精细有机合成的一般原理.ppt

第1章精细有机合成的一般原理,一、概述,有机合成为人们提供了各种各样的有机化学品，如医药、农药、染料、表面活性剂、粘合剂等。,任务,实现有价值的已知化合物的高效生产；,创造亲新的有价值的物质与材料。,有机合成的目的,合成一些特殊的、新的有机化合物，探索一些、的合成路线或研究其他理论问题，即实验室合成。为这一目的所需要的物质的量较少，但纯度要求较高。,为了工业上大量生产，即工业化合成。成本问题非常重要。,有机化学三个研究领域,（1）天然产物的分离、鉴定和结构测定（2）物理有机化学（3）有机合成,现代有机合成回顾与进展,有机合成的初创期有机合成的艺术期科学与艺术的融合期,初创期19世纪到20世纪初,1828年德国化学家维勒合成尿素1840年德国化学家柯尔柏合成醋酸1850年法国化学家贝特洛合成油脂19世纪初法国化学家拉瓦锡、德国化学家李比希和英国物理、化学家法拉第发展定量测定有机物组成的方法19世纪有机物结构理论的建立，中心内容包括碳的四价和成键（德国化学家凯库勒和英国化学家库帕，1858），苯的结构（凯库勒，1865），碳价键的四面体构型（荷兰化学家范托夫和法国化学家勒贝尔）,1828 Wohler合成尿素,.,1856年Hofmann和Perkin得到了第一个人工合成的染料苯胺紫,苯胺紫,茜红（1,2-二羟基蒽醌）,靛蓝（联-2-亚吲哚-3-酮）,苯的分子轨道图,八元环环辛四烯Cyclooctatetraene,环丁二烯,2+2环加成反应实例 1901-1910年间,G.Ciamacian和P.Silber在意大利进行光化学反应研究,肉桂酸,反-2,4-二苯基环丁烷-反-1,3-二甲酸,苯甲醛,三甲基乙烯,环氧丙烷,颠茄酮的合成,1902年Willstatter以近20步反应合成颠茄酮1917年R.Robinson在中性水介质中(生理条件)一步缩合得到颠茄酮，开创了天然产物的生物合成,Willstatter完成的茛宕碱（tropine）的合成路线,R.Robinson的tropine合成路线,琥珀醛,甲胺,丙酮二甲酸,Mannich反应,结构理论和反应方法研究,1874年W.Korner验证了苯的结构。1885年W.H.Perkin的碳环合成。1911年R.Willstatter合成环辛四烯和1905年对环丁二烯高度不稳定结构的研究。1901-1910年G.Ciamacian和P.Silber发现第一个2+2环加成反应。1917年R.Robinson完成颠茄酮的合成。,.,.,艺术期 20世纪上半叶,研究技术全面革新有机物结构理论的重要进展新的反应方法研究天然产物全合成,研究技术革新,紫外光谱、红外光谱、核磁共振、X射线衍射吸附色层分析、离子交换树脂、质谱分析、色谱质谱联用多肽合成中的固相合成法,有机物结构理论重要进展,有机反应的选择性 化学选择性、区域选择性、立体选择性构象分析轨道对称守衡原理过渡金属有机化学的发展,构象分析,K.S.Pitzer证实分子内旋转中存在着非键合相互作用的能垒 O.Hassel确立了环己烷体系的椅式构象、直立和平伏键以及构象转换 1950年有机化学家D.H.R.Barton建立了构象分析理论体系,环辛四烯Cyclooctatetraene,4n systems,8 pi electronsNonplanar“tub”conformationHuckels rule does not apply,环丁二烯,三元环环丙烯体系,aromatic,antiaromatic,七元环环庚三烯离子Cycloheptatrienyl Ions,环庚三烯负离子antiaromatic,环庚三烯正离子aromatic,Cyclooctatetraene Dianion环辛四烯二价负离子,aromatic,10 轮烯,aromatic,aromatic,nonaromatic,有机物结构理论重要进展,有机反应的选择性 