药物性肝损伤ppt课件.pptx

药物性肝损伤,1,药物性肝损害（Drug-induced liver injury,DILI）是指在药物使用过程中，由于药物或其代谢产物引起的肝脏损害。可以发生在以往没有肝病史的健康者或原来就有严重肝病的病人，在使用某种药物后发生程度不同的肝脏损害，均称DILI。药物性肝损伤（drug-induced liver injury,DILI）是指处方或非处方化学药、生物制剂、传统中药（TCM）、天然药物、保健品、膳食补充剂及其代谢产物及至辅料所诱发肝损伤。,2,DILI发病率逐年增高，西药制剂中以抗生素（特别是抗结核药物）、解热镇痛药、抗肿瘤药引发肝损害居多。值得注意的是中药引起的肝损害比率逐年升高。在已上市的各类药物中，目前已知有1100多种药物具有肝毒性，引发DILI的各种药物所占比例国内外有差异，国外报道，过量服用对乙酰氨基酚是导致DILI及急性肝衰竭的首位原因，其次为抗生素及神经系统药物。,3,在我国通过总结 2003年-2007年国内发表的DILI相关文献，发现抗结核药物是导致我国DILI的首要病因（常见药物有异烟肼、利福平、吡嗪酰胺），在抗结核药物治疗中肝毒性发生率为8%-30%，而且以老年人多见。有报道所有因为DILI行肝移植患者中，14%由异烟肼导致。DILI的实际临床发生率远高于报道率。,4,对药物性肝损害认识上的误区 1.有毒的药物才会损害肝脏；2.药物的毒性作用一定与药物使用剂量和时间成正比；3.保肝药物可以防止药物性肝损害的发生；4.药物可以损害肝脏，但并不严重；5.药物性肝损害无肝外表现。,5,6.药物性肝损害的毒性作用是可以预测的；7.药物性肝损害一定出现在用药的当时；8.药物引起的毒副作用（ADR）是医疗事故；9.中草药没有毒性作用。,6,一、药物性肝损害的发病机制药物在肝脏的代谢 药物代谢大致分为3相：第相为非极性（脂溶性）药物通过氧化、还原和水解等反应生成极性基团；第相是极性基团与内因性高极性化合物结合，生成水溶性高且易于排泄的代谢产物；第相为药物或代谢产物经肝细胞运转分泌，再由胆汁排泄，也有人将药物向肝细胞内运转称为0相。,7,药物在肝内的代谢,药物 脂溶性 水溶性第一相反应 P450，氧化、还原、水解（氧化反应）加入-OH、-COOH、-NH2、-SH 水溶性化合物第二相反应 葡萄糖醛酸酶 原形（结合反应）硫酸、甲基、乙酰基、硫基 原形 谷胱甘肽（GSH）甘氨酸、谷氨酰胺 第三相 胆酸排泄 高水溶性化合物 转运蛋白 肾脏排泄,8,药物性肝损伤分为可预测性和不可预测性两种，前者主要由药物的直接毒性作用所致，大多数属于后者；又可分为免疫（过敏）特异质肝损伤和代谢特异质肝损伤。,9,（一）药物直接损伤机制 特点：直接毒性常可预测，有一定规律，毒性与剂量成正比，从暴露于药物到出现肝损伤之间的潜伏期很短，通常仅为数小时，可在动物实验中复制。如：抗结核药物，各种抗肿瘤化疗药物，三氧化二砷（砒霜）。,10,（二）免疫（过敏）特异质肝损伤机制 特点：1.不可预测性；2.仅发生在某些特异体质人群或有家族聚集现象；3.与用药剂量和疗程无关；4.在动物模型上无法复制；5.具有免疫异常的指征；6.可有肝外组织器官损伤的表现。患者通常临床表现为：1.使用过某种药物后出现发热、关节痛、皮疹等肝外表现；2.血液学检查发现嗜酸性细胞增多、循环免疫复合物阳性、非器官特异性的自身抗体阳性（药物相关的自身抗体）；3.肝组织学检查表现为嗜酸性细胞浸润、肉芽肿形成等。,11,（三）代谢特异质肝损伤机制 多与药物代谢酶遗传多态性相关，特别是细胞色素P450（CYP）系统药物代谢酶。其特征为：这类损伤常常在给药较长时间后出现，且不伴有过敏症状。此外，第相药物代谢酶尿核苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶（UGT）、N-乙酰转移酶2（NAT2）、谷胱甘肽S转移酶（GST）的遗传多态性也与药物性肝损伤相关。