解热镇痛抗炎药zhanghu.ppt
第20章 解热镇痛抗炎药Antipyretic-analgesic and anti-inflammatory drugs,学习要点,1、掌握解热镇痛抗炎药共同的药理作用及作用机制2、掌握阿司匹林的药理作用、临床应用及主要不良反应。3、熟悉其它解热镇痛抗炎药的作用特点。,概述 解热镇痛抗炎药：是一类在化学结构方面很不相同，但却具有相似的解热、镇痛、抗炎作用和一些共同不良反应的药物。其抗炎作用与肾上腺皮质激素（甾类化合物）有相似之处，又称为非甾体抗炎药(non-steroidal anti-inflammatory drugs,NSAIDs),学习要点,1828年：从柳树皮中提取出水杨苷,水解后为水杨酸和葡萄糖1853年：用水杨酸和醋酐合成乙酰水杨酸1899年：德国化学家用人工合成乙酰水杨酸治疗风湿热成功,阿司匹林（乙酰水杨酸）上市,发展过程：,20世纪：全人工合成时代。吡唑酮类、乙酸类、吲哚类和丙酸类解热镇痛药相继问世。近年来：选择性环氧酶-2抑制剂（selective inhibitors of cyclooxygenase-2，COX-2 抑制剂）的发展，将本类药物 的研究推向了一个新的高潮。,解热镇痛抗炎药的共同作用,解热作用 镇痛作用 抗炎作用,抑制COX活性，减少体内前列腺素(PG)合成,PLA2,血管舒张剂；血管通透性增加；支气管收缩，趋化性增强,LT（A4，B4，C4，D4，E4）支气管收缩血管通透性增加；,5-脂氧酶,环加氧酶（COX),环内过氧化物,TXA2血栓形成，血管收缩,PGE2血管扩张，致热，致炎、痛觉增敏,PGI2血管舒张，痛敏感，血小板解聚,花生四烯酸,PAF,膜磷脂,NSAIDs,PGF2PGD2,COX位于细胞微粒体内，PG合成有COX-1和COX-2两种同工酶。COX-1为结构型 COX-2为诱导型,COX类型与作用,战栗肌紧张肌肉运动内分泌腺活动基础代谢糖类蛋白脂类,不感蒸发出汗皮肤血流体表面积换衣着环境条件传导、辐射蒸发,36,37,38,39,35,产热,散热,下丘脑的体温调节中枢：产热、散热平衡，达到体温恒定。调定点学说,解热作用高热、持久发热,精细调节,下丘脑体温调节中枢,解热作用 解热机制：是抑制下丘脑体温调节中枢环加氧酶活性,从而抑制PG的合成散热体温调定点恢复正常水平。特点：1.仅使高热体温降至正常,对正常体温无影响。2.仅影响散热过程,不影响产热过程。,解热药与氯丙嗪对体温的影响 解热 正常体温 散热产热 作用机制解热药+-抑制PGs 合成氯丙嗪+阻断DA 受体 退热的同时强调加强对因治疗,镇痛作用,不成瘾，不(-)呼吸。,损伤发炎,致痛物质,(+)痛觉感受器疼痛,慢性钝痛-有效，剧痛、绞痛-无效,痛觉感受器敏感性放大疼痛,镇痛作用（与“镇痛药”对比）1.镇痛作用部位主要在外周。2.镇痛机制是抑制局部PG合成,减轻PG致痛作用，且降低痛觉感觉器对缓激肽致痛作用的敏感性。3.临床应用 镇痛强度弱于哌替啶,对慢性（炎性）钝痛有效,对创伤性剧痛、内脏绞痛无效。4.不良反应 非麻醉性(非成瘾性)镇痛药,无欣快感、耐受性、呼吸抑制。（非处方药）,抗炎、抗风湿作用 炎症的病理表现：红、肿、热痛和功能障碍；致炎物质：缓激肽、PG。除苯胺类外，其他药均有此作用，能抑制局部G合成,使炎症缓解或消失。药物作用特点：控制症状，不能根治。,抗炎、抗风湿作用机制,炎症组织中存在大量PGs,与组胺.