晚期乳腺癌治疗的基本原则和策略.ppt

晚期乳腺癌治疗的基本原则和策略 烟台市烟台山医院 烟台市肿瘤医院 张恩宁,乳腺癌的复发高峰出现在术后1-3年,Saphner T et al,J Clin Oncol 1996;14:2738-2746.,ER=雌激素受体,常见复发转移部位,总生,存,率,局部复发*,10年生存率,76%,56%,0,(%)22%209%,40,8060,远处转移显著降低生存率1005年生存率,10年OS 10年OS远处转移*As a first event.L et al.Cancer.2002;94:2813.,5年OS,5年OS,乳腺癌总体生存状况,乳腺癌的生物学分类与治疗选择,乳腺癌,ER+/Her2-50%-60%Her2+/ER-15-20%,ER+/Her2+5-10%三阴10-15%,Luminal B单纯内分泌治疗效果差内分泌+赫赛汀/拉帕替尼与Basal-like相关联，c-kit/层粘连蛋白/CK5和6等基底上皮标志物高表达，基因稳定性差，EGFR部分阳性，p53突变率高(约65)，肿瘤侵袭性强，呈高级别，且BRCAI种系突变率高近期有效率高，但预后差.转移主要发生在前2年.阻止DNA修复的药物（铂类/PRAP抑制剂）敏感.,Luminal A内分泌治疗效果确切极低危者无需化疗HER2阳性：IHC 3+/FISH+化疗+赫赛汀/拉帕替尼,肿瘤生物学行为决定乳癌治疗选择,Negative,Positive,ER/PgR,HER-2,Negative,Positive,化疗CapxolIxabepilone,内分泌治疗瑞宁得氟维司群,Herceptin,Lapatinib,Avastin,晚期乳腺癌的姑息治疗,晚期乳腺癌的主要治疗目的不是治愈患者，而是提高者生活质量、延长患者生存时间。治疗手段以化疗和内分泌治疗为主，必要时考虑手术或放射治疗等其它治疗方式。根据原发肿瘤特点、既往治疗、无病生存期、转移部位、进展速度、患者状态等多方面因素，因时制宜、因人制宜，选择合适的综合治疗手段，个体化用药。,适应证：符合下列某一条件的患者首选化疗 年龄小于35岁；疾病进展迅速，需要迅速缓解症状；ER/PR阴性；存在有症状的内脏转移。,卫生部乳腺癌诊疗规范(2011年版),晚期乳腺癌全程管理治疗理念,对于人类表皮生长因子受体2（HER-2）阳性患者，采用曲妥珠单抗为基础的治疗至进展已成为共识。激素受体阳性、疾病发展缓慢、无内脏转移或无症状的内脏转移患者，可首选内分泌治疗。对于临床上最常见到的激素受体阴性、激素受体阳性但伴有症状的内脏转移、或激素受体阳性但疾病进展较快或对内分泌治疗无效的患者，应首先考虑化疗,对需要首先考虑化疗的管理,合理选择单药化疗和联合化疗，对于疾病进展快、肿瘤负荷大，一般情况好、年轻患者可选择联合化疗，对于疾病进展缓慢、肿瘤负荷小、一般情况差、老年患者则应考虑单药化疗。对于需要联合化疗患者，树立（一线维持）的理念，选择最佳的一线联合化疗方案和后续维持化疗方案。,选择最佳的一线化疗方案,60 mg/m2 IV d1，21天为1个周期或20mg/m2 IV，每周1次,60-90 mg/m2 IV d1，21天为1个周期,60-100 mg/m2 IV 1小时 d1，21天为1个周期,多柔比星50 mg/m2或表柔比星75 mg/m2 d1紫杉醇175 mg/m2或多西他赛75 mg/m2 d121天为1个周期,（新）辅助治疗中紫杉类和蒽环类广泛使用,2002-2009年间作为辅助或新辅助接受蒽环类药物治疗的患者比例维持在相对稳定比例约65在同一时期，紫杉类作为辅助或新辅助治疗的患者比例从10大幅上升至29,Source:Synovate Healthcare Cancer Therapy Monitor-Europe-Main MonitorMAT=moving annual total*Hormonal therapies are excluded,Verma et al.ESMO 2010 Abst 282.,蒽环类 和 紫杉类目前最有效的治疗乳癌化疗方案之一,对于未用过蒽环类 和 紫杉类的晚期患者可能是术前新辅助治疗的最佳方案非蒽环，紫杉类治疗失败患者的最佳选择 复发转移患者中应用机会不多,复发转移乳腺癌化疗药物选择原则cNCCN 2010,1、紫杉类治疗失败的患者，无标准方案推荐。2、可以考虑的药物有 卡培他滨、长春瑞滨、吉西他滨和铂类，纳米白蛋白紫杉醇，3、可以采取 单药 或 联合 化疗 GP/NP/XN GX？/GN？,复发转移的乳腺癌维持治疗,维持治疗（复发转移乳腺癌化疗治疗原则*）,维持治疗概念 联合化疗有效的患者，如果因为不良反应不能继续耐受联合化疗者，可以考虑原先联合方案中其中一个单药进行维持治疗，以尽量延长疾病控制时间,对于适合化疗的患者，晚期乳腺癌一线化疗68个周期治疗有效后，采取有效维持治疗，延缓复发，取代原有“停止化疗、等待复发”的治疗模式维持治疗药物选择包括化疗药物及内分泌治疗和靶向药物治疗有效后的维持治疗。