骨髓衰竭性疾病.ppt
骨髓衰竭症的鉴别,邵宗鸿天津医科大学总医院,骨髓衰竭症,骨髓造血功能低下导致的血细胞减少症候群红系低下纯红细胞再障粒系低下粒细胞缺乏巨核低下血小板减少全髓低下全血细胞减少骨髓衰竭症形态+功能学概念！治疗需针对其机制。,骨髓衰竭症,继发性-易鉴别如肿瘤浸润、骨髓坏死、放/化疗等原发疾病特征、明确诱因原发性-须谨慎AA,IRP,PNH,MDS,ICUS、FA,AHA后两者易鉴别。着重阐述前四者的异同。,发病率,AA 1/10万(亚洲，1980s)IRP 2/10万？(中国，2005）PNH 0.27/10万(中国，1994)万(亚洲，1991)3-13/10万（欧美，1991-2004）,危险因素,AA男多于女病毒感染（EB病毒、肝炎病毒、微小病毒、HIV）化学物质、放射线接触IRP女性多见，中青年稍多病原微生物感染、化学物质及过敏原接触、妊娠PNH青壮年居多，亚洲男多于女MDS主要发生于老年人群，男多于女电离辐射、高压电磁场等化学物质接触如烷化剂、苯、有机溶剂、染发剂等,发病机制（关键环节）,AA细胞免疫亢进IRP体液免疫亢进PNH克隆性疾病！+细胞免疫亢进？MDS造血单克隆、免疫低监视、癌性！,发病机制,AA机制探寻：逆水行舟 全血细胞减少 骨髓增生低下 造血细胞过度凋亡 T淋巴细胞功能亢进,和虹，邵宗鸿，何广胜，等。Th1细胞在再生障碍性贫血发病机制中的作用。中华血液学杂志，2002，23：574-577,SAA发病与T细胞异常密切相关,和虹，邵宗鸿，何广胜，等。Th1细胞在再生障碍性贫血发病机制中的作用。中华血液学杂志，2002，23：574-577,SAA患者外周血Th1细胞比例增高,1.发病组Th1细胞比例增加，显著高于正常对照组(P0.05),何广胜，邵宗鸿，和虹，等。重型再生障碍性贫血患者骨髓中辅助性T细胞数量及功能的变化。中华血液学杂志，2004，25：613-616,Th1:Th2比例失衡、Th1亢进、Th2代偿不足,何因素引起T淋巴细胞功能亢进？DC细胞T调控细胞,pDC1细胞数量增加，pDC1/pDC2比值增高，免疫格局向pDC1偏移,涂梅峰，崔振珠，孙娟，等。重型再生障碍性贫血患者外周血树突细胞亚群及共刺激分子表达的研究。中华血液学杂志，2006,CD86表达增高，DC呈递抗原能力增强，致T细胞异常激活,涂梅峰，崔振珠，孙娟，等。重型再生障碍性贫血患者外周血树突细胞亚群及共刺激分子表达的研究。中华血液学杂志，2006,Th3细胞(CD4+TGF-+细胞)减少,涂梅峰，邵宗鸿，刘鸿，等。重型再生障碍性贫血患者Th3细胞、调节T细胞数量和转化生长因子1的水平。中华血液学杂志，2006，27：753-756,新发SAA患者Tr百分率(3.320.81)%明显低于 SAA治疗未恢复组(7.091.84)%、SAA恢复组(7.491.27)%、正常对照组(8.251.96)%（P值均0.05）,Tr细胞(CD4+CD25+细胞)减少,涂梅峰，邵宗鸿，刘鸿，等。重型再生障碍性贫血患者Th3细胞、调节T细胞数量和转化生长因子1的水平。中华血液学杂志，2006，27：753-756,发病机制,IRP 机制：体液免疫亢进 产生抗骨髓造血细胞的自身抗体,IRP患者骨髓造血祖细胞增殖分化功能无异常,付蓉，邵宗鸿，刘鸿，等。免疫相关性全血细胞减少患者骨髓造血祖细胞增殖功能及辅助性T淋巴细胞功能观察。中华血液学杂志。2004，25：213-216,自身抗体的发现,BMMNC-Coombs IRP患者的BMMNC发生特异性凝集阳性率50.6%双标FACS检测 发现绝大多数IRP患者骨髓粒系、红系及造血干/祖细胞膜结合自身抗体阳性阳性率90%,邵宗鸿，付蓉。免疫相关性血细胞减少症一种新认知的疾病（上）。中国医刊。2005，40：5-8,付蓉，邵宗鸿，刘鸿，等。免疫相关性全血细胞减少症患者骨髓B淋巴细胞数量、功能及凋亡。医学研究通讯。