缓激肽协同致炎.,本身可扩张血管毛细血管通透性,(-)白细胞趋化稳定溶酶体膜炎症反应,加重炎症反应,三、NSAIDs的分类 1.依椐NSAIDs 对COX同工酶抑制作用的强度和选择性不同，分类如下：(1)非特异性COX抑制剂：指对COX-1和COX-2具有不同抑制作用的制剂，如大多数常用的NSAIDs(2)选择性COX-2抑制剂：主要抑制COX2的制剂，如塞来昔布、尼美舒利等。2.根据化学结构分类,乙酰水杨酸 ASPIRIN阿司匹林,第一节 水杨酸类,肝代谢,1g 一级动力学,1g-零级动力学,肾排泄：pH值影响,二、药理作用及应用：,1.解热 镇痛 抗炎 抗风湿,快而强,首选.鉴别诊断,2.影响血小板 聚集,小量:(-)血小板COXTXA2抗血小板聚集,大量:(-)血管壁COXPGI2促血小板聚集,作用机制和作用特点：1、前列环素（PGI2），强大的血管扩张剂，也是最强的血小板聚集抑制剂，血管壁可生成PGI22、PGI2和TXA2是生理性拮抗物，TXA2/PGI2平衡失调，可导致血栓的形成。,3、阿司匹林小剂量（人：30-50mg/天）抑制血小板中的环氧酶，使TXA2的合成减少，但对PGI2的生成无影响。大剂量阿司匹林(100-200mg/kg)则抑制血管壁上的环氧酶，使PGI2的生成减少，这样反而又可促进血栓的形成。阿司匹林用于抗血栓时，用量不宜过大。,临床应用,各种慢性钝痛和发热急性风湿热 首选(亦可作为鉴别诊断)防止血栓形成 缺血性心脏病（冠心病、心梗）其他：一过性脑缺血发作；血管成型术及旁路移植术等,不良反应胃肠道反应：最常见凝血障碍：过敏反应水杨酸反应瑞夷（Reye）综合征,不良反应,1.胃肠反应：上腹部不适、恶心、上腹部痛等，长期大量应用可诱发或加重溃疡病及胃出血，35g/日26天,胃肠出血310ml/日,正常胃粘膜,胃粘膜溃疡,胃肠道反应原因：,较大剂量直接刺激胃粘膜抑制PGs合成，消除其对胃粘膜的保护作用 PGs：抑制胃酸分泌，促进胃粘液分泌，胃粘膜血流 预防：1饭后服 2同服抗酸药及PGE衍生物米索前列醇3改用肠溶片,2.凝血障碍：引起出血原因：抑制血小板聚集注意：严重肝损害、低凝血酶原血症、VitK缺乏症忌用。术前12周停用。,3.过敏反应：皮疹，血管神经性水肿等 阿司匹林哮喘：花生四烯酸通过 脂氧酶合成 LTs，用肾上腺 素无效。糖皮质激素吸入效果好。哮喘、鼻息肉、慢性荨麻疹禁用。,PLA2,血管舒张剂；血管通透性增加；支气管收缩，趋化性增强,LT（A4，B4，C4，D4，E4）,5-脂氧酶,环加氧酶（COX),环内过氧化物,TXA2血栓形成，血管收缩,PGE2血管扩张，致热，致炎、痛觉增敏,PGI2血管舒张，痛敏感，血小板解聚,花生四烯酸,PAF,膜磷脂,PGF2PGD2,4.水杨酸反应：大量(5g以上/日)引起一般症状：头痛、头晕、耳鸣、视、听力、恶心、呕吐严重：过度呼吸、酸碱平衡失调、精神失常处理：1.症状明显可先减量，后再增加剂量 2.严重时，即停药，给NaHCO3 ivgtt（酸性尿：排5%；碱性尿：排85%）,瑞夷(Reye)综合征：患病毒感染发热的青少年：严重肝功能+急性脑水肿。1、少见，但后果严重2、慎用：水痘，流行性感冒等病毒感染者,第二节：苯胺类-对乙酰氨基酚(扑热息痛),非那西丁,对乙酰氨基酚,1.药理作用及应用：,解热，镇痛：作用缓而持久aspirin,抗炎作用弱:(-)外周环氧酶作用弱,2.不良反应:治疗量少 对胃刺激性小,大量肝损害,主要是作为解热镇痛药，用于感冒发热、神经痛，肌肉痛。