特发性矮小与生长激素的应用.ppt
生长激素应用历史,特发性矮小-矮小患儿的评估,特发性矮小的诊断治疗,小结,生长激素应用历史,提取 1940s末应用于人 1958年 应用于极有限的人群（严重GH缺乏）（量少，每个小孩每晚一个垂体！）极大变化 1980s*Creutzfeldt-Jakob disease 确定可经脑组织传染*重组hGH的商业化提供,美国和欧洲批准的GH适应症,儿童Growth hormone deficiency(E)1985Chronic kidney disease，肾移植前(USA 1993；EMEA 1995)Turner syndrome(E)Small-for-gestational age infants who fail to catch up to the normal growth percentiles(USA 2001-2岁，EMEA 2003-4岁)Prader-Willi syndrome(E)2006Idiopathic short stature 2003SHOX gene haploinsufficiency(E)Noonan syndrome,成人Growth hormone deficiency(E)HIV/AIDS wastingShort bowel syndrome,the US Food and Drug Administration(FDA)the European Agency forthe Evaluation of Medicinal Products(EMEA),矮小的处理 GH治疗剂量（1mg=3U）,病种 g/kg.d mg/kg.W U/kg.WGHD 儿童 2550 0.170.35 0.51 青春期 25100 0.170.7 0.52 成人 625 0.020.17 0.060.5Turner综合征 50 0.35 1SGA 5070 0.350.49 11.5ISS*0.300.37 0.91.1Prader-Willi综合征 3550 0.2450.35 0.71慢性肾功能不全 50 0.35 1,*2008年5月批准Genotropin 的ISS剂量可达0.47 mg/kg/wk,hGH的作用（儿童）,促进线性生长 最主要预防低血糖 垂体功能低下lean/fat比值 Prader-Villi综合征,很少！局部反应水钠储留、水肿特发性颅内压升高 1/1000青春期前男性乳房发育关节痛脊柱侧凸、扁桃体增生、视乳头水肿和股骨头骨骺脱位降低胰岛素敏感性 GH停止后INS敏感性恢复正常，远期代谢影响未明确 SGA！猝死 PWS严重肥胖患儿，与GH关系未定肿瘤的发生/复发 无肯定依据 活动中肿瘤禁用!,GH不良反应,GH风险,在无其他风险因子的情况下，没有证据表明长期GH治疗会增加下述疾病发生的风险-白血病-颅内肿瘤的复发-股骨头骨骺滑脱-糖尿病,特发性矮小,特发性矮小,IDIOPATHIC SHORT STATURE，ISSNon-GH-deficient short stature？目前FDA批准、GH治疗适应症中争议最大,特发性矮小生长特点,大多数身高稍低于正常范围少数生长似GHD,ISS诊断和治疗,ISS诊断和治疗的国际共识,2007年10月17-20日,Cohen P,et al.J Clin Endocrinol Metab,2008;93:4210-4217,苏喆(译).中华内分泌代谢杂志，2009,25(1):100-102,特发性矮小定义,身高 X-2 SD无全身性、内分泌、营养性疾病或染色体异常等状况出生体重和生长激素（GH）水平正常,未被包括的人群 身高-2SD&THt校正身高-2SD,体质性生长和青春期延迟（CDGP）家族性身材矮小,5岁女孩 Ht 106cm（-1SD）父 182 cm，母164cm，THt 166.5cm（+1.2SD）THt校正HtSDS-2.2SD,生长曲线参照,WHO建议5岁以下儿童 可选用他们最近公布的生长曲线 进行评估（2003）5岁以上儿童 最好选用各种族专用的生长量表 中国018岁儿童青少年生长发育评价标准（2008）,childgrowth/en/,ISS病因、发病率,a heterogeneous group of children whose short stature cannot be explained by a defined pathologic process.占矮小儿童6080%病因？排除性诊断-随分子生物学诊断的发展，一部分ISS可被明确诊断（基因，GH-IGF轴），脱离ISS的诊断,ISS分类,生长学指标 是否达遗传靶身高是 矮小家族史不，低于THt范围,骨龄是否落后是 可能生长发育延迟，预测较高不是,遗传靶身高THt 计算 Tanner计算法 父母身高的平均值6.5（cm）精确计算法 校正后的靶身高SDS0.72父母身高SDS的平均值 靶身高范围的低限 校正的靶身高1.6SDS,Tanner计算法和精确计算法THt结果比较,矮小患儿的评估,矮小儿童的评估 详细病史,起病时间出生史 出生体重（SGA）、窒息（甲低、GHD）既往病史和手术、外伤史系统询问发育史家族史及社会精神方面 家族成员身高、受虐？