干燥综合征-赵岩.ppt
,干燥综合征诊治,定义发展历史病因和病理临床表现和诊断治疗,慢性进展性自身免疫病，主要累及外分泌腺 淋巴细胞侵润并取代上皮细胞致外分泌腺分泌功能低下(外分泌腺病)相对特异的自身抗体：抗SSA/SSB,定义发展历史病因和病理临床表现和诊断治疗,1892Mikulicz 腮腺泪腺肿大淋巴细胞侵润Mikulicz 综合征1933Henrick Sjogren 19例口眼干患者1953Morgan 首次认为上述两种病理一致1980Talal 自身免疫外分泌腺病1995Moutsopouios 自身免疫性上皮炎,Dr.Henrik Sjogren（1899-1986）,Dr.Norman Talal1934-,干燥综合征Sjogrens Syndrome原发性干燥综合征继发性干燥综合征干燥症sicca syndrome干燥性角结膜炎keratoconjunctivitis sicca口干症xerostomia,定义发展历史病因和病理临床表现和诊断治疗,遗 传,免疫异常,环 境,发病,基因多态性,免疫机制,Nocturne G,Mariette X.Nat Rev Rheumatol.2013 Sep;9(9):544-556.,病毒感染诱发IFN产生信号通路异常,近年来研究重点：形态正常的腺体细胞功能,自身抗体可阻断乙酰胆碱对腺体分泌信息的传递 分泌细胞表面选择性透过水分子的AQP5蛋白,M3受体,AQP5蛋白,淋巴细胞,细胞因子,自身抗体,Arthritis Rheumatism，2001，44：2371-2375Arthritis Rheumatism，2002，46：2249-2251,定义发展历史病因和病理临床表现和诊断治疗,原发性干燥综合征的系统性表现,早期症状 不典型 易被误诊,一般情况腺体表现腺外表现免疫学异常,男/女:1:11.2年龄:47.810.9岁(675岁）发病率：0.3,Autoimmunity Reviews,Volume 14,Issue 8,2015,670679,诊断平均年龄,Autoimmunity Reviews,Volume 14,Issue 8,2015,670679,一般情况腺体表现腺外表现免疫学异常,皮肤：汗腺眼：泪腺 KCS消化道：(1)口腔：唾液腺,(2)胃肠：萎缩性胃炎/肠炎(3)胰腺(4)肝胆呼吸道：干燥性鼻炎/鼻窦炎，慢性咽炎，反复感染(慢支，支扩)泌尿生殖系：(1)肾小管：低血K，软瘫(RTA)，骨软化，结石(2)膀胱输尿管(3)干燥性外阴阴道炎,并发症,皮肤：汗腺眼：泪腺 KCS消化道：(1)口腔：唾液腺,(2)胃肠：萎缩性胃炎/肠炎(3)胰腺(4)肝胆呼吸道：干燥性鼻炎/鼻窦炎，慢性咽炎，反复感染(慢支，支扩)泌尿生殖系：(1)肾小管：低血K，软瘫(RTA)，骨软化，结石(2)膀胱输尿管(3)干燥性外阴阴道炎,6 LSGs,85 foci,35 mm2,LFS=10 foci/4 mm2,Estimate biopsy section area from gland diameter:Gland Diameter Gland section area 1.0 mm 1 mm2 1.5 mm 2 mm2 2.0 mm 3 mm2 2.5 mm 5 mm2 3.0 mm 7 mm2,关于唇腺病理的诊断,1、正常2、非特异性慢性唾液腺炎3、慢性硬化性唾液腺炎4、肉芽肿性炎症（如：结节病 TB等）5、灶性淋巴细胞浸润性唾液腺炎（FLS）（如 SS）灶性指数（0 to 10 foci/4mm2,if confluent 12）生发中心形成导管增生肥大,硬化性唾液腺炎sclerosing chronic sialadenitis,scs,为NSCS进展期间质纤维化多种炎症细胞腺体萎缩明显,灶性指数（FS）分级反映灶性淋巴细胞浸润性唾液腺炎的程度,FS=0:no lymphocytic infiltrationFS=1:less then 1 foci per 4mm2（0FS1）FS=2:less