化学选择性、区域选择性、立体选择性构象分析轨道对称守衡原理过渡金属有机化学的发展,Claisen重排,苯基烯丙基醚,邻烯丙基苯酚,烯丙基乙烯基醚,4-戊烯醛,3-苯基-1,5-已二烯,1-苯基-1,5-已二烯,Cope重排,轨道对称守衡原理,有机化学家Woodward和量子化学家Hoffman共同提出了轨道对称守衡原理分子轨道对称守恒原理认为：化学反应是分子轨道进行重新组合的过程，在一个协同反应中，分子轨道的对称性是守恒的,有机物结构理论重要进展,有机反应的选择性 化学选择性、区域选择性、立体选择性构象分析轨道对称守衡原理过渡金属有机化学的发展,新的反应方法研究,均相不对称催化氢化手性硼氢化反应-二羰基化合物的环硫醚合成法四叔丁基正四面烷的合成,L-多巴的合成,L-多巴,手性膦配位体-铑试剂,均相手性催化剂用于手性丁内酯的合成,-酮酸,手性硼氢化试剂pcBHR*用于（1s,2s）-反-2-甲基环戊醇的合成,重结晶,1-甲基环戊烯,硼氢化,氧化,（1s,2s）-反-2-甲基环戊醇,蒎基硼烷,双蒎基硼烷,手性硼氢化试剂pcBHR*和pc2BR*用于手性烷基硼酸酯的合成,手性烷基硼酸酯,（1s,2s）-（+）-2-甲基环戊基硼酸二乙酯,（s）-（+）-丁-2-基硼酸二乙酯,新的反应方法研究,均相不对称催化氢化手性硼氢化反应-二羰基化合物的环硫醚合成法四叔丁基正四面烷的合成3+2环加成,3-甲基庚-2,4-二酮的合成,丁硫羟酸,3-溴丁-2-酮,S-烷基化,缩环化，硫消除,-二羰基化合物,环硫醚合成法机理,分子内亲核进攻,环硫中间体,以半缩酮开环,脱硫,-二羰基化合物,维生素B12前体的合成,内硫酰胺,过氧化苯甲酰氧化,二硫化物,环酰基烯胺,硫醚中间体,环化、开环、脱硫,脱氢氰酸,联四环前体,环酰基烯胺,胺氰,酰基硫代,内硫酰胺,新的反应方法研究,均相不对称催化氢化手性硼氢化反应-二羰基化合物的环硫醚合成法四叔丁基正四面烷的合成,四叔丁基正四面烷的合成,正四面烷,环丁二烯,双自由基,四叔丁基环戊二烯酮,交叉环化,失去CO,四叔丁基环丁二烯,四叔丁基正四面烷,复杂天然产物的全合成,维生素B12的合成，R.B.Woodward和A.Eschenmoser，1977高效植物生长素赤霉酸（gibberellic acid）的合成，E.J.Corey，1978杀真菌莫能菌素（monensin）的合成，Y.Kishi，1979抗癌性美登木素（maytanosine）合成，E.J.Corey，1980抗菌素红霉素（erythromycin）的合成，R.B.Woodward，1981,维生素B12,R.B.Woodward和A.Eschenmoser，1977,红霉素,抗菌素红霉素（erythromycin）R.B.Woodward，1981,美登素,抗癌性美登木素（maytanosine）E.J.Corey，1980,天然产物合成的其他成果,天然色素的分离鉴定和合成 包括胡萝卜素、花色素、黄酮、血红素大环酮香料的分离鉴定和合成 包括麝香酮、灵猫酮单糖的呋喃和呋喃型环系结构的证实 维生素C的合成元素分析微量化以适应天然产物研究,科学与艺术融合期 20世纪后半叶至今,合成反应和方法学研究天然产物全合成功能分子的合成研究,E.J.Corey提出逆合成分析,E.J.Corey提出了一套进行有机合成设计的原则和方法，即确定如何将要合成的目标分子按可再结合的原则在分子的适当部位进行切割，而成为较小的起始原料分子，然后再将这些原料分子按一定顺序和反应结合起来（包括分子的立体结构），从而得到目标化合物。,有机合成的突出成就,Kishi等完成的含有64个手性碳中心的天然海葵毒素（palytoxin）的合成 Schreiber等对FK-506的细胞免疫抑制剂和FK-1012的基因开关研究 高通量自动化合成技术,有机合成的发展趋势,合成什么（开展具有独特功能的分子的研究，包括各种性能的材料、生理活性分子、天然产物等，合成具有特定功能的分子和分子聚集体，开辟“合成生物学”和“化学材料学”新领域）怎么合成（合成选择性、有效性、绿色合成、快速合成和非共价合成，特别重视与新的合成方法的结合，以及提高合成的效率和简捷性等。）,科学与艺术融合期 20世纪后半叶至今,合成反应和方法学研究,理想的合成,“理想的”合成方法 美国斯坦福大学Wender教授对理想的合成作了完整的定义：一种理想的合成指的是用简单的、安全的、环境友好的、资源有效的操作，快速、定量地把廉价、易得的起始原料转化为天然或设计的目标分子。