损伤（达5mm及以上）为1个；2分标准：点状损伤超过1个；3分标准：显示弥散病变。基于ARWMC,对WMlL病人进行分组，1至4分者归入轻度组，5至8分者归入中度组，29分者归入重度组。1.5 统计学方法统计分析工具为SPSS25.0,定量数值由“x±s"呈现，正态分布计量数值间对比实施One-WayANOVA（单因素方差分析）；针对非正态分布计量数值间的对比，则实施秩和检验；通过2检验对比计数数值，此类数值的呈现形式为“百分率”；通过有序多分类IOgiStiC回归实施多因素分析；借助SPearman等级相关对WMIL严重程度和VitD含量间的联系展开分析，差异具备显著水平的条件为P<0.05o2.结果2.1 3组一般临床资料比较高龄缺血性脑白质病变病例为142例，其中男性73例，女性71例，轻度组48例，中度组50例，重度组44例。对比3组基本临床资料含性别、Cer,吸烟、尿素、高血压、低密度脂蛋白(LDL)、DM、TG、高密度脂蛋白(HDL)、TC等的结果显示，皆不存在明显区别(P>0.05)。对比3组年龄与25(OH)D含量发现，皆存在明显不同(P<005)。相比轻度组，另2组病人年龄明显偏高(P<0.Ol)o在25(OH)D含量方面，相较重度组病人，另2组病人皆呈明显偏高表现(P<0.01)(如表1所示)表13组老年缺血性WML一般资料比较项目轻度组(n=48例)中度组(n=50例)重度组(n=44例)FHx2值P值年龄(岁)82.27+1.2784.14+1.20*87.33+L59*#21.4370.000性别男()25(52.1)23(46.0)25(54.3)3.0930.696吸烟例数(%)9(18.8)14(28)11(25)1.2670.548高血压例数(%)27(56.3)33(66)30(68.2)7.9540.112糖尿病例数(%)19(39.6)22(44)21(47.8)3.9270.410总胆固醇(mmolL)5.19±0.825.32±0.915.57+0.834.2330.348甘油三酯(三olL)高密度脂蛋白1.93÷0.622.04±1.22.121+0.671.1680.557(mmolL)低密度脂蛋白1.78±0.711.89±O.321.94÷0.652.4190.736(mmolL)2.98+0.743.01±0.833.17+0.720.9870.615尿素(mmolL)7.18+1.787.48+2.017.25+2.113.0110.594肌酉T(UmoI/L)82.12+1.9684.86+2.1386.95+1.875.367OJ9825(OH)D(ngml)10.33+1.0115.66÷0.90*24.61±237*#12.0450.000注：相比于轻度组，*p<0.01相比于中度组，#p<0.012.2 缺血性脑白质病变的危险因素有序多分类Logistic回归分析将不同严重程度WML当做因变量，将单因素分析所示存在明显不同的变量(含25(OH)D与年龄)当做自变量，纳入有序多分类Logistic回归方程，结果显示年龄是脑白质病变严重程度的危险因素(OR7.565,95%Cl4.709s13.491,P=0.008),25(OH)D是脑白质病变严重程度的保护因素(ORO.415,95%CI0.171-0.861,P=0.004)(表2)表2缺血性脑白质病变危险因素IogiStiC有序多分类回归分析因素回归系数标准误WaldOR值95%CIP值年龄2.020.767.117.5654.709SI3.4910.00825(OH)D-4.231.478.250.4150.171-0.8610.0042.3 血清25(OH)D水平与缺血性脑白质病变严重程度的相关性分析SPearman相关分析表明，25(OH)D含量负向相关于WMIL严重程度(r=-0.88且P值为0.000),校正年龄实施偏相关检验发现，25(OH)D含量依然负向相关于WMIL严重程度(r=0.