营养情况过敏史生长记录患儿及其父母对身材矮小的看法和关注程度,矮小儿童的体检内容-1,外形 面容异常、肢体比例（指距、坐高/上下 部量）、头围（4岁内）、慢性病特征青春发育期出牙或其他中线缺陷甲状腺检查呼吸系统 胸廓畸形、慢性肺部疾病的体征（哮喘、囊性纤维化）,矮小儿童的体检内容-1,心血管系统 先心的体征、高血压、心功能不全体征腹部 肝大、脾大、腹部包块、腹水肾脏 尿排出量中枢神经系统 视力、视野、眼球震颤、眼底、脑积水体征、局部体征,矮小儿童的检查项目-1,一般非内分泌筛查全血细胞检查、血沉、CRP、电解质、肝酶、血脂尿液分析（PH、比重）染色体核型（女孩、外生殖器异常矮小男孩）骨龄骨骼检查（扫描）软骨、骨、干骺发育不全内分泌检测甲状腺功能肾上腺皮质功能、Ca/P、PTH，VitD必要时,矮小儿童的检查项目-2,GH轴检测 血IGF-1、IGFBP-3（3岁）进一步检查GH激发试验神经-视光学检查脑CT/MRI（垂体）ISS？基因检测 Noonan综合征、部分骨发育不全、PWS、粘多糖病 疑 SHOX单倍剂量不足,诊断特发性矮小后的治疗,ISS的治疗-1,决定因素 ISS儿童的社会心理状态 父母和社会 对身材矮小的看法和关注程度,*ISS的社会心理后果矮小可能是社会心理问题的危险因素 社会不成熟性、幼稚化、自我认同感低 易受到不良少年的攻击但心理病理罕见！,ISS的治疗-2,伦理原则 儿童利益于首位、全面权衡ISS的诊断和治疗应该需要儿科内分泌医生的认同，治疗的决定应有证据支持患儿的兴趣是最主要的考虑点促生长治疗是有效的，但需要考虑风险和利益以及包括咨询在内的其他治疗方案治疗中必须长期持续的评价有效性和安全性以及更细节的问题治疗后预计身高获得值和临床结果的多变性需明确与家属沟通,ISS的治疗-3,治疗目标 治疗的初级目标是达到正常成人身高次级目标是接近儿童期正常身高,ISS患儿GH治疗的指征,FDA(2003.6.3)批准GH治疗ISS的指征,无GHD排除需要其他治疗的导致生长障碍的原因排除导致矮身材的其他原因，如骨骼发育不良、综合征、以及全身性疾病身高低于同性别年龄的-2.25 SD 骨骺未闭其生长速率使得成年身高不可能达正常范围,ISS治疗的指征（共识）,生长学指标身高界限 低于给定性别、给定年龄、给定人群的 平均身高的-2SDS至-3SDS治疗开始的年龄 建议岁生化指标无任何生化指标可以决定是否启动ISS治疗心理学指标权衡矮小的程度和患儿的处理能力,ISS患儿GH治疗的替代措施,ISS患儿GH治疗的替代措施,同化作用的类固醇-氧雄龙，睾酮 CDGP，身高大于-2.5 SDS（轻中度矮）男性患儿，睾酮最为适合IGF-I 缺乏关于有效性和安全性的资料GnRH 类似物 至少使用3年与GH联用可能有一定效果芳香化酶抑制剂 联用GH至少2年可延缓骨龄进展并 改善预期成年身高，但仍需进行长期随访心理咨询,GH于ISS的促生长及 改善成年身高的疗效,随机试验1、2、3,英国青春期前、矮小女孩GH治疗组 n=7（8.070.48）y30 lU/m2.w，s.c疗程 6.2 y（5.56.5）不治疗随机对照组 n=6未取得同意的未治疗组 n=20随诊至接近成年身高,随机试验1,Table 1:Mean(SD)of inltlal,pubertal,and flnal height variables for growth-hormone,control,and non-consent groups,NAH GH组较对照组增加7.5cm，较未随机组增加6cm,成年身高与靶身高 成年身高与治疗开始的 预测成年身高,随机试验1,结 论,8个ISS女孩GH治疗 6.2年至接近成年身高（16.4岁）Ht从-2.52 SD-1.14 SDNAH较对照组增加7.5cm不影响青春期各期的发动、PHV发生的年龄和幅度,随机试验1,19881999对象 围青春期 男孩 53；女孩 15916 yr,Ht/PAH-2.5 SD*治疗组 GH（0.074 mg/kg0.222U）（4.6 1.6）y*对照组 安慰剂 sc 每周3次（4.11.7）y 直至NAH：年GV1.5cm,随机试验2,TABLE 1.Clinical characteristics of patients at initiation of treatment and at last observation,随机试验2,GH治疗组安慰剂组,随机试验2,GH治疗组安慰剂组,随机试验2,随机试验2,安全性监测,随机试验2,结 