,12,（四）氧化应激机制 氧化应激可致靶位细胞膜和线粒体膜活动性下降、膜结合蛋白改变；使肽交联或肽键断裂，致酶活性下降或丧失；加合核酸的碱基或糖基，使单链或双链断裂，造成核酸损伤。氧化应激损伤均参与另外三种机制的作用。DILI的基因学研究和新的生物标记物的研究是当前的热点和难点。基因学研究主要集中在药物代谢酶、人白细胞抗原（HLA）、线粒体损伤及跨膜转运蛋白等方面。,13,二、耐受性、适应性和易感性：耐受性：在治疗期间，未出现肝损伤的生物化学改变证据；适应性：治疗期间出现肝损伤的生物化学证据，继续应用肝损害药物的情况下，由药物引起的ALT水平升高多数仍可消退。血清ALT水平的短暂升高可反映某种药物的确可引起肝损伤，但其后在继续应用这种药物的的情况下，肝脏可能已产生“适应性”改变，而不出现明显损伤，如：异烟肼、利福平。易感性：治疗初期出现肝损伤，若不及时停药则进展为临床显著的肝损伤。,14,三、导致药物性肝损伤的相关因素 药物性肝损伤不是单纯的药源性肝病，医生还应结合药物、遗传背景和基础疾病加以分析和处理。1.药物本身的因素：有些药物本身就具有肝脏毒性。如抗生素（尤其抗结核药物）、抗肿瘤药物、中枢神经系统药物、非甾体抗炎药是常见的引起DILI的药物。国外导致DILI的药物主要为抗炎镇痛药，国内中药发生DILI居各种药物之首。近些年减肥、保健、美容的时尚风行，也导致肝损害的增加。,15,2.遗传易感性因素：（1）乙酰化状态：慢乙酰化个体易发生DILI，发生率明显高于快乙酰化型，易发生严重DILI。（2）基因多态性：N-乙酰转移酶2（NAT2）、谷胱甘肽S转移酶、细胞色素P450与抗结核药物所致DILI有关。,16,3.药物的剂量、疗程及联合用药：大多数导致DILI的药物与应用剂量有很大的相关性，DILI的程度也与药物疗程及联合用药有关。剂量越大肝损害越严重，但有极少数药物不存在剂量相关性，如他丁类药物在用药剂量不足时即导致肝损害。药物疗程长者，更易导致肝损害，如维生素A，低剂量长疗程可引起致命性肝损害。还有一些药物在联合用药时其肝毒性增大，如抗结核药物。,17,4.年龄：随着年龄的增加，药物的吸收、分布、代谢和清除等药代动力学发生变化，老年人合用药物的增加，改变了细胞色素P450的活性，因此发生DILI的危险性增加。老年患者药物经过肝脏细胞色素酶P450的代谢减少，药物清除率可降低30%-40%，使发生肝毒性风险增加，因此，老年患者用药时，应遵循低剂量、短疗程原则，并在用药过程中注意用药剂量的个体化。,18,5.性别：一些药物导致的DILI存在性别差异，如氟烷、呋喃妥因、红霉素等导致的DILI易出现在女性患者中，抗结核药物如异烟肼导致的肝损害在女性患者中更常见；药物导致的自身免疫性肝病也仅在女性患者中出现；双氯芬酸导致的肝损害在患有骨关节炎的女性中较常见。硫唑嘌呤诱导的肝损害在男性患者中多见。,19,6.原发疾病的影响：同时患有肝脏疾病时，药物代谢动力学受到损害，主要体现在药物的肠道吸收、药物与血清蛋白结合、药物的胆汁排泄和肝肠循环、肾对药物清除率等方面的改变，因此更容易发生药物蓄积引起肝毒性。意大利的一份资料显示，合并慢性HBVHCV感染及人类免疫缺陷病毒感染的患者，应用异烟肼时更易发生DILI。,20,7.营养状况和饮食：饮食在疾病的发生、发展中起重要作用。高脂肪、高碳水化合物饮食等可上调细胞色素P450基因的表达，引起脂肪氧化增多，大量自由基生成，造成组织损伤，影响药物代谢而产生肝毒性。营养缺乏使肝内具有保护作用的分子如谷胱甘肽减少，增加机体对DILI的易感性。有报道，营养状况差的患者中，抗结核药物导致的肝损害明显增加。,21,8.肥胖是发生DILI的重要危险因素之一，肥胖者肝脏可能合并轻重不等的脂肪肝，而且肥胖能影响急性肝衰竭的预后。9.饮酒使体内谷胱甘肽减少，致药物肝毒性风险增加。