Sharpless提出点击化学（ClickChemistry）的概念，即通过若干高对映选择性和通用性的关键化学反应快速合成各种有用的分子。,合成反应,合成反应主要有氧化、还原和碳-碳键的生成三大类。不对称环氧化均相不对称催化氢化 美国的Knowles和日本的Noyori因在不对称催化氢化方面的出色工作以及S.Sharpless在不对称环氧化方面所作出杰出贡献而共同获2001年诺贝尔化学奖。碳-碳键生成的反应、C=N双键的反应以及C=C双键的官能团化反应,方法学研究,现代合成方法学多位点反应新型金属参与的反应光学活性有机催化剂（不含金属）催化的反应,科学与艺术融合期 20世纪后半叶至今,合成反应和方法学研究天然产物全合成,紫杉醇（Taxol）,紫杉醇（Taxol）是从红豆杉中分离出来的化合物，1971年报道了它的结构。该化合物在1992年被美国食品和药品管理局（FDA）批准为抗乳腺癌和抗卵巢癌的药物。由于紫杉醇在红豆杉树皮中含量很低，又表现出独特的抗癌机制，因此紫杉醇引起了生物、医学、制药、生态和有机合成等学科领域的极大重视，成为一个“明星”分子。Nicolaou小组和Holton小组几乎同时于1994年率先报道了紫杉醇的全合成，随后Danishefsky，Wender，Mukaiyama和Kuwajima小组分别完成了其全合成。,万古霉素,万古霉素是一个有代表性的糖肽类抗生素，其结构最终于1982年确定。万古霉素因其重要的生物、医学作用以及独特的作用机制而成为全合成的目标分子。它在结构上含有2个16元双芳基大环醚以及一个12元双芳基环系，两个环系均存在旋转对映异构现象，此外，七肽苷元上的两个糖基更增加了目标分子的复杂性。1999年Nicolaou小组完成了万古霉素的全合成。,神经毒素（brevetoxin B）,神经毒素brevetoxin B是赤潮产生的有毒海水的活性成分。brevetoxin B由11个环、23个手性中心构成，是一个具有规整结构和美感的分子。Nicolaou小组经12年的努力，终于在1995年完成了brevetoxin B的全合成，1998年，同一研究小组经过10年的努力，完成了更富挑战性的brevetoxin A的全合成。,Spongistatin 1（R1=Cl R2=Ac R3=Ac）,Spongistatin 1（altohyrtin A）是一个从海绵中提取出来的强抗癌活性化合物，该分子由51个碳、6个吡喃环（其中4个存在于2个分离的螺缩酮单元中）四十二元内酯环和1个氯代双烯单元所组成。Kishi小组于1998年完成了这一困难的化合物的不对称全合成。,埃坡霉素 A（epothilone A）,埃坡霉素 A（epothilone，R=H）和B（R=Me）是2个结构相对简单，但具有与紫杉醇相似的抗癌作用机理的天然产物，由于具有强的与微管蛋白结合的能力，有望成为比紫杉醇更好的抗癌药。Epothilone A在20世纪90年代中期分离出来后仅6个月Danishefsky小组就完成了它的全合成，随后Nicolaou小组和Schinzer小组也相继完成了Epothilone A的全合成。,海葵毒素（127个碳原子，64个不对称中心，7个分子内双键，被誉为有机合成中的攀登珠穆朗玛峰，20世纪90年代初由美国哈佛大学的研究小组合成）,Palytoxin海葵毒素,具有过氧结构的抗疟活性化合物,青蒿素,蒿甲醚,鹰爪素,甘松素,科学与艺术融合期 20世纪后半叶至今,合成反应和方法学研究天然产物全合成功能分子的合成研究,展望,有机合成化学离绿色合成的要求还有巨大的差距，还远远达不到进行反应控制的水平,在复杂分子的合成时需要大量使用保护基。与生物体系复杂、精巧的合成相比，也许当今的有机合成还只是处于石器时代或青铜器时代！从合成化学的发展轨迹,我们完全有理由相信，它的发展将没有终点，而且永远也不会有终点，将不断为人类创造更多的奇迹。,衡量有机合成反应的量度指标,单程转化率（xA）,指反应物转化掉的反应物A的量占投入的该反应物的量的百分比。