病理生理学8细胞增殖分化凋亡异常与疾病.ppt
第八章细胞增殖和凋亡异常与疾病,细胞增殖和凋亡异常与疾病Abnormal Cell Proliferation,Apoptosis and Related of Disease,胃癌手术后肿瘤细胞转移患者（患者处于恶液质状态）,瘤细胞为什么会发生？,细胞增殖异常与疾病Abnormal Cell Proliferation and Diseases 一、细胞周期及其调控 细胞周期概念（Concept and phases of Cell cycle）【Cell Proliferation】细胞分裂和再生的过程，细胞通过分裂进行增殖，把遗传信息传给子代，保持物种的延续和数量增多。,细胞增殖异常,1.细胞周期自身控制（Regulation of intracellular signals）,细胞周期调控机制的核心是一组周期素依赖性蛋白激酶（Cyclin dependent kinase,CDKs）,Key spot：Cyclin、CDKs、CDI、Checkpoint of cell cycle。,Cyclin周期变化图,细胞增殖异常,PEST 短寿命蛋白C-末端都有一个(或一个以上)富含Pro(P),Glu(E),Ser(S)和Thr(T)的序列(脯氨酸（P），谷氨酸（E），丝氨酸（S），及苏氨酸（T）残基)的40个aa残基组成的结构域，简称PEST序列，它可以影响到某些蛋白的稳定性。PEST 样序列中3 个赖氨酰残基可能是其泛素化结合位点，将3个赖氨酰残基都进行突变，ste3p 的泛素化和胞吞会严重受损。,【CDK1活化启动cell cycle】,CDK活化激酶（CDK activation kinase CAK）,CDI：复合物CDI可特异性抑制CDK的活性。Ink4：P16INK4a、P15INK4b、P18INK4c和P19INK4d CDK4、CDK6Cip/Kip：p21Cipl、P27Kip1和P57Kip1 CDK2,细胞增殖异常,癌基因与抑癌基因,细胞增殖异常,抑制信号（TGF-）可以下调cyclin和CDK4的表达和促进P21wafl、P27kipl和P15ink4b等CDI产生，使细胞阻滞在G1期。,细胞生长条件不具备 能使P16INK4a和P15INK4b增加，并均能抑制Cyclin D-CDK4/6复合物的功能，细胞阻滞G1期。,恶性肿瘤细胞增殖异常机制,1细胞周期驱动机制失控 Cyclins的过表达（Over expression of cyclins）肿瘤的发生与cyclin（D、E）过量表达有关。【Cyclin D1（Bcl-1）过表达原因】（原癌基因）基因扩增（Cyclin D1过表达的主要机制）乳腺癌、胃癌、食道癌存在Cyclin D1基因扩增过度。,细胞增殖异常,（p15:q13）,细胞增殖异常,细胞增殖异常,细胞增殖异常,原发性血小板增多症（PT）,良性前列腺增生,银屑病,凋亡细胞（实体细胞）与周围细胞脱接触胞膜空泡化（Blebbing）细胞固缩（Condensation）、核固缩和发芽凋亡小体（Apoptotic body）,细胞膜磷脂酰丝氨酸外翻（caspase激活、PKC活化、蛋白合成等）,细胞凋亡异常,c-FLIP:cellular Fas-associated death domain-like IL-1 beta-converting enzyme inhibitory protein,细胞凋亡异常,细胞凋亡的发生机制（Mechanism of apoptosis）1氧化损伤（Oxidation damage）氧自由基破坏了机体正常的氧化/还原动态平衡，造成生物大分子的氧化损伤，形成严重的氧化应激状态。【Mechanism】激活p53基因、消耗ATP、生物膜脂质过氧化、激活核酸内切酶,启动细胞凋亡。各种氧化剂、缺氧等直接通过氧化损伤诱导细胞凋亡。2钙超载（Calcium overload）3线粒体损伤（Mitochondria damage）,细胞凋亡异常,TNF-、抗CD3抗体、TCDD等,胞浆Ca2+,激活Ca2+/Mg2+依赖的核酸内切酶，降解DNA链；激活谷氨酰胺转移酶，促使细胞骨架分子之间发生广泛交联，有利 于凋亡小体形成；激活核转录因子，加速细胞凋亡相关基因的转录；在ATP参与下，暴露出核小体之间的连接区，有利于DNA内切酶切 割DNA。,钙超载引起凋亡机制,细胞凋亡,细胞凋亡异常,细胞凋亡的调控机制,【调控基因】,细胞凋亡异常,（Regulated mechanism of apoptosis）,Bcl-2（Bcl-XL）能够抑制线粒体MPT开放，Cyt.c、AIF释放,Bcl-2也能特异地结合细胞色素C,Bcl-2能够结合和灭活Apaf-1，阻断对caspase-9活化,【促凋亡机制】P53通过与Bcl-2基因相互作用，下调Bcl-2的表达。P53诱导细胞凋亡的靶蛋白表达（线粒体和死亡受体介导）。P53诱导线粒体内凋亡的相关蛋白（Bax、NOXA、PUMA）表 达，并触发细胞色素C释放和caspase活化。P53诱导死亡受体Fas表达。P53能使死亡受体再定位于细胞膜上。,细胞凋亡异常,细胞凋亡不足（Apoptosis inhibition）1.肿瘤（Tumor）,细胞凋亡异常,细胞凋亡抑制除了参与肿瘤的发病过程，也涉及癌细胞的转移发生。,2自身免疫病（Autoimmune diseases）针对自身抗原的免疫细胞未被及时清除，机体产生了针对自身抗原的体液免疫和细胞免疫，导致器官组织损伤。,细胞凋亡异常,细胞凋亡过度（Apoptosis excess）1.心肌缺血与缺血-再灌注损伤特点缺血早期以凋亡为主，晚期以细胞的坏死为主。在梗死灶的中心以坏死为主，梗死灶周边以凋亡为主；轻度缺血以凋亡为主，重度缺血以坏死为主；机制氧化应激、FasR通路、p53基因的转录增加。,Thanks,