长期酗酒能增加异烟肼、氟烷、可卡因等药物的肝毒性。,22,四、临床分型（一）根据病程长短分为急性药物性肝损害和慢性药物性肝损害。世界卫生组织所属医学科学国际组织委员会（CIOMS）将肝功能异常持续时间不超过3个月定义为急性肝损害。在我国，以首次发病、肝功能异常持续时间不超过半年者定义为急性药物性肝损害，其中抗结核药所致DILI大多数为急性；未再次服药、但发病两次以上或肝功能异常持续半年以上者定义为慢性肝损害。,23,（二）根据生化结果将DILI分为肝细胞型、胆汁淤积型、混合型3种类型。此分类以丙氨酸氨基转移酶（ALT）和碱性磷酸酶（ALP）的比值（R）进行判断。具体分类标准：1.肝细胞型：该类型最多见，且发生肝衰竭的概率最高。患者主要表现为ALT显著升高，通常先于总胆红素和ALP升高，临床诊断标准为：血清ALT2倍ULN，且ALP正常或R5。临床表现不典型，可伴有过敏症状。如合并胆红素升高，则预后不佳(病死率超过10)或需要肝移植。,24,2.胆汁淤积型：该类型的预后相对较好，很少发生肝硬化。患者主要表现为血清ALP水平升高，且先于ALT升高，或者ALP升高幅度较ALT升高更明显，临床诊断标准：ALP 2ULN或R2；3.混合型：患者主要表现为血清ALT和ALP水平同时升高，ALT及ALP均2UIN且2R5。,25,（三）病理改变 表现复杂多样 1.肝细胞型：肝细胞有脂肪变性，嗜酸性变及明显的坏死并伴有炎症反应。2.胆汁淤积型：只引起肝内淤胆、小胆管及毛细胆管胆栓形成并无肝细胞坏死及炎症，伴有或不伴有黄疸。3.混合型既有肝细胞的损害，又有胆汁淤积。大多数（78%）肝损伤表现为肝细胞性，12%为胆汁淤积性，10%为混合型。,26,五、临床表现 药物性肝损伤的临床表现各异，且无特异性，可表现为无症状性转氨酶升高，也可呈急性肝炎样表现，甚至发生急性肝衰竭。（一）急性药物性肝损害1.急性肝炎或肝细胞损伤：轻者表现为上腹部不适、恶心和厌食等消化道症状，重者除消化道症状(如腹胀、肝区疼痛、食欲不振和呕吐)外还伴有全身症状，如发热、乏力等，如有胆红素增高，则表现为皮肤、巩膜黄染，尿色加深等。可出现肝区压痛、肝脏增大等体征。实验室检查ALT增高2倍以上，可有胆红素增高。,27,2.急性淤胆型：轻者主要有腹胀、食欲不振和恶心等症状，重者的临床表现和实验室检查与肝内淤胆及肝外胆道阻塞的表现相似，主要有发热、黄疸、上腹部疼痛、皮肤瘙痒（是胆汁淤积较为特异的症状）、尿色深黄，甚至出现脂肪泻。可出现右上腹压痛及肝脾肿大等体征。血清ALT轻度增高，结合胆红素及碱性磷酸酶明显升高，可伴有GGT和胆固醇的升高。,28,3超敏反应性肝损伤：部分药物可引发机体的超敏反应，继而出现肝损伤，患者除有肝损伤的临床表现外，还可出现发热、乏力、肌肉疼痛、皮疹、浅表淋巴结肿大、肝脾肿大、关节炎和心肌炎等过敏症状，严重者合并有溶血性贫血、剥脱性皮炎和急性肾功能衰竭等，实验室检查通常可发现嗜酸粒细胞增多，并可检测到抗药物抗体。,29,4急性和亚急性肝功能衰竭：患者的病情进展迅速，且与使用药物的数量和剂量无关，尤其是用药前已有肝损伤或过敏者，再次用药时易出现肝功能衰竭，因多器官受累，病死率较高。大部分药物性肝损伤相关性急性肝衰竭患者无法自愈，其肝细胞受损程度与预后相关，肝功能衰竭患者的生存率仅为25%，肝移植治疗成功率较高。主要表现“三高一低”，即高度乏力、高度消化道症状、高度黄疸和低凝血症，肝性脑病和腹水等。,30,(1)极度乏力，并有明显厌食、频繁呕吐和顽固性腹胀（中毒性鼓肠）等严重消化道症状；（2）黄疸：皮肤和黏膜深度黄染，尿色深黄，并进行性加重；(3)腹水：患者的白蛋白持续下降，出现低蛋白血症，继而出现腹水；(4)出血：凝血功能障碍，可出现黏膜、皮下和消化道出血，重者可合并颅内出血和弥漫性血管内凝血，实验室检查发现凝血酶原时间延长、血小板减少和凝血因子降低，其中凝血酶原时间可作为监测肝功能变化的指标；(5)肝性脑病：早期表现为性格改变，如情绪激动、谵妄和嗜睡等，以后可出现扑翼样震颤、阵发性抽搐，继而进入昏迷；神经系统检查可发现病理反射阳性；(6)肾功能不全：患者的血清肌酐水平持续升高，出现少尿或无尿。