-635,P=O.000)3讨论WML常见于老龄群体，先前有“ARWMC”之称网，所指为，脑室周围和(或)皮质下脑白质中出现的斑片状或斑点状改变，WMIL是WML中发生率最高的一类，对于脑白质病变目前尚无统一标准予以严格区分，故本研究以影像学表现为参考标准，纳入有MR示脑白质高信号的缺血性脑白质病变的高龄病例。严重脑白质病变患者可以表现为认知、行为障碍，影响患者的生活质量，缺血性脑白质病变的确切病因及发病机制尚不清楚，因此研究高龄人群中重度缺血性脑白质病变相关危险因素及寻找可能的预测指标具有重要意义。近年来多项研究结果发现，年龄、高血压、糖尿病、慢性肾脏病等是缺血性脑白质病变危险因素，其中以高血压和年龄的作用较为肯定，但相关研究主要集中在80岁以下人群，对80岁以上人群研究甚少。本研究结果显示，高龄人群中重度脑白质病变组患者的年龄大于轻中度脑白质病变组，回归分析显示年龄是高龄人群出现脑白质病变的危险因素，随着年龄的增加，脑白质疏松的严重程度增加。这与前人的研究结果一致，提示其机制可能与衰老有关。随着年龄的增长,血管管壁僵硬，管腔狭窄，导致主要通过深穿支小动脉供血的深部脑白质因血灌注不足发生缺血致脑白质病变。本次研究由于年龄入组限制，未能收集到正常对照组，未观察到高血压、糖尿病与高龄缺血性脑白质病变严重程度独立相关性，可能因为本研究人群入组情况、样本量小等对危险因素起到一定遮掩作用，故没有得出高血压与DM病史和WML严重程度存在联系的结论。维生素D是一种主要来源于饮食摄入及皮肤合成的类固醇衍生物，其经典的生物学效应是调节钙磷代谢，目前研究发现维生素D还具有保护血管内皮完整性、抗动脉粥样硬化、抗氧化应激、抗炎等保护作用叵期。目前认为缺血性脑白质病变是颅内小血管病变的结果，血流动力学异常、血管内皮细损伤、B淀粉样蛋白沉积等多种原因引起小血管结构改变，致小动脉狭窄闭塞、脑血流出现低灌注，从而使脑白质发生缺血缺氧性损伤，导致神经纤维脱髓鞘等病变1。VitD和CVD(脑血管疾病)间的联系近年来的受关注度日渐提升，但多关注重点为缺血性脑卒中，研究发现维生素D缺乏或不足可增加卒中的风险I】。】，首发脑梗死患者中维生素D水平明显降低者早期转归不良的风险增高I，而维生素D与脑白质病变之间的关系研究较少，CADASIL患者可出现维生素D水平明显降低四,低25(OH)D含量和深部脑微出血等存在联系皿，此次研究发现,在25(OH)D水平方面，重度WML组病人相较轻、中度组病人皆呈明显偏低表现，经回归分析发现，低含量25(OH)D为脑白质疏松严重程度的风险因子,本研究结果提示高龄缺血性脑白质病变严重程度与血清25(OH)D的水平存在负性关系，推断其机制可能为:VitD具备免疫调节功能，可使淋巴细胞的增殖及分化受抑，减少炎症因子的分泌、促进内皮功能，保护血脑屏障完整性等,4-,6,高龄群体绝大多数存在VitD缺乏问题，因此会使慢性缺血性脑损伤和缺血所致炎性反应加剧。故而认为25(OH)D血清含量减少对WML的严重程度具一定预测价值。此项研究存在以下不足：(1)属于单中心研究，有选择偏倚现象。(2)由于入组标准、排除标准的限制，样本量较小。(3)只探讨了维生素D与高龄人群缺血性脑白质病变的关系，并未研究补充维生素D是否可以预防高龄缺血性脑白质病变患者的病情的发生发展。总之，25(0H)D水平负向相关于高龄WMIL严重程度，低水平的25(0H)D对中重度缺血性脑白质病变具有一定的预测参考价值，可作为预估高龄缺血性脑白质病变严重程度的生物学指标，在临床实践方面，可对老龄高危群体进行25(0H)D普查，推测对WML高发群体实施早期VitD干预，有助于预防此类疾病的形成与进展。参考文献1 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