then 2 foci per 4mm2（1FS2）FS=3:two or more foci per 4mm2(FS2)Arthritis Res Ther,2005;7(2):R343-8,非特异性慢性唾液腺炎（Nonspecific chronic sialadenitis,NSCS）的组织学特征,腺泡萎缩 间质纤维化 导管扩张 管腔有浓厚的粘液散在/灶性淋巴细胞浸润 淋巴细胞 浆细胞 其他 巨噬细胞等灶性指数和炎症严重程度无相关性,正常唇腺,正常唇腺组织,HE：唇腺，细胞浸润,唇腺，B细胞阳性,唇腺，Pan T(+),HE：唇腺，空泡样变,唾腺导管IP-10阳性,唇腺组织IP-10阳性（箭头）,唇腺组织TNF-,腮腺淋巴细胞灶,泪腺，Pan T(+),PBC与SS,均在中年女性多见 二者相互高伴发率 均主要累及腺体上皮的自身免疫病 均可伴发其它自身免疫病,SS肝脏，淋巴细胞浸润,pSS,pSSPBC,80%PBC合并SS（国外）50%PBC合并SS（国内）至少20%的SS合并PBC,PBC与SS,抗体谱不同 单纯SS患者多表现为多克隆免疫球蛋白升高，且以IgG升高为主，而单纯PBC患者则以IgM升高为主 治疗反应不同,自身抗体谱异常,一般情况腺体表现腺外表现免疫学异常,皮肤：汗腺眼：泪腺 KCS消化道：(1)口腔：唾液腺,(2)胃肠：萎缩性胃炎/肠炎(3)胰腺(4)肝胆呼吸道：干燥性鼻炎/鼻窦炎，慢性咽炎，反复感染(慢支，支扩)泌尿生殖系：(1)肾小管：低血K，软瘫(RTA)，骨软化，结石(2)膀胱输尿管(3)干燥性外阴阴道炎,pSS的皮肤粘膜病变,阳性率（）紫癜15雷诺现象13结节红斑5口/外阴溃疡9,SS 高球蛋白血症的皮疹,SS的关节肌肉病变,乏力90关节痛/肿75 合并RA 不少见肌炎6,合并血管炎,合并RA,SSRA,SS的胃肠道病变,萎缩性胃炎70低胃酸36胃酸缺乏14小肠吸收功能低下20胰腺外分泌功能低下915%,SS的肝脏和胰腺病变,肝脏 慢性活动性肝炎肝硬变非特异性病变胰腺炎,SS,肝脏,SS肝脏，淋巴细胞浸润,SS肾脏损害,肾小管酸中毒31.4%周期性低钾性麻痹20.7%肾结石，肾性软骨病，肾钙化4.0%亚临床型55.6%（5/9）近端肾小管损害 15.0%肾性糖尿0.1%氨基酸尿15.0%肾性尿崩13.3%2微球蛋白尿85.7%肾小球肾炎1.3%,肾钙化,SS,肾结石,SS,SS肾结石,RTA CT 示肾结石,SS,肾间质淋巴细胞浸润,SS肺特点,间质病变肺纤维化多发性肺大泡肺动脉高压,SS，肺间质纤维化，纤维性肺泡炎,肺间质病变合并多发性肺大泡,肺动脉高压,SS的血液系统改变,阳性率血小板减少14白细胞减少18贫血27,SS神经系统病变,临床表现例数中枢神经5偏瘫1癫痫1偏盲2多发硬化样1精神症状1颅神经炎1周围神经5中枢、周围神经3,CNS-SS的发病时间,表II：干燥综合征中枢神经系统病变发病率,CNS-SS的临床表现,CNS-SS多隐匿起病，少部分患者呈急性或亚急性起病，部分SS患者以中枢神经系统损害为首发表现CNS-SS临床表现多样，病变主要累及脑和脊髓CNS-SS的发生不一定伴有pSS的活动，CNS症状可发生在pSS发病的任何时期脊髓受累多见，合并周围神经病变多见,表III：CNS-SS的临床表现,脑损害-11例 反复发作性的头晕、头痛6例 构音障碍1例 认知障碍1例 癫痫2例 无菌性脑膜炎1例脊髓病变6例 双下肢麻木无力 尿潴留,CNS-SS的临床表现,CNS-SS患者的MRI表现,MRI检查异常11例，占64.7%脑白质脱髓鞘病变4例 脑缺血病变2例 灰质病变1例 胸髓脱髓鞘病变2例 脊髓空洞症2例,表I：CNS-SS的MRI表现,CNS-SS患者的脑脊液检查结果,CNS-SS的免疫指标结果,ANA、抗SSA、抗SSB抗体阳性率分别为94.1%（16/17）、76.5%（13/17）和47.1%（8/17）抗Sm、抗dsDNA、抗rRNP抗体均阴性 高球蛋白血症的发生率为46.2%（6/13）,CNS-SS患者的影像学表现,MRI是诊断CNS-SS敏感性较高的检查，比头颅CT敏感 