心房颤动的抗栓治疗.ppt

心房颤动的抗栓治疗,马长生首都医科大学附属北京安贞医院,房颤抗栓治疗的意义,房颤的危害,临床症状 心功能 栓塞（卒中占80，外周血栓栓塞占20）Framingham研究 年卒中率平均5%50-69岁为1.5%,80-89岁为23.5%NVAF卒中率 普通人群的27倍VAF卒中率 普通人群的17倍 NVAF的5倍,NVAF脑卒中的发病率,北京地区NVAF脑卒中回顾性前瞻研究，年缺血性脑卒中发生率为5.3%,马长生.中华心血管病杂志,2002,30:165,Framingham investigators.Circulation.1998;98:946,男性死亡率增加 1.9 倍,女性死亡率增加 1.5 倍,房颤的危害死亡率增加,Natale,Circulation.2005;112:1214,Cleveland 心脏中心46984例CABG患者,房颤的危害死亡率增加,心房颤动的血栓来源,Am Heart J.2000;140:150-6,1996.11998.11连续TEE9058例 174例有心房血栓 151(LAA),23(LA)AF时血栓形成87%位于LAA,心房颤动的血栓来源,LA顶部陈旧血栓 LAA新鲜血栓形成中,N Engl J Med 1969;281:555.,LAA小血栓（5mm）LA大血栓,房颤卒中的严重程度,10%,45%,致死性 中到重度轻度,45%,卒中1年死亡率：有房颤者无房颤者,Kaarisalo.Stroke.1997;28:311.,P0.001,1年死亡率（%）,无房颤,有房颤,卒中致残率：有房颤者非房颤者,Lin.Stroke.1996;27:1760,卒中患者严重致残率（）,急性期 3月 6月 12月,80706050403020100,有房颤,无房颤,症状性脑栓塞-冰山一角,无脑栓塞症状的NVAF患者26CT检查有梗死灶有梗死灶的无症状患者痴呆和认知障碍的发生率升高1倍以上,Feinberg.Arch Intern Med.1990;150:2340,症状性脑栓塞-冰山一角,有症状脑栓塞冰山一角,无脑栓塞症状房颤患者：26CT检查有梗死灶65岁且LA直径5cm者 50%65岁或LA直径5cm者 465岁且LA直径5cm者 11慢性AF 34阵发AF22%,Arch Intern Med 1990;150:2340,房颤卒中危险因素评价,房颤脑卒中的危险因素研究,既往脑卒中或TIA发作（RR2.5）年龄（RR1.4/10岁）高血压（RR1.6）糖尿病（RR1.7）心力衰竭（RR1.7）,Arch Intern Med 1998;158:1316,近期心衰史 CHF高血压病史 HP 75岁 AGE糖尿病 DM脑卒中TIA Stroke,卒中危险分层-CHADS 2 计分,Gage et al.JAMA,2001,285:28642870,11112,危险因素 记分,年卒中率(%),Gage.JAMA,2001,285:2864,年卒中率%,JAMA 2003;290:1049,脑卒中危险分层,Framingham Heart Study,抗栓治疗药物选择,高危因素：卒中史、TIA、栓塞、二尖瓣狭窄、人工瓣中危因素：75岁、高血压、心衰、LVEF35%、糖尿病低危因素：女性、6574岁、冠心病,无危险因素：ASA 81-325mg 1个中危因素：ASA 81-325mg 或 华法林1个高危或1个中危因素:华法林,房颤的抗栓治疗,J Am Coll Cardiol.2006;48(4):854.,华法林预防房颤脑卒中临床研究,绝对风险减少:2.7%每年(一级预防)，8.4%每年(二级预防)减少1例缺血性卒中/年，需治疗32例患者,阿司匹林预防房颤脑卒中临床研究,绝对风险减少:1.5%每年(一级预防)2.5%每年(二级预防),阿斯匹林氯吡格雷房颤氯吡格雷试验(ACTIVEW),入选 6500 例至少伴有一项卒中危险因素的房颤患者阿司匹林氯吡格雷 VS.