,维持治疗药物选择原则,应把晚期乳腺癌当作“慢性病”对待，制定方案时不仅要考虑一线化疗方案，还应考虑一线治疗有效后的维持治疗乳腺癌治疗多采用连续性维持治疗，即在联合化疗有效后，继续使用其中一种有效药物进行维持，也就是制定联合方案时应考虑适合后续维持治疗的药物抗肿瘤治疗是长期的，患者的依从性是药物发挥作用的基础，因此维持治疗的理想选择应是单药治疗有效、相对低毒、便于长期使用的药物。,新的分子靶向药物不断改写 未来MBC的治疗,Trastuzumab-DM1(T-DM1),如何应对紫杉类药物耐药,提高给药剂量？利用特殊转运机制提高药物在肿瘤组织浓度?换用其他种类药物?其他,ABRAXANE能否作为一种选择？,ABRAXANE利用白蛋白作为载体，摆脱了溶剂毒性带来的剂量限制，可以提高给药剂量；与溶剂型紫杉醇相比，等剂量的ABRAXANE在肿瘤组织的积聚更高效，AUC提高33%,纳米白蛋白紫杉醇对比聚乙烯蓖麻油紫杉醇治疗女性乳腺癌的III期随机研究,Abraxane欧美多中心临床研究 CA012,Gradishar et al.J Clin Oncol.2005;23:77947803,iv,静脉给药,研究设计,随机分组(1:1)n=460,纳米白蛋白紫杉醇260mg/m2静脉滴注30分钟 每3周给药一次 无标准预处理,溶剂紫杉醇 175 mg/m2静脉滴注3小时 每3周给药一次 标准预处理：地塞米松、抗组胺药物和H2受体拮抗剂,入组患者既往治疗情况,Gradishar et al.J Clin Oncol.2005;23:77947803,试验结果:总体有效率(ORR)研究者评估,Cochran-Mantel-Haenszel test,Gradishar et al.J Clin Oncol.2005;23:77947803,试验结果:一线治疗的有效率(ORR)研究者评估,Cochran-Mantel-Haenszel test,Gradishar et al.J Clin Oncol.2005;23:77947803,结 论,显示CA012研究显示：白蛋白结合型紫杉醇与溶剂型紫杉醇组相比，有效率明显提高，TTP明显延长与溶剂型紫杉醇组相比，二线治疗的转移性乳腺癌患者生存期明显延长 一线患者的有效率更高，客观缓解率达到42%，相比溶剂型紫杉醇组显著提高尽管紫杉醇的剂量增加了49%，4度中性粒细胞减少发生率明显低于溶剂型紫杉醇组白蛋白结合型紫杉醇组3度神经病变较快缓解尽管未使用预防给药而且输注时间较短，白蛋白结合型紫杉醇组未发生超敏反应,Gradishar et al.J Clin Oncol.2005;23:77947803,CA024:白蛋白结合型紫杉醇 150 mg/m2 每周疗法对比多西他赛 100 mg/m2 每3周疗法一线治疗转移性乳腺癌显著延长无进展生存期,W.J.Gradishar,D.Krasnojon,S.Cheporov,A.Makhson,G.Manikhas,A.Clawson,P.Bhar,Gradishar et al.J Clin Oncol 2009;27:3611-9.,白蛋白结合型紫杉醇对比多西他赛一线治疗转移性乳腺癌试验设计,qw 3/4,每4周的前3周;q3w,每3周;,D组:多西他赛 100 mg/m2 q3wn=74,A组:白蛋白结合型紫杉醇 300 mg/m2 q3wn=76,C组:白蛋白结合型紫杉醇 150 mg/m2 qw 3/4n=74,B组:白蛋白结合型紫杉醇 100 mg/m2 qw 3/4n=76,随机化N=300,主要终点:ORR次要终点:DCR,PFS,OS疗效由独立影像学医生和研究者共同评估采用降阶统计方法对四个试验组进行配对比较,Gradishar et al.J Clin Oncol 2009;27:3611-9.,A vs B;P=0.076,HR=0.702B vs C;P=0.001;HR=1.972,白蛋白结合型紫杉醇对比多西他赛一线治疗转移性乳腺癌研究者评价的PFS,Gradishar et al.J Clin Oncol 2009;27:3611-9.,白蛋白结合型紫杉醇对比多西他赛一线治疗转移性乳腺癌CA024 最终生存数据,研究者评估的 150 mg/m2 qw 白蛋白结合型紫杉醇组对比100 mg/m2 组显示中位总生存期显著延长150 mg/m2 qw 白蛋白结合型紫杉醇组对比多西他赛组的中位总生存期更长，但差异无统计学显著性白蛋白结合型紫杉醇150 mg/m2 组与100 mg/m2 组的总生存期获益在各亚组中保持一致:年龄 65 或 65 内脏转移 或 无内脏转移内脏转移病灶数 5 或 5 绝经前 或 绝经后,基于生存结果,ABX 150 mg/m2 qw 疗法显示最好的临床获益/风险比在转移性乳腺癌的一线治疗中，ABX 150 mg/m2 组与100 mg/m2 组相比，显示统计学和临床的显著生存获益OS 获益与研究者评估的 ORR 和 PFS 获益趋势一致OS 获益在各患者亚组中保持一致在与多西他赛的 OS 