,xA=,转化掉的反应A的量,投入反应器的反应物A的量,100%,一个化学反应以不同的反应物为基准进行计算所得的转化率是不同的，所以转化率的计算必须指明是何种反应物的转化率。,理论收率（YP）,是指生成的目的产物的物质的量占输入反应物的物质的量的百分率。,YP=,生成的目的产物的物质的量,投入反应器的反应物质的量,100%,收率是化学反应的经济指标。,选择性（S）,指某一反应物转化成目的产物其理论消耗的物质的量占该反应物在反应中实际消耗的总物质的量的百分率。,S=,转化为目的产物其理论消耗的物质的量,该反应物在反应中实际消耗的总物质的量,100%,选择性是衡量反应质量的指标。,转化率、选择性和理论收率间的关系,理论收率(Y)=转化率（x）选择性（S）,1.1 有机反应的基本过程,键的断裂1.均裂2.异裂,1.1 有机反应的基本过程,键的形成1.两个游离基结合成键2.两个带相反电荷的质点结合成键3.一个离子与一个中性分子成键,1.1 有机反应的基本过程,断键与成键同步发生1.断裂一个单键，形成一个单键2.一个双键转化成单键，与此同时，形成一个单键,1.1 有机反应的基本过程,分子内重排,基团带着一对电子迁移,原因：叔碳正离子比伯碳正离子稳定,基团带着原来键的一个电子迁移,左式中的游离基可以离域到两个相邻苯环，从而增加了它的稳定性,1.1 有机反应的基本过程,基团迁移时不带原来的键合电子,原因：氧负离子比碳负离子稳定,电子传递一个有强烈趋势释放出一个电子质点能够通过电子转移与一个具有强烈趋势接受电子的质点发生反应,1.2 有机反应的分类,按反应类型分,1.2 有机反应的分类,一、加成1、亲电加成,烯烃双键的碳原子上含有烷基则在受到亲电试剂攻击时，连有更多烷基取代基的位置将优先生成碳正离子。,烯烃受到亲电试剂攻击生成中间产物碳正离子，存在着质子消除和亲核试剂加成两个竞争反应。在加成反应受到空间位阻时，将有利于发生质子消除反应。含有两个或更多共扼双键的化合物在进行加成反应时，由于中间产物碳正离子的电荷可离域到两个或更多个碳原子上，得到的产物常常是混合物。如1,3丁二烯加溴,1.2 有机反应的分类,2、亲核加成,在羰基邻位有大的基团存在时，将阻碍加成反应进行。芳醛、芳酮的反应比肪族同系物要慢，这是由于在形成过渡态时，破坏了羰基的双键与芳环之间共轭的稳定性。芳环上带有吸电子基团，可使加成反应容易发生，而带有供电子基因，则对反应起阻碍作用。,1.2 有机反应的分类,二、消除消除反应可分为两种，消除，消除1、消除消除反应历程有双分子历程(E2)和单分子历程(E1)两种。,双分子消除反应，反应活性：-I-Br-Cl-F；叔仲伯,单分子消除反应,反应活性同E2,1.2 有机反应的分类,2、消除,二氯碳烯，二氯碳烯是活泼质点，但不能分离得到，在碱性介质中它将水解成酸,1.2 有机反应的分类,三、取代连接在碳上的一个基团被另一个基团取代的反应有三种不同的途径，即同步取代、先消除再加成和先加成再消除。1、同步取代 参加同步取代反应的试剂可以是亲核的或亲电的，而原子与游离基则不能直接在碳上发生取代反应。,由于亲核试剂的进攻是沿着离去基团的相反方向靠近，在发生取代的碳原子上将发生构型转化。SN2取代反应与E2消除反应相互竞争，何者占优势与各种因素有关。在进行SN2反应时，烷基活泼性的顺序是伯仲叔。这是由于空间位阻的影响所致。,1.2 有机反应的分类,2、先消除再加成当碳原子与一个容易带着一对键合电子脱落的基团相连接时，可发生单分子溶剂分解反应(SN1)。例如,分子上若带有能够使碳正离子稳定化的取代基，则反应容易进行。对于卤烷而言，其活泼性顺序是叔仲伯。SN1溶剂分解反应与E1消除反应也是相互竞争的，E1SN1之比与离去基团的性质无关，因为二者之间的竞争发生在形成碳正离子以后。例如,1.2 有机反应的分类,3.先加成再消除当不饱和化合物发生取代反应时，一般要经过先加成再消除两个阶段，比较重要的反应有羰基上的亲核取代和在芳香碳原于上的亲核、亲电与游离基取代。(1)羰基上的亲核取代 羧酸衍生物中的羰基与吸电子基团相连接时，容易按加成消除历程进行取代反应。例如,酰基衍生物的活泼顺序是酰氯酸酐酯酰胺。