华法林主要终点事件（卒中、心肌梗死、栓塞和血管性死亡）双重抗血小板组：5.6%/年，华法林组：3.9%/年 两组大出血发生率相同2005年9月提前中止,Lancet.2006;367:1903,抗血小板药物华法林-增加出血并发症率,FFAACS(French Fluindione,Fibrillation Auriculaire,Aspirin et Contraste Spontane)有卒中史、65岁的房颤患者157例华法林（INR2.02.6）安慰剂 VS.华法林阿司匹林100mg/d严重出血并发症的发生率华法林阿司匹林组：13.1%华法林组：1.2%研究仅进行了0.84年提前结束,Thrapie,2000,55:681,抗凝治疗溶解血栓,123例待复律房颤TEE，11例有左房血栓（9）华法林抗凝(INR2)治疗平均4周(49周)后9例血栓消失（81.8）,CHEST,1999;115:140,174例左房血栓患者华法林抗凝治疗4818天后，80.1%的患者TEE检查左房血栓溶解 未溶解的血栓即使延长抗凝治疗时间也很少溶解,抗凝治疗使血栓溶解,Am Heart J.2000;140:150,抗凝治疗溶解血栓,31例合并LA血栓患者小剂量华法林（2mg/d）LA血栓均经由TEE证实和随访体积最大346cm，最小110.5cm3例失访，28例随访到血栓消失血栓消失的时间在212个月，85.7%血栓消失的时间个月,马长生等.中华心血管病杂志,1996,24:285,华法林治疗的安全性,华法林的应用历史,二十世纪三十年代，美国Wisconsin大学的Karl Link从腐败的甜三叶草（马草）中分离出了双香豆素，家畜吃了这种物质会诱发出血性疾病是霉菌将无毒的香豆素转化成了可诱发出血的双香豆素,Shapiro.NEJM.2003;349:1762,华法林的应用历史,1990年以前，抗栓治疗预防缺血性卒中和体循环栓塞，主要限于风湿性心脏病和人工心脏瓣膜合并AF的患者1990年以后发现NVAF的卒中危险也是显著增加的迄今为止已有24个NVAF进行抗栓治疗的随机试验完成研究表明用华法林进行适当抗凝能使NVAF卒中率减少约70%，死亡率减少26%。而阿司匹林减少卒中率26%，减少死亡率约10%。,1 a journal of cerebral circulation.1990;21:4.2 Cochrane database of systematic reviews(Online)J.2005:CD001927.,抗凝治疗强度与血栓和出血事件,J Am Coll Cardiol.2006;48:854.,华法林发生“缺血性卒中”时的INR,1.81.71.6 1.5 1.41.31.21.11.0,PT比值 ISI 2.4,4.03.02.01.0,INR,指南推荐INR：2-3 不同研究INR的目标范围,AFASAK CAFA SPAFI BAATAF SPINAF,华法林发生“出血性卒中”时的INR,1.81.71.6 1.5 1.41.31.21.11.0,PT比值 ISI 2.4,4.03.02.01.0,INR,AFASAK CAFA SPAF II BAATAF SPINAF,指南推荐INR：2-3 不同研究INR的目标范围,日本房颤卒中二级预防试验,Stroke 2000;31:817-21,传统抗凝组（n=55）：严重出血6例，脑卒中1例低强度抗凝组（n=60）：严重出血0例，脑卒中2例严重出血指颅内出血、视网膜出血、需要输血或住院的大出血,日本近期的华法林相关研究,*任何事件：指缺血性事件+出血性事件 日本人群的进一步研究表明，日本NVAF病人服用华法林进行卒中二级预防时的最佳INR强度为1.22.6,Intern Med,2001,40:1183,任何事件发生率（%/年）,日本近期的华法林相关研究,日本NVAF人群应用低剂量华法林（INR维持于1.62.6）抗凝治疗时，严重出血和颅内出血发生率分别为每人年2.38%和每人年0.60%，显著高于西方人，其中平均INR2.27是发生严重出血的1个独立危险因素。,Suzuki S,Circ J.2007,71:761.,日本近期的华法林相关研究,维生素K环氧化物还原酶复合物1（VKORC1）多态性是影响韩国人华法林剂量个体差异的主要因素1，能解释其总差异的32%该基因多态性可能也是日本人华法林剂量差异的主要影响因素2,3因而分析VKORC1的基因型对于指导华法林剂量的选择和个体化治疗可能非常重要,1.Cho HJ,Pharmacogenomics.2007,8:329.2.Obayashi K,Clin Pharmacol Ther.2006,80:169.3.Kimura R,Thromb Res.2007;120:181.,国人华法林抗凝的相关研究,孙艺红，胡大一.