,31,（二）慢性药物性肝损害1.慢性肝炎型：表现类似于自身免疫性肝炎、慢性病毒性肝炎、肝硬化。2.慢性淤胆型：停用致肝损害药物后黄疸持续6周以上，或因药物诱发急性肝炎而使生化指标异常达1年，临床表现有不同程度的黄疸。3.脂肪肝：B超、CT等影像学及病理检查提示脂肪肝。4.肝血管病变:药物对肝血管的损害包括血窦、肝动脉和静脉，出现Budd-Chiari综合征（布加氏综合征）、肝小静脉阻塞、肝紫绀病等不同类型肝血管病的相应表现。,32,（三）肝适应性反应：患者在接触某些抗药物后触发了肝适应性应答反应，部分抗氧化、抗炎、抗凋亡的调控基因或细胞通路被激活，肝细胞增殖并出现保护性适应反应，出现一过性转氨酶升高，肝脏生化指标轻度异常，ALT为23倍ULN，无临床症状。,33,六、药物性肝损害的诊断 目前没有一个很好的诊断方法和非常规范可靠的诊断标准，主要是排除性诊断。诊断主要依靠临床医生的逻辑推理，即诊断可信度有赖于证据力度和排除其他疾病，寻找可能为DILI的阳性特征。必要时可进行组织学评估，通常情况下须依靠医生的敏锐性、直觉及临床经验的积累。分析药物性肝损害，药物、遗传背景、基础疾病一个都不能少。人不同，药不同，反应不同，即同一药物用于不同个体，或同一个体接受不同药物治疗，药物代谢和不良反应发生率均有显著差异，所以详细询问病史非常重要的。,34,（一）诊断依据1了解所使用的药物、既往用药肝损伤史、药物过敏史、过敏性疾病史及其他相关危险因素。2掌握肝脏血清学指标改变的时序特征：通常DILI出现的高峰期为用药2周至2个月，停药后反映肝损伤的生化指标较快恢复正常；再次服用该药后上述生化指标又明显异常(称为再用药反应阳性)，这是评价DILI相关性的诊断依据，但应注意的是，再用可疑肝毒性药物是有害的，应谨慎。,35,3熟悉肝损伤的临床表现：具有肝损伤的临床症状与体征，如合并超敏反应的临床表现则更支持DILI的诊断。4.了解有无基础肝脏疾病：应了解患者既往有无肝脏或胆道疾病史及嗜酒史。通过多种检查手段，了解肝炎病毒(包括各型肝炎病毒)感染、巨细胞病毒和EB病毒感染、胆道疾病、酒精性肝损伤、低血压、休克、心力衰竭、自身免疫性疾病、遗传或代谢性肝脏疾病、职业或环境化学物质暴露、服用保健品、中药等等，这些基础疾病及诱因可能增加DILI的概率或加重肝损伤。,36,5辅助检查指标：(1)肝脏生化指标检查：ALT升高较AST升高对诊断肝损伤更具特异性，因此是诊断DILl的主要指标；ALP和总胆红素是诊断胆汁淤积的指标，也是肝功能损害的次要指标；-谷氨酰转肽酶在急性DILI时轻度增高，如其长期增高不降则有慢性化的可能；白蛋白持续下降和凝血酶原时间延长，表明肝脏储备功能减退，这是肝功能严重损伤的表现，说明预后欠佳。(2)影像学检查：包括超声检查和放射学检查，以除外肝脏肿瘤、肝硬化、脂肪肝和胆道结石等疾病。,37,(3)病毒学检查：包括各型病毒性肝炎血清标志物，或病毒基因检测等。(4)自身抗体：自身抗体阳性不仅表示自身免疫功能异常，还能提示自身免疫性肝病。(5)其他实验室检查：嗜酸粒细胞增高是诊断超敏反应性DILI的辅助指标，淋巴细胞刺激试验可以判定是否为药物过敏反应相关性肝损伤。,38,(二)诊断标准1确诊病例：(1)发生时间：与DILI发病规律相一致，初次用药物后，多数肝损伤发生在5天至2个月，有特异质反应者可发生在5天以内。(2)临床过程：停药后异常肝脏生化指标迅速恢复，肝细胞损伤型患者血清ALT峰值水平在8天内下降50为高度提示，在30天内下降50为重要提示；胆汁淤积型患者血清ALP或总胆红素峰值水平在180天内下降50为重要提示。(3)必须排除其他病因或疾病所致的肝损伤。