,1.2 有机反应的分类,强酸对羧酸的酯化具有催化作用，其原因在于可增加羰基碳原子的正电性。,1.2 有机反应的分类,(2)芳香碳上的亲核取代 卤苯本身发生亲核取代要求十分激烈的条件，在其邻、对位带有吸电子取代基时，反应容易很多。(3)芳香碳上的亲电取代芳环与亲电试剂的反应按加成消除历程进行。大多数情况下第一步是速率控制步骤，如苯的硝化反应；也有一些反应第二步脱质子是速率控制步骤，如苯的磺化反应。,1.2 有机反应的分类,(4)芳香碳上的游离基取代与亲核试剂和亲电试剂一样，游离基或原子与芳香化合物之间的反应也是通过加成消除历程进行的。例如 PhCOOOOCPh一PhCO2 PhCO2一Ph+CO2,由于在取代基的邻、对位发生取代时，有利于中间游离基产物的离域，因此，取代反应优先发生在邻位和对位。,取代反应 取代反应指与碳原子相连的原子或基团被另一个原子或基团所替代的反应。,脂肪族亲核取代反应（SN）,卤代烷中卤素的电负性很强，因此，C-X键的电子对偏向卤原子,底物,亲核试剂（进入基团）,离去基团,单分子亲核取代反应(SN1),叔丁基溴的水解:,该反应的反应速度仅取决于叔丁基溴的浓度，而不受OH-浓度的影响。反应速度=k(CH3)3CBr,SN1反应历程可用下式来表示：,卤代烷首先离解为正碳离子与带负电荷的离去基团，而离解过程需要消耗能量，是控制反应速度的步骤，也是速度最慢的步骤。,离解生成正碳离子随后立即与亲核试剂反应，而这一过程速度极快。,由于该亲核取代反应中控制反应速度的一步是单分子，因此这种反应称为单分子亲核取代反应。,SN1反应能量变化图:,溴甲烷在碱性水溶液中的水解反应:,双分子亲核取代反应(SN2),溴甲烷在碱性水溶液中的水解反应速度取决于两个反应物的浓度，该反应的反应历程可认为卤代烷和羟基离子都参与了限速步骤。,该反应是一个同步过程，亲核试剂从反应物离去基团的背面向与它连接的碳原子进攻，先与碳原子形成较弱的键,离去基团与碳原子的键有所减弱，两者与碳原子成直线形状，碳原子上另外三个键逐渐由伞形转变成平面。,这一过程需要消耗能量(即活化能)，所以这一过程较慢，是控制反应速度的步骤。,SN2反应能量变化图:,影响反应的因素,在SN1反应中，与离去基团相连的碳原子背面的空间阻碍越大，越不易发生SN2反应，而越容易发生SN1反应。,在SN1反应中，亲核试剂的性质对反应速度没有影响。SN2反应中亲核试剂的亲核性对反应速度影响显著。,进入基团的碱性愈强,其亲核性能力也愈强。,I-CN-OH-Br AcO-H2O,离去基团的碱性愈弱，形成的负离子愈稳定，愈容易被进入基团取代。按离去基团的碱性大小排列次序为：I-Br-Cl-,脂肪族亲电取代反应,脂肪族亲电取代反应最重要的离去基团是外层缺少电子对而能很好存在的离去基团。重要是有氢作离去基团的反应，亲电取代常在酸性较强的位置上发生。,SE2和SE1,SE2(前面进攻)构型保持,SE2(后面进攻)构型转化,SE1,取代反应的的动力学是一级的，包括两步：慢的离解和快的结合,芳香族亲电取代反应,苯的一元亲电取代,芳环上的亲电取代反应历程:,芳香环是一个环状共轭体系，电子云密度较高，容易受到亲电试剂的进攻，发生亲电取代反应。,首先是亲电试剂进攻芳环，生成-络合物,离去基团变成正离子离开，离去基团在多数情况下为质子,取代基的电子效应,给电子诱导效应使芳环活化，吸电子诱导效应使芳环钝化。,诱导效应是由邻键的极化而引起的某个键的极化。诱导效应对邻键的影响最大，随着键的远离影响迅速减弱。,芳环上的取代基使电子云向芳环偏移，增加芳环电子云密度，增强碱性，增大芳环亲电能力的，这类取代基具有给电子诱导效应;取代基使芳环上电子云向取代基偏移，从而降低芳环电子云密度，这类取代基具有吸电子诱导效应。,共轭效应是由共轭体系内取代基引起的共轭体系的电子云密度的变化，因而对分子的电子云密度分布产生影响。,芳环上已有取代基通过共轭效应供给芳环电子的称为给电子的共轭效应；移走芳环电子的称吸电子共轭效应。,给电子的共轭效应使芳环活化，吸电子的共轭效应使芳环钝化。,超共轭效应是当取代基为烷基时，烷基内的碳原子与极小的氢原子结合，对于电子云屏蔽的作用很小，容易与相连接的苯环上碳原子的-电子共轭，发生电子向芳环离域，使体系变得更稳定。