,布洛芬（ibuprofen,异丁苯丙酸)解热、镇痛、抗炎略弱于乙酰水杨酸在骨膜腔浓度高主要治疗风湿、类风湿关节炎,胃肠道反应小，易于耐受。其缓释胶囊称“芬必得”,吲哚美辛indomethacin(消炎痛)解热、镇痛、抗炎、较强用于急性风湿、类风湿关节炎；强直性脊椎炎、骨关节炎；恶性肿瘤引起的发热及其他难治性发热。不良反应：多，发生率3050%，停药率：20%胃肠反应、中枢症状、造血系统抑制、过敏等,COX,COX-1:抑制不良反应,COX-2与疼痛、发热、炎症有关,高度选择性的COX-2抑制剂是提供高效低毒的新型解热镇痛抗炎药物的关键所在。,第五节 选择性环氧酶-2抑制剂,塞来昔布（celecoxib）抑制COX-2较抑制COX-1高出375倍尼美舒利（nimesulide)新型NSAID，较高的选择性抑制COX-2。抗炎作用强、不良反应小。,临床用于治疗风湿性关节炎、骨关节炎及其他炎症性疼痛。初步显示出此类药物疗效确实、胃肠道反应较轻而且少等优点。但这类药物临床应用的远期疗效及不良反应有待进一步验证。,环氧酶-2应用中所出现的问题,心血管危险性 发生率与疗程有关 COX-2抑制药暂时措施：缺血性心脏病、脑卒中禁用 心脏病危险因素、外周血管疾病慎用 建议最低有效量、短疗程,使用解热镇痛药应注意的问题,（1）诊断不明的患者应避免使用。因为这类药物多属对症治疗，随便使用易掩盖症状而影响诊断。（2）避免长期使用。除用于风湿热及风湿性或类风湿性关节炎外，一般疗程以不超过一周为宜。（3）老年体弱，幼儿及体温在40以上的发热病人，剂量宜小，以免高热骤降，大量出汗等而引起虚脱。儿童忌用阿司匹林，因该药有可能引起Reye综合征。,（4）对消化道有明显的刺激作用，易诱发或加重溃疡和出血。故消化道溃疡患者应避免使用或慎用。（5）本类药物之间有交叉过敏反应，对肝肾有不同程度的毒性。故肝肾功能不全者应慎用或禁用，尤其是扑热息痛可引起急性肝坏死。（6）阿司匹林、水杨酸盐、消炎痛等易透过胎盘诱发畸胎，故孕妇应禁用。,儿童发热的退热药选择问题,布洛芬退热快而平稳，退热持续时间可达8小时。胃肠道刺激等不良反应明显低于阿司匹林，且易耐受，认为是安全可靠的解热镇痛药物。布洛芬可单用，也常与其他一些药物配伍以增强疗效。常用的复方锌布颗粒剂含有葡萄糖酸锌，以促进人体的新陈代谢活力布洛芬混悬液：美林，臣功再欣(锌布颗粒),对乙酰氨基酚很少引起胃肠道不良反应。因具有起效快、作用强和安全的特点，世界各国广泛推荐与使用的退热药物。两个月以上儿童可首选该药，用于退热一般不超过3天。治疗剂量一般不会引起肝肾功能损害。对乙酰氨基酚给小儿应用安全有效，是美国最广泛使用的非处方退热药。制剂：泰诺林等,安乃近可引起粒细胞缺乏、肾损伤和过敏反应等较为严重的不良反应。仅在急性高热且病情急重，又无其他有效解热药可用的情况下，用于紧急退热。一般只用一次，以保证安全。,复方氨基比林又叫安痛定，该药是注射剂，是临床上最常用的一种强效退热药。氨基比林可导致外周血中白细胞减少，若在短期内反复多次注入本品易致急性颗粒性白细胞缺乏症险。对某些患儿来说，本药可诱发急性溶血性贫血，发生皮疹等副作用。此外，如注射本品剂量过大会使孩子出汗过多，体温骤降，易引起虚脱。大多数国家已经淘汰,1.阿司匹林作用、用途、不良反应及作用机制？2.阿司匹林过量中毒时碱化尿液机理是什么？3.阿司匹林引起胃肠道反应的机理及防治？4.解热镇痛药与氯丙嗪对体温影响的比较有何不同？5.解热镇痛药与镇痛药镇痛作用及临床应用的比较有何不同？,