比较中，ABX 150 mg/m2 qw 组显示优势，这与该方案研究者评估的 ORR 和 PFS 显著提高一致ABX 150 mg/m2 组显示生存获益，通过减量和剂量延迟可管理毒性并延长治疗时间,CA024:结论,BlumJL，et al.Phase II study of weekly albumin-bound paclitaxel for patients with metastatic breast cancer heavily pretreated with taxanes.Clinical Breast Cancer.2007;7(11):850-6,此研究中紫衫耐药定义为：含紫杉方案治疗过程中疾病进展或接受含紫杉方案辅助化疗12个月内疾病复发患者乳腺癌转移后平均接受过3线化疗主要研究终点：ORR及安全性/耐受性其他研究终点：PFS、OS,ABRAXANE单药用于紫杉耐药乳腺癌,经紫杉治疗失败的复发或转移BC预计生存期12周；有按RECIST标准可衡量的病灶,N=106ABX 100 mg/m2,d1,8,15 q4w；IV，30 min；不用预处理；直至 PD 或不可耐受毒性,N=75ABX 125 mg/m2,d1,8,15 q4w；IV，30min；不用预处理；直至 PD 或不可耐受毒性,ABRAXANE单药用于紫杉耐药患者,一般状况,既往紫杉治疗状况,BlumJL，et al.Phase II study of weekly albumin-bound paclitaxel for patients with metastatic breast cancer heavily pretreated with taxanes.Clinical Breast Cancer.2007;7(11):850-6,ABRAXANE单药用于紫杉耐药患者（疗效结果）,-100 mg/m2与125 mg/m2两组患者之间ORR，DCR，PFS及OS也无统计学差异；-应答者（responder）与非应答SD 16周患者之间DCR，PFS及OS均无统计学差异。,BlumJL，et al.Phase II study of weekly albumin-bound paclitaxel for patients with metastatic breast cancer heavily pretreated with taxanes.Clinical Breast Cancer.2007;7(11):850-6,ABRAXANE单药用于紫杉耐药患者（结果）,BlumJL，et al.Phase II study of weekly albumin-bound paclitaxel for patients with metastatic breast cancer heavily pretreated with taxanes.Clinical Breast Cancer.2007;7(11):850-6,ABRAXANE单药用于紫杉耐药患者（安全性）,100mg/m2组患者安全性、耐受性更优；65岁以上患者与65岁以下患者安全性数据相似。,BlumJL，et al.Phase II study of weekly albumin-bound paclitaxel for patients with metastatic breast cancer heavily pretreated with taxanes.Clinical Breast Cancer.2007;7(11):850-6,ABRAXANE单药用于紫杉耐药乳腺癌,对于紫杉耐药（包括溶剂型紫杉醇及多西他赛）的乳腺癌患者，使用白蛋白结合型紫杉醇仍然能使26-37%患者获益。白蛋白结合型紫杉醇与溶剂型紫杉醇或多西他赛不存在交叉耐药（cross-resistance）。100 mg/m2组与125 mg/m2组抗肿瘤活性相似；对于经紫杉类药物治疗无效的患者，100 mg/m2剂量强度耐受性更好，安全性更优，较少发生剂量调整。,BlumJL，et al.Phase II study of weekly albumin-bound paclitaxel for patients with metastatic breast cancer heavily pretreated with taxanes.Clinical Breast Cancer.2007;7(11):850-6,转移性乳腺癌优化治疗转移性乳腺癌,应用Herceptin？YesNo,化疗+Lapatinib(化疗+Herceptin),化疗+Herceptin进展后:,化疗+Lapatinib,HER-2+辅助治疗,HER-2-/HR+,HER-2-/HR-,CT aloneavastin?,HT,CT intensive+avastin?,HT,年龄部位ECOG.,转移性乳腺癌治疗的目标：延长生命，维持生活质量,HER-2+/HR+Herceptin/Lapatinib+HT,