(4)再次用药反应阳性：有再次用药后肝损伤复发史，肝酶活性水平升高2倍ULN。符合上述诊断标准中第(1)、(2)和(3)项，或前3项中有2项符合，加上第(4)项，均可确诊为药物性肝损害。,39,2疑似病例：(1)用药与肝损伤之问存在合理的时序关系，但同时存在可能导致肝损伤的其他病因或疾病状态；(2)用药与发生肝损伤的时序关系未达到相关性评价的提示水平，但也缺少导致肝损伤的其他病因或疾病的临床证据。对于疑似病例，建议采用1993年修订的国际共识意见的Roussel Uclaf Causality评分表(RUCAM)进行量化评估。,40,(三)鉴别诊断 DILl需与病毒性肝炎、巨细胞病毒感染、EB病毒感染、自身免疫性肝炎、酒精性肝病和血吸虫性肝病等进行鉴别。,41,七、药物性肝损伤的治疗(一)治疗原则1.早期停药：FDA停药标准：*ALT8ULN；*ALT5ULN，超过2周；*ALT3ULN，伴血清胆红素升高2ULN、INR1.5、或肝损害症状。Hy氏定律：在应用一种新药后的任何时间，出现肝酶的升高(AST或ALT 3ULN，或ALP1.5ULN），伴血清胆红素升高（3ULN），提示严重的肝损害，应立即停药。2.不停药观察：如果不满足以上标准，肝损害较轻，同时考虑到该药物对其余相关性疾病治疗的重要性，也可不停药，但须密切观察。,42,3.中华医学会结核病学分会中华结核和呼吸杂志编辑委员会专家建议：处理原则（1）治疗前应综合评估患者的结核病病情、肝损伤程度、相关危险因素及全身状况等。（2）仅ALT3ULN，无明显症状，无黄疸，可在密切观察下保肝治疗，并酌情停用肝损伤发生频率高的抗结核药物。（3）ALT3 ULN，或总胆红素 2ULN，应停用肝损伤发生频率高的抗结核药物，保肝治疗，密切观察。（4）ALT5ULN，或ALT3ULN，伴有黄疸、恶心、呕吐、乏力等症状，或总胆红索3ULN，应立即停用所有抗结核药物，积极保肝治疗，严重肝损伤患者应住院采取综合治疗措施，有肝功能衰竭表现时应积极采取抢救措施。,43,（二）使用保肝药物的原则1.使用多作用机制的药物,使用作用机制明确的药物;2.根据药物损害机制选择药物;3.联合用药;4.预防用药，有质疑；（三）对保肝治疗的正确理解1.去除致肝损害因素是首要的；2.根据不同的肝损害机制选择不同的保肝药；3.根据不同的病期（病程）选择不同的保肝药；4.根据肝损害程度选择不同的保肝药；5.并不是保肝药物种类越多越保险，或许相反；6.不要把降酶药与保肝药混为一谈，7.消除胆汁淤积也是保肝措施之一。,44,（四）降酶药的本质 1.通过清除外周血液中的转氨酶，使转氨酶指标恢复正常；2.没有修复肝细胞的功能；3.代表药物：联苯双酯、双环醇。对于血清转氨酶水平较高，且有因转氨酶升高而出现乏力、食欲不振、恶心和呕吐等胃肠道症状者，可在保肝治疗的基础上适当和短期使用降酶药物。联苯双酯为五味子丙素的中间体，能减轻因四氯化碳及硫代乙酰胺引起的血清ALT升高，该药近期降低ALT 作用较为肯定，但远期疗效较差，停药后容易反跳，且有用药后出现黄疸及病情恶化的报道，应引起重视；双环醇除抗炎保肝作用外，也具有明显的降酶作用。用药后转氨酶水平下降并不能反映肝细胞损害的减轻，甚至会因为转氨酶复常而掩盖肝细胞的严重损伤。因此，对于进行抗结核治疗的患者，无论是出于预防用药还是治疗DILI的目的，均应掌握降酶药物的适应证和使用时间。,45,（五）保肝药的本质1.通过恢复肝脏功能来恢复血清中肝功能指标；2.真正意义上的保肝；3.代表药物：甘草酸制剂、多烯磷脂酰胆碱、谷胱甘肽、腺苷蛋氨酸。,46,常用保肝药1.甘草酸制剂：包括体单铵盐为主的混合复方制剂（第一代）如强力宁、复方体甘草酸单胺制剂（第二代）：美能、18、体甘草酸二铵（第三代）：甘利欣，异甘草酸镁（第四代），该类药物以对抗各类肝脏炎症著称，兼有保护肝细胞膜及改善肝功能的作用，临床广泛应用于各类肝炎的预防和治疗。用药时间长、剂量较大时要逐渐减量停药。