中华内科杂志,2004,43:258,国人华法林抗凝的相关研究,孙艺红，胡大一.中华内科杂志,2004,43:258,国人华法林抗凝的相关研究,孙艺红，胡大一.中华内科杂志,2004,43:258,华法林治疗的现实状况,英国房颤患者抗凝情况,英国一个横断面研究调查了英国南部8个中心房颤门诊的81811个病人，上图显示性别差异情况,J Public Health(Oxf).2005;27:85,（%）,英国人群华法林使用率,J Public Health(Oxf).2005;27:85,32%,32%,32%,英国房颤患者抗凝情况,J Public Health(Oxf).2005;27:85,卒中高危患者服用华法林率并不比卒中中危者更高,抗凝治疗现状,中国部分地区回顾性调查1（2003）:住院患者抗凝治疗率 6.6%胡大一等全国人群流调2（2003）:房颤患者抗凝治疗率 2%,1.中华医学会心血管病分会，中华心血管病杂志，2003,31:913 2.周自强，胡大一等，中华内科杂志,2004,43:491,门诊就诊患者138例,至少有5次INR记录INR2.5者占13.875%的患者INR在治疗目标内的时间40%,普通门诊华法林治疗,Du Xin.Chin Med J.2005;118:1206,影响华法林应用的原因,116200例NVAF患者及医生的调查华法林的处方率48遇到消化道和颅内出血后，医生给其他患者开华法林的处方率90天内减少21，90180天减少40遇到血栓栓塞后，医生给其他患者开华法林的处方率没有显著改变,Choudhry NK,BMJ 2006,332:141,华法林应用的具体问题,华法林的起始剂量,美国指南推荐以5mg/日开始华法林治疗我国患者？53例NVAF患者，随机分为以5mg 和3mg 起始治疗 连续服用1周后，5mg组71.4%的患者INR达目标范围,3mg组仅有44.0%的患者INR达标,华法林用后INR的监测,开始治疗多长时间测INR,安贞医院房颤中心,华法林过量时的处理,INR9但无明显出血，口服VitK13-5mg，INR将在24-48小时内降低，必要时可重复使用严重出血或INR20时，应用VitK110 mg，静脉输注新鲜血浆和凝血酶原浓缩物,华法林过量时INR的回落情况,INR34，需停药2天，INR4.0，需停药45天,指南推荐，INR5时，停药1次,安贞医院房颤中心,病例,华法林治疗的特殊情况处理,预防华法林颅内出血,75岁无卒中史患者，INR可降至2.0（1.62.5）ACC/AHA/ESC YESACCP NO颅内出血与高龄（85岁）和高INR(3.5)有关，但INR75岁也如此因此INR在2.0左右（1.62.5）没有证据,Fang MC.Ann Intern Med 2004;141:745,前瞻性，随机，对照入选973例 75岁的房颤患者随机分为 华法林组(INR 2.0-3.0)阿司匹林组(75mg/d)平均随访2.7年终点：致死或致残性脑卒中，颅内出血，动脉栓塞,老年房颤卒中预防：华法林vs阿司匹林,伯明翰老年房颤治疗研究(BAFTA研究),Mant.Lancet,2007,370:493,老年房颤卒中预防：华法林vs阿司匹林,伯明翰老年房颤治疗研究，BAFTA研究,Mant.Lancet,2007,370:493,老年房颤患者应用华法林的真实世界,严重出血多发生于服药的90天内 21%由于安全性原因停药缺血性卒中高危的患者其服用华法林引起严重出血的风险更大,Hylek.Circulation.2007,115:2689,ICH 