,超共轭效应一般是给电子的，而且超共轭效应的影响较共轭效应小得多。,取代基种类和性质,凡是活化基常使新取代基进入它的邻、对位；凡是钝化基使新取代基进入它的间位。,取代基的实质是个反应速度的问题。,根据取代基的定位作用将取代基分为两类：具有邻、对位定位作用的取代基称为第一类定位基；具有间位定位作用的取代基称为间位定基。,苯环上的定位规律,苯环上已有取代基的定位效应具有加和性。,当苯环上已有两个取代基对新取代基的定位效应不一致时，新取代基进入芳环的位置取决于已有取代基定位效应的强弱。通常活化基的定位效应高于钝化基。,活化基强弱顺序：O-NH2NR2OHOCH3、NHCOCH3CH3X钝化基强弱顺序：(CH3)3+NO2CNSO3HCHOCOCH3COOH,新取代基一般不进入1，3-二取代基的2位。,萘环上的定位规律,亲电取代优先进攻位。,若萘环上的位已有一个邻、对位取代基，则新取代基进入它的同环的另一位。,若萘环上的位已有间位取代基，则新取代基进入它的异环的另一位。,若萘环上的位已有一个邻、对位取代基，则新取代基进入它的同环的与之相邻的位。,1.2 有机反应的分类,四、缩合缩合是指形成新的cc键的反应克莱森缩合(claisen Condensation)中关键的一步是碳负离子在酯的羰基上发生亲核取代。,在醇醛缩合中则是在醛或酮的拨基上发生亲核加成,1.2 有机反应的分类,五、重排重排反应可分为分子内重排与分子间重排两类。1、分子内重排,反应的主要特征是：,发生迁移的推动力在于叔碳正离子的稳定性大于伯碳正离子。其他能够产生碳正离子的反应，当通过重排可得到更稳定的离子时，也将发生重排反应。,1.2 有机反应的分类,位于碳原子上的不同基团在发生迁移时，其中最能提供电子的基团将优先迁移到碳正离子上。如苯基较甲基容易迁移。位于位上的芳基不仅比烷基容易迁移，而且能使反应加速，因为迁移是速率控制步骤。,2、分子间重排,在盐酸催化下N氯乙酰苯胺的重排反应，首先是通过置换生成氯，而后氯与乙酰苯胺发生亲电取代。,1.2 有机反应的分类,六、周环反应周环反应的特征：既不需要亲电试剂，也不需要亲核试剂，只需要热或光作动力。大多数反应不受溶剂或催化剂的影响。反应中键的断裂和生成，是经过多中心环状过渡态协同进行。周环反应的类型：,1.2 有机反应的分类,1.2 有机反应的分类,1、环化加成环化加成反应是指出两个共扼体系合起来形成一个环的反应。如狄尔斯阿德尔反应,1.2 有机反应的分类,2、电环化反应电环化反应属于分子内周环反应，在形成环结构时将生成一个新的键，消耗一个键，或是颠倒过来。,1.2 有机反应的分类,3螯键反应(Cheletropic Reaction)螯键反应是指在一个原于的两端有两个键协同生成或断裂。例如,1.2 有机反应的分类,4 移位重排(Sigmatropic Reoarrngements)在移位重排反应中同一个电子体系内一个原于或基团发生迁移，而并不改变键或 的数目。例如,1.2 有机反应的分类,5烯与烯的反应(Ene Reaction)烯与烯的反应是指烯丙基化合物与烯烃之间的反应。例如,1.2 有机反应的分类,七、氧化还原当电子从一个化合物中被全部或部分取走时，称该化合物发生了氧化反应。有机反应来说，作了如下定义：即从有机化合物分子中完全夺取一个或几个电子，使有机化合物分子中的氧原子增多或氢原子减少的反应，都称为氧化反应。现分别举例如下：,而还原反应则恰好是其逆定义。,1.3 有机反应催化技术,一、相转移催化相转移催化(Phase Transfer cataysis简称PTC)是20世纪60年代末发展起来的新的化学合成方法。这种合成方法具有许多突出的优点如可以简化操作，缩短反应时间，提高产品收率和质量，以及使某些原来难以进行的反应能在较缓和的条件下顺利完成等，从而引起了化学家和工业界的普遍重视和兴趣。自60年代起，这方面的研究工作不断深入，其应用范围日益扩大。,把反应物由一相迁移到另一相，使原来分别处于两相的反应物能频繁地相互碰撞接触而发生化学反应这种现象被称为相转移催化。