用法：复方甘草酸苷针剂80-200mg,一日一次静点。,47,2.还原性谷胱甘肽：主要在肝脏合成，广泛分布于各组织器官。从多方面保护肝细胞。它与体内过氧化物和自由基结合，具有对抗氧化剂破坏巯基及脏器、保护细胞中含巯基的蛋白和酶的作用；并能影响细胞的代谢过程，从而减轻组织损伤，促进修复。还能保护肝脏的合成、解毒、灭活激素等功能，并促进胆酸代谢，有利于消化道吸收脂肪及脂溶性维生素。适时补充外源性GSH，可以预防、减轻及终止组织细胞的损伤，改变病理生理过程。用法：还原性谷胱甘肽1.2-2.4，一日一次静点。,48,3.多烯磷脂酰胆碱：可进入肝细胞，并以完整的分子与肝细胞膜及细胞器膜相结合，增加膜的完整性、稳定性和流动性，使受损肝功能和酶活性恢复正常，调节肝脏的能量代谢，促进肝细胞的再生，还有减少氧应激与脂肪过氧化，抑制肝细胞凋亡，降低炎症反应和抑制肝星状细胞活化，防治肝纤维化等功能，从多方面保护肝细胞免受损害。用法：多烯磷脂酰胆碱注射液465mg，一日一次静点，注：只可用不含电解质的葡萄糖溶液稀释。或多烯磷脂酰胆碱胶囊456mg，一日三次口服，一段时间后，剂量可减至每日三次，每次一粒（228mg）维持剂量。,49,4.硫普罗宁：该药为含活性巯基的甘氨酸衍生物，是新型代谢改善解毒剂，具有较强的防治四氯化碳、乙醇及氨基半乳糖所致急性肝损伤，抑制过氧化物产生，保护肝线粒体结构并改善其功能的作用；5.必需磷脂：该药为复方制剂，主要成分为必需磷脂(天然胆碱磷酸二甘油酯、亚麻酸、亚油酸和油酸)、维生素B1、维生素B2、维生素B6、维生素B12和烟酰胺等，具有促进肝细胞膜再生，降低脂肪浸润，协调磷脂和细胞膜的功能；,50,6.水飞蓟素制剂：具有抗脂质过氧化、清除自由基、稳定细胞膜稳定性，维持肝细胞之完整性，使毒素无法穿透破坏肝脏，促进肝细胞再生等作用，并能加速合成肝脏细胞的DNA（去氧核糖核酸）。用法：100mg-150mg，一日三次口服7.葡醛内酯：具有保护肝脏及解毒作用，与含有羟基或羧基的毒物结合，形成低毒或无毒结合物由尿排出。未完全戒酒或有酒精性肝病患者宜用多烯磷脂酰胆碱（易善复）和腺苷蛋氨酸等，合并糖尿病和高脂血症者可选用多烯磷脂酰胆碱和水飞蓟素等。,51,降低胆红素：（1）腺苷蛋氨酸（思美泰）：具有调节肝脏细胞膜流动性，促进解毒过程中硫化产物合成的作用。用法：500mg-1000mg,一日一次静点。(2)熊去氧胆酸：具有细胞保护作用、稳定细胞膜、免疫调节、抗氧化作用和保护线粒体的作用，同时有明显的利胆作用，增加胆汁引流。用法：250mg,一日三次口服。改善肝细胞能量代谢：三磷酸腺苷、辅酶A、肌苷和维生素类等可通过改善肝细胞能量代谢，在一定程度上起到保护肝细胞的作用，也可以适当使用维生素B等。脂溶性维生素的剂量较大时可能加重肝脏负担，一般不建议使用。,52,（六）激素的应用：在DILI的治疗中激素用得好是“良药”，用的不好是“毒药”。只有明确诊断，选择好适应症、掌握好治疗时机，才能将糖皮质激素对疾病的积极治疗作用发挥至最好。目前的观点认为，DILI患者一旦出现黄疸和凝血功能异常，立即停止肝损药物接触，积极给予基础治疗后3-4天肝功能不能快速恢复，而且出现皮疹、嗜酸粒细胞增多等超敏反应时，可给予糖皮质激素治疗一周后快速减量、撤药，对缓解病情有益。2006年及2012年的肝衰竭指南（中国）指出，非病毒性肝衰竭是激素应用的适应症。其他原因所致的肝衰竭，如无消化道出血及感染等并发症，可酌情使用激素。,53,（七）DILI治疗疗程1.甘草酸制剂应用至肝功能正常后，改为口服，停药后仍应观察；2.还原型谷胱甘肽至肝功能正常可停用；3.腺苷蛋氨酸应用15天无效可停用，有效至轻度黄疸；4.卵磷脂无疗程；5.皮质激素短期、足量、快减。,54,八、抗结核药所致药物性肝损伤 抗结核药所致的药物性肝损害是最常见的毒副作用之一，其发生率居首，对人体影响最大，也是结核病人停止化疗的最常见原因之一。