论,随机、双盲、安慰剂对照研究明确GH能改善围青春期ISS儿童的成年身高提供GH治疗所改善的成年身高的数值估计与 风险-利益评估,随机试验2,GH治疗ISS的随机对照研究 1988-1999瑞典随机、对照、长期、多中心（7）-2SD NGHD年龄（骨龄）女孩 813 yr（11 yr）男孩 1015 yr（13 yr）146例 随机分组GH治疗*33 g/kg.d（0.1 U/kg.d）N=50*67 g/kg.d（0.2 U/kg.d）N=49对照组 不治疗 N=47,CA-BA3 yr,随机试验3,GH治疗ISS的随机对照研究,GH治疗、随诊直至FH反应疗效的生长指标FH、FHSDSgain in heightSDS=FHSDS HtSDS（治疗开始）diff MPHSDS=FHSDS MPHSDS*MPHSDS=(fathers height SDSmothers height SDS)/1.61,随机试验1,TABLE 1.Subject characteristics at birth,at study start,and at FH of ISS populations,随机试验3,TABLE 2.Outcome results at FH of ISS populations,随机试验3,结 论,GH治疗显著改善ISS的成年身高，并且剂量依赖性身高获得平均 1.3 SD（8 cm），范围较宽03SD 对照组仅为 0.2 SDS,随机试验3,GH近期疗效的判断,GH治疗反应的评定,提示GH治疗第一年成功反应的短期生长学特征height SDS 0.3-0.5 第一年身高速率增加 3 cm/年 或 HV SDS+1根据治疗剂量利用数学模型可以预估GH治疗反应血清IGF-1测定可用于评估GH治疗的有效性、安全性和患儿的顺从性，并可据此调整GH用量,中山一院12例青春前期ISS儿童GH（1.1U/kg.w）治疗的近期疗效,苏喆.中华内分泌代谢杂志,2008;24(3):239,GH治疗的剂量调整策略,根据体重-选择和调节剂量根据治疗反应-调节剂量ISS治疗剂量FDA批准的剂量范围：0.3-0.37 mg/kg/wk（0.91.1 U/kg.w）2008年5月批准Genotropin 的ISS剂量可达 0.47 mg/kg/wk2（1.4 U/kg.w）生长预测模型-未来的剂量调整工具血清IGF-I水平的测定有助于评价依从性和GH敏感性，以及监测安全性（IGF-I 2.5SDS要考虑减少剂量）,GH治疗ISS的安全性和有效性的监测,每3-6个月监测高度、体重、青春期发育及不良反应体格检查有无脊柱侧弯、扁桃体肥大、视乳头水肿和 股骨头滑脱治疗一年后通过计算身高速度SDS和身高SDS变化值 评价治疗反应定期监测青春期发育阶段和骨龄，重新评估预测身高，考虑是否需要加入措施调整青春发育速度血清IGF-I监测可用于评价GH治疗的有效性、安全性和 依从性，可以有助于剂量调整,GH治疗低反应,GH治疗第一年低反应生长速率SDS+1或身高SDS变化值 0.3-0.5(取决于年龄)新出现的治疗低反应评价工具预测模型特定年龄或特定性别的GH反应图表处理在保证依从性的情况下，GH治疗反应低，则应考虑增加剂量增加剂量后治疗1-2年后，生长速率仍不足则应停止使用GH,ISS 加用青春期调节剂？,ISS 患儿青春期开始若预测身高低于-2.0 SDS，可考虑加用GnRH类似物，男性患儿也可选用芳香酶抑制剂青春期调节剂的潜在问题缺乏长期有效性和安全性的研究数据青春期延迟对机体和心理发育的影响也是未知的,GH治疗的疗程,观念一 ISS达到接近成人身高后应停药，即生长速率16岁，女孩骨龄14岁观念二 ISS达正常成人身高范围内（-2SDS）可终止治疗其他影响疗程的因素患者家属的满意度进一步治疗的花费利益分析其他原因,成人身高SDS成人身高SDS治疗开始时身高SDS成人身高预测身高成人身高靶身高,GH远期疗效的判断,GH治疗的副作用,ISS患儿GH治疗的可能的副作用与其他GH治疗适应症所遇到的副作用是一致的，但发生的频率更小目前尚无长期副作用的报道治疗后安全性监测推荐集中在肿瘤发生率和 代谢相关副作用,未来研究方向,改善诊断手段，帮助划分ISS的不同亚群 和评价治疗反应引入心理学的评估工具、干预方法和结果进行控制良好的临床研究以探讨GH和GnRH类似物联合治疗，芳香酶抑制剂和IGF-I等领域,特发性矮小GH治疗的反思-1,是否一种“病”“illness”？是 矮不是 统计学诊断和父母的过高期望,Is treating a poorly defined illness ethical?Paul J Caldwell general practitionerBeverley,North Humberside HU17 8UQ,UK【BMJ 2011;342:d2144 doi:10.1136/bmj.d2144】,