风险亚裔是白人的4.06倍,亚裔应用华法林颅内出血风险增加,Shen.JACC,2007,50:309,房颤多合并有冠心病华法林足以预防冠脉事件华法林阿司匹林IIb类适应证（房颤指南）同时应用中等强度的抗凝治疗和阿司匹林也可以接受（ACCP7）注意出血并发症为避免出血并发症，对符合指征的患者可考虑AF消融根治术PCI术后的CAD+AF患者需服用华法林者应使用氯吡格雷+华法林,房颤合并冠心病,JACC.2006;48:854.,入选8周内诊断为ACS患者999例随机分为三组华法林（INR3.04.0)阿司匹林(80mg）华法林（INR2.02.5)+阿司匹林(80mg）随访26月,急性冠脉综合征后华法林和阿司匹林的应用(the ASPECT-2 study),Lancet2002;360:109,Lancet2002;360:109,ASPECT-2,普通门诊华法林治疗,回顾性分析挪威5个中心16年(1988-2003)资料427例服用华法林的病人（年龄6472y）华法林服用率逐步增加（0.9%2.5%），多数增加是用于新发AF的治疗57INR在治疗范围总出血事件：16/100人年，多数INR在治疗范围严重出血：2.4/100人年（包括7例脑出血，其中3例瘫痪，1例死亡）,Bratland B,Tidsskr Nor Laegeforen.2006,126:162,华法林应用注意事项,行外科手术和PCI术者术前5-7天停用*术前3天开始应用LMWH，术前1天LMWH减半量使用，手术当日早晨不用LMWH，当晚开始继服华法林，术后第1天继用LMWH直至INR1.9*拔牙提前3天停用,*Circulation,2004;110:1658,华法林应用注意事项,不同厂家及国产、进口区别 进口华法林（3mg）与国产华法林（2.5mg）不仅剂量不同，其在体内的药代动力学也有差异，在换用时需重新探索有效剂量。不同厂家生产的华法林也可能存在类似问题,华法林导致的皮肤坏死,病例 1,M64，PAF，HPN,华法林1年，医生告之服用华法林“太麻烦”，建议改用阿司匹林治疗1年内发生3次TIA,病例2,45岁阵发性房颤患者，无危险因素每次房颤发作持续23天，房颤病史10年近一周房颤持续，准备行电转复TEE左房血栓,病例3,男性79岁，体检时发现房颤第一位医生建议他应用华法林抗凝治疗，3mg QN，并告之3天后查INR该患者遵医嘱服药，3天后INR为2.3患者请另外一个医生帮他看了化验单，医生看到INR在治疗范围后，告之继续按原来的方案服药，每月复查一次INR半个月后，患者出现昏迷，磁共振检查证实为颅内出血，当时INR为13.8，昏迷10天后，患者死亡,病例4,男性，35岁，DCM、CHF 4年，持续性房颤6月，TEE左房血栓给予华法林抗凝治疗3mg/d，因肺部感染同时给予左旋氧氟沙星0.2 ivgtt,bid，6天后INR为3.5停用左旋氧氟沙星，华法林仍以3mg/d口服，4天后INR逐渐降至1.56将华法林调整至3.75mg，并以此剂量维持，INR控制在1.90,病例5,女性，73岁，冠心病，稳定性心绞痛，一直服用阿司匹林，近来出现阵发性房颤，既往无溃疡病史，医生建议加用华法林服药3个月后，发生上消化道大出血，出血时INR为2.3,女性，62岁，风湿性心脏病，二尖瓣狭窄40余年，持续性房颤10余年曾因肢体动脉栓塞及肠系膜动脉栓塞前后接受了动脉拉栓、小肠切除、截肢等共7次手术，还曾经发生过一次脑卒中一直未用华法林抗凝治疗在最后一次术前请心内科会诊，才开始应用华法林抗凝治疗。连续口服3mg/晚，3天后INR为4.12，停用华法林，停药后第3天复查INR，为6.08最后以1mg/天，隔日一次，使INR维持在2.5左右,病例6,谢谢,谢谢,问题八、其他预防房颤卒中的方法？,房颤卒中预防,抗栓治疗 左心耳堵闭 外科结扎左心耳 恢复并维持窦性心律（导管消融根治）,服用华法林的6320例，血栓栓塞事件发生率为1.17/100人年未服用华法林的患者中，血栓栓塞事件发生率为2.03/100人年颅内出血的发生率虽有轻度升高（0.46/100人年 VS 0.23/100人年）但两组的绝对差别并不大其他部位出血的发生率没有差别,抗凝治疗在临床实践中实际情况,JAMA 2003;290:2685,51%,有效抗凝不能完全避免中风,Bernhardt.JACC 2005;45:1807,房颤导管消融,Pappone.JACC.2003;42:185,导管消融治疗改善预后,导管消融治疗改善预后,J Am Coll Cardiol 2008;51:8439,导管消融治疗改善预后,J Am Coll Cardiol 2008;51:8439,Pappone.JACC.2003;42:185,N=589,N=582,导管消融减少脑卒中的风险,导管消融减少脑卒中的风险,755名患者卒中/TIA发生率1.1%0.9%发生于术后2周与无AF的对照人群发生率无差异消融术后窦律的患者无栓塞事件,26%抗凝,Oral.Circulation.2006;114:759,Hsu.NEJM,2004;351:2373,心功能明显改善！