（一）药物性肝损伤带来的危害：1.常造成抗结核药物的停用，从而使疗程延长，并可能造成因用药不规范所致的继发性耐药。2.严重的肝损害不仅使结核病的化疗中断，甚至可引起肝功能衰竭而死亡。3.具有特殊危险因素的病人更应增加复查的次数，防止严重肝损害的发生，保证抗结核疗程完成。,55,（二）高危人群：主要有肝病史（病毒性肝炎、酒精性肝病、免疫性肝病等）、HIV感染、营养不良、嗜酒、老年人、儿童、妊娠者、糖尿病患者、遗传易感性因素（慢乙酰化型、基因多态性）、血行播散型结核病（有报道，尸检发现血行播散性结核病累及肝脏者达76-100）、结核病复发患者。结核病复发患者：复治、难治性结核病患者(1)曾长时间使用结核药物，造成肝细胞纤维化，肝细胞耐受力下降；(2)抗结核治疗药物一般4-7种，使肝脏负担明显加重，发生药物性肝损伤的机会显著增大。,56,（三）药物性肝损伤发生率：发生率高：异烟肼、利福平、吡嗪酰胺、利福布汀、利福喷丁、丙硫异烟胺、对氨基水杨酸等。发生率低：氟喹诺酮类、乙胺丁醇、氯法齐明、克拉霉素和阿莫西林克拉维酸钾等。发生率极低：氨基糖苷类药物、卷曲霉素、环丝氨酸、利奈唑胺等。联合用药：药物性肝损伤发生率明显高于单药应用。,57,（四）一线抗结核药物DILI发生率 吡嗪酰胺的肝毒性最大，引起肝毒性的可能性比异烟肼小，但严重程度更大。其肝毒性与剂量和疗程密切相关。其次为异烟肼，最可能引起药物性肝损害。利福平的肝毒性最小。,58,异烟肼：异烟肼引起的肝损伤仅限于某些特异质人群，也可有剂量依赖性。主要表现食欲不振、恶心、呕吐、乏力、腹胀、肝区不适甚至疼痛，转氨酶升高、黄疸，严重者可出现肝坏死，急性肝衰竭。老年人、有肝病病史者、酗酒者、营养不良者更易发生。由于遗传差异，依据体内异烟肼乙酰化速度不同，将人群分为快乙酰化者和慢乙酰化者，他们的半衰期有明显的不同，前者为t1/2 70min,后者为3小时。异烟肼在我国人群中两种代谢类型的分布为快代谢型者约占50%，慢代谢型者占26%，中间型者占24%，欧美国家则相反。慢乙酰化者肝毒性大于快乙酰化者。,59,异烟肼代谢途径为乙酰化形成乙酰肼，再进一步乙酰化为二乙酰衍生物，后者为解毒过程。快乙酰化个体迅速将异烟肼乙酰化，产生毒性代谢产物，再乙酰化产生无毒代谢产物，这种个体可能对异烟肼非常敏感，其毒性决定于有毒和无毒代谢产物产生的相对速度及两种反应的动态平衡。,60,利福平：利福平的肝毒性相对较低，早期多表现为食欲不振、恶心、肝区不适，继而出现转氨酶升高、肝大，严重时伴有黄疸，胆道梗阻者更易发生。多数患者表现为一过性转氨酶升高。肝损害多见于与其他抗结核药特别是异烟肼合用者，老年人、孕妇、长期嗜酒者、营养不良和患有慢性肝病者较易发生。有研究者认为异烟肼毒性代谢产物是肝损伤的根源，利福平则能促进代谢产物的产生，影响胆红素的摄取和排泄，其通过作用于肝细胞膜和受体蛋白来影响胆红素摄取，导致间接胆红素升高，竞争性抑制结合胆红素的分泌。,61,吡嗪酰胺：吡嗪酰胺肝毒性常与药物剂量和用药时间相关。长期大剂量应用可发生中毒性肝炎，轻者只引起转氨酶升高，重者可发生肝大，进而肝细胞坏死、黄疸等。剂量50mg/kg时可造成致死性后果，因此推荐低剂量使用（20-25mg/kg）或间歇性应用（如每周3次）。在抗结核治疗中除异烟肼和利福平外，加用吡嗪酰胺的肝损伤发生率明显升高。其化学结构与烟酰胺相似，可干扰脱氢酶，抑制脱氢产生自由基，通过诱导脂质过氧化导致肝损伤。,62,乙胺丁醇：偶见肝功能损害，转氨酶升高，少数患者有胃肠道反应，恶心、呕吐、腹泻。丙硫异烟胺：可见转氨酶升高、黄疸，有部分患者有胃肠道反应。对氨基水杨酸钠：多见食欲不振、恶心、呕吐，转氨酶升高，严重时有黄疸、凝血酶原时间延长而引起出血。,63,氟喹诺酮类：可有食欲不振、恶心，多表现为一过性转氨酶升高，亦可发生肝衰竭。克拉霉素：可有食欲减退、恶心、呕吐，出现转氨酶升高、黄疸等。