MRI无特征性表现，最常见表现为位于皮层下和脑室旁白质的多发小灶性T2信号增高影MRI可表现为梗塞、缺血、水肿和脱髓鞘病变等，其中脱髓鞘病变最常见,CNS-SS患者的脑脊液检查,脑脊液常表现为淋巴细胞增多、蛋白增高和压力增高，多为轻度增高，糖和氯化物结果正常脑脊液异常10例，占58.8%，其中蛋白增高最多见，占52.9%,CNS-SS与自身抗体的相关性,抗SSA抗体可能与中枢神经系统病变发病及病情严重程度有关抗SSA抗体阳性患者较阴性患者中枢神经病变更加严重和广泛CNS-SS的神经系统表现和其他多种抗体均无相关性,表IV：CNS-SS与系统性红斑狼疮中枢损害的鉴别,SS 头颅CT示脑梗塞（枕部病变）,pSS免疫学特点,高球蛋白血症（血沉增快）自身抗体-抗SSA/SSB-RF-ACA-其它：抗RNP，抗dsDNA（偶见）抗-fodrin组织中大量淋巴细胞聚集,-Fodrin抗体敏感性(%),Haneji,1997,IB,法,Witte,2000,ELISA,Nordmark,2003,RIA,Zhao,2004,E,LISA,pSS,95,79,29,51.5,sSS,63,21,50.0,CTD,47,35.0,nonCTD,0,11.3,a,-,Fodri,n,：,细胞骨骼蛋白a链片段,预后良好死亡原因 纤维性肺泡炎肺动脉高压恶性淋巴细胞增殖 肾功能衰竭中枢神经病变,肺间质病变合并多发性肺大泡,全身性症状乏力突出发热低热为主，偶在活动性时呈高热抑郁较其他CTD为多,干燥综合征并发肿瘤：淋巴系统肿瘤腺体/淋巴结持续肿大、质地变硬高球血症低球血症多克隆寡克隆单克隆抗体转阴,部分内分泌腺病变(主要为柱状上皮)甲状腺卵巢脑垂体高球蛋白血症及相关临床表现所有SLE的临床表现,一般情况腺体表现腺外表现免疫学异常,类风湿因子72抗核抗体92抗SSA80抗SSB40%抗线粒体20抗甲状腺抗体50抗唾腺管抗体30抗着丝点抗体12,抗-Fodrin抗体敏感性(%),Haneji,1997,IB,法,Witte,2000,ELISA,Nordmark,2003,RIA,Zhao,He,2004,2003,E,LISA,pSS,95,79,29,51.5,sSS,63,21,50.0,40.0,CTD,47,35.0,normal,0,11.3,a,-,Fodri,n,：,细胞骨骼蛋白a链片段,ELISA,73.0,3.8,SLE 19.5RA 29.5,唾液腺超声检查可用于诊断PSS,唾液腺超声检查可用于诊断PSS,超声分级,0级：超声下腺体结构正常均匀1级：小的低回声区不伴有回声带2级：多个6mm低回声区或多条钙化带,腺体结构（低回声或高回声）评分是重要的诊断标准,唾液流率*1.5)+Schirmer*1.5+(唾液腺活检*3)+(SSA/SSB*45)+唾液腺超声*25，(唾液流率*1.5)+Schirmer*1.5+(唾液腺活检*3)+(SSA/SSB*45)+唾液腺超声*25，,无差别,超声评分越高，诊断PSS可靠性越高,腺体结构（低回声或高回声）评分是重要的诊断标准,原发性干燥综合征的诊断和分类标准,SS诊断标准的发展史,哥本哈根 1975日本 1984希腊 1986 美国加州 1986欧盟（第一次）1993,中国 1993欧盟（第二次）1996日本（第二次）1997USUE 2001国际 2002,2002年修订的干燥综合征国际分类（诊断）标准（Revised International Classification Criteria for Sjgrens Syndrome,2002）,I、口腔症状：3项中有1项或1项以上1、每日感口干持续3个月以上；2、成年后腮腺反复或持续肿大；3、吞咽干性食物时需用水帮助。II、眼部症状：3项中有1项或1项以上1、每日感到不能忍受的眼干持续3个月以上；2、有反复的砂子进眼或砂磨感觉；3、每日需用人工泪液3次或3次以上。