,导管消融治疗心衰合并房颤,2001 年 2006年无OHD 氟卡、普帕、索 氟卡、普帕、索 胺、非药物 胺导管消融高血压 1.4mm 胺 LVH*胺导管消融 导管消融,OHD：器质性心脏病 多：duofetilide,维持窦性心律的选择,胺碘酮导管消融！,无OHD yes高血压 yes（有LVH者胺碘酮导管消融)冠心病 yes心衰 胺碘酮导管消融,维持窦性心律的选择,JACC.2006;48:854.,导管消融作为房颤的一线治疗?CABANA Study(New AFFIRM),指南建议在抗心律失常药物无效后行导管消融由国立卫生研究院发起的正在进行的CABANA 试验是一项比较导管消融、抗心律失常药物、控制心室率+抗凝作为一线治疗的死亡率的研究主要试验在100余家中心入选3000名患者,Watchman,A,B,C,D,左心耳堵闭术取代药物抗凝？,胸腔镜指导下微创外科结扎左心耳,抗凝治疗现状,美国前10名处方药，全美年3百万人(3千2百万处方)用华法林，当然也是麻烦最多的药物之一ATRIA研究（1999）：美国无抗凝禁忌证的NVAF患者 年龄(岁)85华法林率 44.3%58.1%62.1%57.3%35.4%总应用率 55%符合抗凝指征的NVAF患者（1个卒中危险因素）华法林率为59.3%,Ann Intern Med.1999;131:927,华法林抗凝的新革命,2007-9-17，美国FDA正式批准Nanosphere Inc.Northbrook Ill公司生产的华法林敏感度基因测试盒（The Nanosphere Verigene Warfarin Metabolism Nucleic Acid Test）用于临床检测,http:/www.fda.gov/bbs/topics/NEWS/2007/NEW01701.html,华法林敏感度基因测试盒的产生背景,由于代谢受多种因素影响，最佳剂量存在很大变异，华法林是最难使用的药物之一服用华法林的病人中1/3患者的剂量与预期差异很大，有较高出血风险在急诊最常见不良反应的药物中，华法林仅次于胰岛素，位居第二已知CYP2C9基因多态性能解释17%的华法林剂量变异，VKORC1能解释15%，而这两者联合能解释50%以上 该试剂盒能够检测到上述2个基因的部分变异,1 Sconce.Blood.2005;106:2329.2 NEWTON,Mass.June 6,2006,华法林敏感度基因测试盒的优点和意义,识别出对华法林敏感的病人，从而找出只需低剂量即可达靶INR者，发现出血危险较高的病人有助于避免华法林过量，更快地达到维持量，增加华法林的有效性和安全性没有该试剂盒，病人可能需要更长时间才能达到稳定剂量使用药的个体化进程又迈出了一步,Lei.Medical News Today,November 15,2006,华法林敏感度基因测试盒的可能不足和注意事项,它并不是决定药物剂量的一个独立指标，而应与临床情况和其他指标（包括INR）结合应用有8%的病人应用该试剂盒不能识别其存在的变异,http:/www.fda.gov/bbs/topics/NEWS/2007/NEW01701.html,新型抗凝药物,*低分子肝素,新型抗凝药物,*直接凝血酶抑制剂,1 www.Clinical trial results.org.2 ACC 2003:late breaking clinical trials.3 Schulman.NEJM 2003;349:1713.,新型抗凝药物,*抗Xa因子抗凝剂新的DAT和A-Xa正在研发中,Matisse study.NEJM.2003;349:1695,谢谢,