,64,九、抗结核药物致药物性肝损害（一）预防 抗结核药所致DILI是影响抗结核治疗成败的重要因素之一，有效的预防可减少DILI的发生。1抗结核治疗前应详细询问既往用药史，有无酗酒史和肝病史等，同时应进行较全面的检查，包括肝脏生化指标、肝炎病毒血清免疫标志物检查等，必要时进行肝脏、胆囊影像学检查等。2有高危因素的患者需谨慎选用抗结核药物，尽量少用或慎用肝损伤发生频率较高的抗结核药物。,65,3在抗结核治疗中应严密监测肝脏生化指标的变化：(1)有高危因素者：前2个月每12周监测肝功能一次，此后若肝功能正常可每月监测12次；(2)无高危因素者：每月监测肝功能一次。出现肝损害可疑症状时应及时监测肝功能。发生抗结核药所致DILl后，根据肝功能损伤程度每周监测肝功能12次。4应尽可能避免同时并用其他损害肝脏的药物。,66,5对合并慢性乙型肝炎的患者，如具有抗病毒治疗指征，则应尽快采用核苷类药物抗病毒治疗同时或稍后进行抗结核治疗；对合并丙型肝炎的患者，可根据其肝功能状况，决定抗病毒和抗结核治疗时序，如肝功能状况良好，建议先进行抗结核治疗，再进行抗丙型肝炎病毒治疗。6建议对有高危因素的患者给予预防性保肝治疗，对于无高危因素的患者是否常规给予预防性保肝治疗，目前的证据较少且存在争议：1.对特异质反应所致DILI意义不大；2.保肝药物也有不良反应，并可加重肝脏负担；3.不合理的预防用药增加结核病人的经济负担。,67,(二)肝功能恢复中和恢复后重新给药原则 肝功能恢复中和恢复后如何应用抗结核药物，国内外均无统一的规定和标准。美国胸科学会（ATS）建议，当ALT降至2ULN以下时，可考虑重新加用利福平，合用或不合用乙胺丁醇，37 天后加用异烟肼，在此期间及时检测相关生化指标，若再次出现肝功能异常，应停用最后所加药物，待肝脏生化指标恢复正常后逐步调整或更改抗结核治疗方案。中华医学会结核病学分会中华结核和呼吸杂志编辑委员会专家组认为，应根据患者的肝损伤程度、有无肝损伤相关危险因素和结核病严重程度等进行综合判断，并提出以下几点建议：,68,1对于仅表现为单纯ALT升高的肝损伤患者，待ALT降至3倍ULN时，可加用链霉素或阿米卡星、异烟肼和乙胺丁醇，每周复查肝功能，若肝功能进一步恢复则加用利福平或利福喷丁，待肝功能恢复正常后，视其基础肝脏情况等考虑是否加用吡嗪酰胺。2对于肝损伤合并过敏反应(同时有发热、皮疹等)的患者，待机体过敏反应全部消退后再逐个试用抗结核药物，试药原则：可先试用未曾用过的药物，此后按照药物致敏可能性由小到大逐步试药。,69,3对于ALT升高伴有总胆红素升高或黄疸等症状的患者，待ALT降至3倍ULN及总胆红素2倍ULN时，可加用链霉素或阿米卡星、乙胺丁醇和氟喹诺酮类药物，若肝功能进一步恢复则加用异烟肼，待肝功能恢复正常后，视其结核病严重程度及基础肝脏情况等考虑是否加用利福喷丁或吡嗪酰胺。4.对于曾在抗结核治疗过程中发生危及生命的肝毒性反应(如暴发性肝功能衰竭或严重肝功能失代偿)者，禁忌重新给予原治疗方案，因其再次发生DILI可能是致命的。,70,(三)抗结核药所致DILI的预后 大部分抗结核药所致DILI患者经过正确、及时的治疗可以治愈，仅有少数患者发展成肝功能衰竭，严重者可致死亡，病死率报道不一。对氨基水杨酸钠过敏反应者如不及时停药可发生重症肝炎，病死率可达21。溶血进行性加重者的病死率更高。年龄、性别、ALT升高水平、HIV或HBV感染并不影响抗结核药所致DILI的预后，而抗结核治疗时间、肝性脑病和腹水、血清胆红素水平、血清白蛋白水平、血肌酐水平、凝血酶原时间标准化比值及白细胞计数等均与DILl预后有关，伴有黄疸、肝性脑病和腹水的患者病死率较高。,71,总之，临床医师要关注和重视抗结核药物导致的DILI，掌握其易感人群、发病特点、处理原则，同时正确判断停用抗结核药物的时机，既防止过早停用抗结核药物影响疗效，又避免肝脏损伤加重。没有安全的药物 只有安全的医师,72,谢谢！,73,