2003，32：9-12,B淋巴细胞多寡与IRP病情相关 IRP患者B淋巴细胞亚群失衡，CD5+B细胞增多 IRP患者B淋巴细胞凋亡受抑,CD5+B细胞可能是抗体介导的自身免疫性血细胞减少症的共同发病环节,邢莉民，邵宗鸿，付蓉，等。自身免疫性血细胞减少症患者骨髓CD5+B细胞数量变化及其临床意义。中国实用内科杂志，2005，25：994-996,付蓉，邵宗鸿，刘鸿，等。免疫相关性全血细胞减少患者骨髓造血祖细胞增殖功能及辅助性T淋巴细胞功能观察。中华血液学杂志。2004，25：213-216,IRP患者Th细胞亚群功能失衡，Th2细胞功能亢进Th2型细胞因子IL-4、IL-10mRNA的表达在初诊IRP组明显增高,与正常对照组比较,P均0.05Th1型细胞因子IFN-、IL-2mRNA的表达在所有IRP患者均无增高,与正常对照组比较,P均0.05,发病机制,PNH克隆性疾病PIG-A突变GPI锚连蛋白缺失细胞免疫亢进？低增生赵明峰，邵宗鸿等。PNH患者细胞免疫功能研究。中国实用内科杂志2001；6,发病机制,MDS造血单克隆30%-60%患者有持久的染色体核型异常30%患者有癌基因激活或抑癌基因失活型突变免疫低监视T细胞功能相对低下癌性高转白率（20%）Shi J,Shao ZH,et；1Shi J,Shao ZH,et,血象,AA:网织红细胞、中性粒细胞、血小板均减少，淋巴细胞百分比增高，血细胞形态无明显异常，不见幼稚细胞。IRP：三系或两系血细胞减少，网织红细胞或/和中性粒细胞百分比不低,可见血细胞形态异常（MCV偏大），可见幼稚细胞（晚阶段）。PNH：三系或两系血细胞减少，网织红细胞比例多大于正常，可见血细胞形态异常（MCV偏小），可见幼稚细胞（晚阶段）。MDS：多见病态造血特征（MCV偏大），易见幼稚细胞（早阶段）。,骨髓-分类及活检,AA增生减低或重度减低，三系均减少，淋巴细胞比例增高活检增生减低，主要为非造血细胞（如淋巴细胞）等。IRP多为增生活跃或明显活跃，少数增生减低，红系比例不低或巨核不少，可见“红系造血岛”。活检可见“灶性”红系、粒系、巨核系增生表现。PNH多增生活跃或明显活跃，红系增生旺盛，可见病态造血。MDS一系或多系病态造血，原始细胞比例增高活检可见ALIP或MF现象,免疫特征,AAIRPPNHMDS,AA DC1/DC2 T调控细胞相对不足3 激活DC1/未激活DC21-2 CD4+TGF-+细胞 CD4+CD25+FOXP3+细胞 Th1:Th2比例失衡、Th1亢进、Th2代偿不足4-5 型淋巴因子（IL-2、IFN-）水平增高 CD8+CD25+效应T细胞比例增加、功能亢进 破坏骨髓涂梅峰，崔振珠，孙娟，等。重型再生障碍性贫血患者外周血树突细胞亚群及共刺激分子表达的研究。中华血液学杂志，2006何广胜，邵宗鸿，和虹，等。重型再生障碍性贫血患者骨髓型树突细胞亚群的变化。中华血液学杂志，2004，25：649-652涂梅峰，邵宗鸿，刘鸿，等。重型再生障碍性贫血患者Th3细胞、调节T细胞数量和转化生长因子1的水平。中华血液学杂志，2006，27：753-756和虹，邵宗鸿，何广胜，等。Th1细胞在再生障碍性贫血发病机制中的作用。中华血液学杂志，2002，23：574-577何广胜，邵宗鸿，和虹，等。重型再生障碍性贫血患者骨髓中辅助性T细胞数量及功能的变化。中华血液学杂志，2004，25：613-616,IRP DC21 Th0向Th2极化2 IL-4、IL10 CD5+B淋巴细胞功能亢进3-5 产生针对骨髓未成熟造血细胞的自身抗体破坏骨髓邵宗鸿。造血功能衰竭性疾病诊断进展。中华血液学杂志。2007，2：5-7付蓉，邵宗鸿，刘鸿，等。免疫相关性全血细胞减少患者骨髓造血祖细胞增殖功能及辅助性T淋巴细胞功能观察。中华血液学杂志。2004，25：213-216邵宗鸿，付蓉。免疫相关性血细胞减少症一种新认知的疾病（上）。中国医刊。2005，40：5-8邢莉民，邵宗鸿，付蓉，等。自身免疫性血细胞减少症患者骨髓CD5+细胞数量变化及其临床意义。中国实用内科杂志。