具有此功能的催化剂即为相转移摧化剂(也简称PTC，Phase Transfer Catalyst)。,13 有机反应催化技术,1相转移催化原理以卤代烷与氰化钠的反应为例，采用季铵盐作为相转移催化剂。,其催化原理可用下式表示,13 有机反应催化技术,R4N+X-可溶于水，且R4N+具有亲油性，能进入有机相。由于正负电荷相吸引，R4N+可以把CN-从水相通过两相界面带到有机相中。因CN-是裸露的，化学性质活泼，在有机相中它与RX迅速发生亲核取代反应生成RCN和X-，X-再与R4N+结合，转移到水相，如此循环住复，直至反应完全。,一个相转移催化剂的好坏可通过以下几个方而来判断：形成离子对能力的强弱。进入有机相能力的强弱。进入有机相后释放所结合离子能力的强弱,13 有机反应催化技术,2相转移催化剂的种类多数PTC反应要求催化剂把负离子转移到有机相中，除此之外，也有一些反应是要把正离子或中性分子从一相中转移到另一相中。因此需要使用不同类型的相转移催化剂。(1)季铵盐季铵盐是一类使用范围广、价格也便宜的催化剂(2)冠醚冠醚是另一类较常用的相转移催化剂，根据环的原子数和所含氧原子的数目不同，种类也较多，如18冠醚6、二苯18冠醚6、二环己基18冠醚6等。,13 有机反应催化技术,(3)阴离子表面活性剂表面活性剂同时具有亲水性与憎水性双重性质，因而在一定条件下具有相转移催化剂的作用。近年来，又出现了一类新型相转移催化剂，即相转移催化树脂。它是将季铵盐或聚醚、冠醚等键这在高分子聚合物的骨架上，成为不溶性固体催化剂。反应体系为水相、有机相固体催化剂三相，所以，又称三相催化剂。其优点是产物容易分离，催化剂可以回收再用。,13 有机反应催化技术,3.影响相转移催化活性的主要团素 相转移催化反应欲取得良好的效果，首要的一点是要有利于相转移活性离子对的形成，而且见在有机相中要有较大的分配系数，而该分配系数与所用相转移催化剂的结构、溶剂的极性等因素密切相关。,13 有机反应催化技术,(1)PTC的结构以溴代正辛烷与苏硫酚盐的反应为例，在苯水系统中，各种PTC对该反应相对速率的影响见表1.2。,大的季铵离子比小的效果好；季铵盐或季盐离子的四个取代基中，碳链最长的烷基链越长越好对称的取代基比不对称的效果好；,季铵盐或季磷盐取代基脂肪族的比芳香族的效果好；季磷盐与相应的季铵盐相比，前者催化效果好，且热稳定性高。中心氮原子的正电荷被周围取代基包裹得越周密其催化性能越好。,13 有机反应催化技术,(2)催化剂用量的影响 催化剂的用量与反应类型有关。多数反应催化剂用量为反应物的15。对于酯类水解反应来说，水解速率随催化剂用量的增加而加快、但催化剂用量是否存在最佳值，还有待于进一步研究。就醚的合成而言，催化剂的最佳用量为反应物醇或酚的110。,13 有机反应催化技术,(3)溶剂的影响 一般来讲，相转移催化反应选用的溶剂首先应满足的要求是：该溶剂对相转移活性离子对(如卤代烷氰化反应中的R4N+CN-)的提取率要高，而对离子对中的负离子的溶剂化程度耍小。常用的溶剂有苯、氯苯、环己烷、氯仿、二氯甲烷(在强碱条件下，氯仿、二氯甲烷不宜采用)。但有的反应物本身已形成很好的一相有机层，因此无需再加有机溶剂。,13 有机反应催化技术,对于离子型反应，溶剂能影响反应的方向，如乙酰丙酮的烷基化反应，极性大的非质子溶剂有利于形成O-烷基化产物，而极性小的溶剂，容易生成C-烷基化产物。见表13。,13 有机反应催化技术,(4)搅拌速度的影响 一般情况下，反应速度随搅拌速度的增加而加快，但是，当搅拌速度达到一定数值之后反应速度的变化不再明显。(5)加水量的影响 在两相反应中，为使反应物溶解或离子化，一般加少量水是需要的但加水过多会使反应物浓度和催化剂的浓度明显减少，反而使反应速度变慢。,13 有机反应催化技术,4常用的PTC及其制备方法(1)苄基三乙基氯化铵(BTEAC)(2)四正丁基碘化铵(TBAI),13 有机反应催化技术,(3)四正丁基硫酸氢铵(TBAS)(4)三辛基甲基氯化铵(TOMAC),13 有机反应催化技术,(5)十六烷基三丁基溴化(HTBPB),5相转移催化剂在有机合成上的应用,相转移催化反应具有的特点是：原料和溶剂易得，价格便宜，工艺设备简单，操作方便，反应可在油水两相溶液中进行，反应条件温和，反应速度快，产品产率高。