III、眼部体征：下述检查任1项或1项以上阳性1、Schirmer 试验（）（5mm/5分）；2、角膜染色（）（4 van Bijsterveld计分法）。IV、组织学检查：下唇腺病理示淋巴细胞灶1。V、唾液腺受损：下述检查任1项或1项以上阳性；1、唾液流率（）（1.5ml/15分）；2、腮腺造影（）；3、唾液腺同位素检查（）VI、自身抗体：抗SSA或抗SSB（）（双扩散法）,表1 干燥综合征分类标准的项目,表2 上述项目的具体分类1、原发性干燥综合征：无任何潜在疾病的情况下，有下述2 条则可诊断：a.符合表1条目中4条或4条以上，但必须含有条目IV（组 织学检查）和条目VI（自身抗体）；b.条目III、IV、V、VI 4条任3条阳性。2、继发性干燥综合征：患者有潜在的疾病（如任一结缔组织 病，符合表1条目I和II中任1条，同时符合条目III、IV、V中任2条。3、必须除外：颈头面部放疗史，丙肝病毒感染，AIDS，淋 巴瘤，结节病，GVH病，抗乙酰胆碱药的应用（如阿托 品、莨菪碱、溴丙胺太林、颠茄等）。,干燥综合征国际分类（诊断）标准的敏感性和特异性,敏感性(%)特异性(%)组 A(n=213)88.397.8 组 B(n=117)84.697.8 总体 87.097.8组A:进行唇腺活检的病人组B:未行唇腺活检的病人,慢性进展性自身免疫病，主要累及外分泌腺 淋巴细胞侵润并取代上皮细胞致外分泌腺分泌功能低下(外分泌腺病)相对特异的自身抗体：抗SSA/SSB两处以上外分泌腺损伤并功能低下小唇腺活检：灶性淋巴细胞侵润自身抗体：抗SSA/SSB,定义,ACR2012,1、抗SSA/Ro和（或）抗SSB/La阳性或（RF阳性和ANA1:320）；2、唇腺活检显示局灶性淋巴细胞性唾液腺炎，其灶性指数1 个淋巴细胞灶/4mm2；3、干燥性角膜炎，眼染色评分3分（假设该个体目前并不每日应用眼药水治疗青光眼和过去五年里没有做过角膜手术或者眼睑整容手术）。因为有临床特征的重叠或干扰准则检验，任何预先诊断满足下列条件的将排除在干燥综合征研究或治疗试验之外：头部和颈部放射治疗史丙型肝炎病毒感染获得性免疫缺陷综合征结节病淀粉样变性移植物抗宿主病IgG4相关性疾病备注:1、4mm2腺体面积50个淋巴细胞为1个灶，每4mm2的灶的数量即为灶性指数(Focus Score,FS)，12个灶/4mm2为FS的最高限；2、眼染色评分（OSS）：是一个0-6得分的角膜荧光素染色和0-3分的鼻侧及颞侧球结膜结膜丽丝胺绿染色的总和，单侧评分总和0-12分；,定义发展历史病因和病理临床表现和诊断治疗,现有疾病活动度评分,1 疾病活动度评分（SSDAI、SCAI、ESSDAI）2 患者主观评分(PROFAD、SICCA、ESSPRI)3 疾病损伤评分（SSDDI、SSDI）,ESSPRI,4个主要症状：干燥症状、疼痛、躯体疲劳、精神疲倦。每项分值范围010分患者认为最需要改善的一项症状患者整体评价（PGA）010分.,Ann Rheum Dis.2011 Jun;70(6):968-72.,ESSDAI评分标准,（权重3）,（4）,（2）,(2),(3),(5),(5),(6),(5),(5),(2),(1),欧洲风湿病联盟提出新的干燥综合征疾病活动指数中华风湿病杂志 2010第八期,SSDAI评分,对症治疗口干眼干乏力？关节肿痛？RTA？,眼干治疗人工泪液自体血清泪点封闭潮湿眼镜,口干治疗人工唾液饮水口腔卫生,药物全身治疗袪痰剂副交感神经刺激剂：pilocapine,cevimeline 环戊硫酮片（正瑞）激素和免疫抑制剂,匹罗卡品片及Evoxac治疗SS的作用机制,细胞因子和/或金属蛋白酶 神经末梢释放乙酰胆碱减少,匹罗卡品片或Evoxac是M3受体激动剂,刺激腺体上皮细胞 M3受体,唾液分泌减少,唾液分泌增多,同其它CTD，如SLE：血液系统异常CK升高急性肺泡炎中枢病变肾小球病变,如何治疗：肝损伤？高球蛋白血症？RTA？,免疫抑制剂羟氯喹0.10.2日两次MTX7.520mg每周一次硫唑嘌呤50100mg日一次TNFa单抗 莱氟米特 疗效待定 骁悉,感谢各位同仁,