这项新技术的研究在20世纪60年代以后得到了迅速发展，其应用范围日益扩大，几乎渗透到有机反应的各个领域，如烷基化、加成、消除、缩合、置换、氧化、还原、碳烯反应等，已成为合成精细有机化学品的重要手段。,13 有机反应催化技术,(1)烷基化反应,含有活泼氢的碳原子的烷基化反应一般采用强诚(如醇钠、氨基钠、氢化钠等)作催化剂反应必须在无水条件下进行。若用相转移催化剂，氢氧化钠即可代替上述强碱，而且反应可在油水两相中进行。例如,13 有机反应催化技术,(2)置换反应,卤素之间的卤置换反应亦可用相转移催化剂来加速反应的进行。,13 有机反应催化技术,(3)氧化反应有的烯烃，如1辛烯，在室温下与高锰酸钾不发生氧化反应。但在油水两相体系中若加入少量的季铵盐，高锰酸负离子被季铵正离子带到有机相，与烯烃的氧化反应立刻进行。,13 有机反应催化技术,(4)还原反应相转移催化可用于硼氢化钠(钾)在油水两相中的还原反应。,13 有机反应催化技术,6应用实例(1)3苯基2，2二甲基丙醛的制备,13 有机反应催化技术,(2)乙酸苄酯的制备,13 有机反应催化技术,(3)壬腈的制备,13 有机反应催化技术,二、多相催化多相催化：若反应物与催化剂不在同一相，在它们之间存在着相界面，这时反应在相界面上进行，称为多相催化。多相催化类型：多相催化可分为气液相、气固相和气液固相多种反应类型。主要介绍气固相催化反应，即反应物是气体、催化剂是固体的反应，这类反应在化学工业中占重要位置，也是多相催化中最重要的一类。,13 有机反应催化技术,1多相催化反应的过程 多相催化反应是在催化剂表面上进行的，多相催化大体包括以下步骤：作用物从气相向固体催化剂外表面扩散；作用物从催化剂表面沿着微孔向催化剂内表面扩散；至少一种或同时有几种作用物在催化剂表面发生化学吸附；,被吸附的相邻活化作用物分子或原子之间进行化学反应，或是吸附在催化剂表面的活化作用物分子与气相中的作用物分子之间发生反应，生成吸附态产物；吸附态产物从催化剂表面脱附；产物从催化剂内表面扩散到外表面；产物从催化剂外表面扩散到气相中。,13 有机反应催化技术,2多相催化剂的组成多相催化的催化剂往往是由主催化剂、助催化剂和载体三部分组成。主催化剂通常是一种物质，有时也由几种物质组成。助催化剂本身一般没有催化活性，但却能够提高主催化剂的活性和选择性，并延长其使用寿命。载体在催化剂中是沉积主催化剂和助催化剂的骨架。常用的载体有浮石、硅藻土、氧化铝、二氧化硅等。,14有机合成方案设计,在有机合成过程中，原料配比、溶剂、催化剂及其用量、加料顺序、反应温度和反应时间等很多因素都会影响到产物的收率和质量。为了能够确定每个影响因素的最佳值，而又尽量减少所做实验的次数，往往需要进行方案优化设计。方案优化设计的方法有很多种，常用的有单因素优选法、多因素优选法和正交试验法等。,14有机合成方案设计,一、单因素优选法至n个影响因素的体系中，将n-1个因素固定，逐步改变某一个因素的水平(各因素的不同状态)，根据指标评定该因素的最优水平。常用的单因素优选法中，有适于求极值的黄金分割法(即0618法)、分数法、适于选合格点问题的对分法及抛物线法等。,14有机合成方案设计,二、多因素优选法多因素优选法的实质是每次取一个因素，按0618法优选，依次进行，达到各因素优选。它主要有下面三种方法。1等同线法2陡度法和逐步提高法,14有机合成方案设计,三、正交试验法1基本概念正交试验法也叫正交试验设计法，它是用“正交表来安排和分析多因素试验的一种数理统计方法。这种方法的优点是试验次数少、效果好、方法简单、使用方便、效率高。,14有机合成方案设计,2正交表(1)定义(2)正交表的选择选择正交表的原则，应当是被选用的正交表的因素数与水平数等于或大于耍进行试验的因素与水平数，并且使试验次数最少。,14有机合成方案设计,3试验计划的制订4直观分析法直观分析法又名极差分析法，它是对试验结果(数据)进行处理分析的基本方法，主要包括以下三个步骤：确定同一因素的不同水平对试验指标的影响。极差分析，确定各因素对试验指标的影响。最优工艺方案的确定。,