2005，25：994-996付蓉，邵宗鸿，刘鸿，等。免疫相关性全血细胞减少症患者骨髓B淋巴细胞数量、功能及凋亡。医学研究通讯。2003，32：9-12,PNHCD55-CD59-粒细胞和红细胞比例高于正常异常T细胞免疫参与PNH发病的几个模型PIG-A作为靶抗原GPI锚作为靶抗原GPI锚连蛋白作为靶抗原GPI锚连蛋白介导的细胞毒作用,MDS：T细胞功能低下1-2T细胞成熟障碍骨髓增殖期细胞含成熟T细胞少，早期T细胞多随RA向RAEB进展，骨髓成熟淋巴细胞抗原CD3表达逐步降低T细胞数量减少外周血及骨髓CD3+淋巴细胞较正常人少，CD4+、CD8+细胞均少邵宗鸿。骨髓增生异常综合征的发病机制。中华血液学杂志。2004，25：701-702王秀丽，邵宗鸿。骨髓增生异常综合征患者T淋巴细胞功能研究进展。中华血液学杂志。2004，25：59-60,MDS：T细胞功能低下Th细胞亚型比例异常Th1/Th2比例减低1T细胞分泌淋巴因子功能下降T细胞产生膜IL-2受体水平低于正常血清中可溶性sIL-2受体水平高于正常王秀丽，邵宗鸿，姚程，等。骨髓增生异常综合征患者骨髓T辅助细胞亚群的研究。中华血液学杂志。2005，26：743-745,克隆指标,AA：少数AA可能有一定遗传背景TERT基因杂合性突变1PRF1穿孔素基因突变2IRP：染色体核型正常，无克隆造血证据Yamaguehi H,Calado RT,Ly H,et al.Mutations in TERT,the gene for telomerase reverse transcriptase,in aplastic anemia.N Engl J Med,2005,352(7):1481-1483Solomou EE,Gibellini F,Stewart B,et al.Perforin gene mutations in patients with acquired aplastic anemia.,克隆指标,PNHCD55-,CD59-PIG-A突变MDS染色体异常核型数量多指标诊断,王化泉，邵宗鸿，曹燕然，等。染色体核型数量与骨髓增生异常综合征进展和预后相关性研究。中华血液学杂志。2006，27：28-31,八项指标（转白相对危险度）骨髓原始粒细胞或原幼单核细胞0.02（9.11）髓系细胞分化指数1.8（6.50）骨髓涂片可见或经微巨核酶标证实有淋巴样微巨核细胞（4.55）外周血出现幼稚粒细胞（4.40）骨髓有核红细胞糖原染色（PAS）阳性（4.26）有典型染色体核型异常（2.87）骨髓造血干祖细胞体外培养粒单核细胞系集簇与集落的比4.0（2.14）染色体单体互换（SCD）阴性 曹燕然，邵宗鸿，施均，等。骨髓增生异常综合征多指标综合诊断的前瞻性研究。中国实用内科杂志，2006，26（15）：1145-1147 维也纳标准-不谋而合！,治疗反应,AA：对细胞免疫抑制剂反应好IRP：对体液免疫抑制剂反应好PNH：对阻断补体激活或降低PNH克隆符荷有效；低增生者对细胞免疫抑制剂有反应MDS：对降低或清除MDS克隆负荷反应好,治疗-AA,1.免疫抑制治疗ATG/ALG马、兔、猪等，法国马10-15mg kg-1d 1，德国兔3-5 mg kg-1d 1，疗程5天用前应做过敏试验用后一周可出现血清病反应多与CsA、雄激素、造血刺激因子合用起效时间：6-9个月，个别可早或晚联合方案有效率80%,治疗-AA,1.免疫抑制治疗CsA常规用量3-5mg kg-1d 1小剂量长疗程巩固与ATG/ALG有互补作用，故联用效佳副反应：消化道反应、齿龈增生、肝肾功能损害等,治疗-AA,1.免疫抑制治疗肾上腺皮质激素1mg kg-1d 1于ATG/ALG后15天开始逐步减药，31天减完大剂量静脉免疫球蛋白(HDIVIG)与CsA、雄激素合用疗效40%-70%400mg kg-1d 1，5天,治疗-AA,2.免疫支持治疗小剂量静脉免疫球蛋白(LDIVIG)2.5-5g/d胸腺肽 适于AA合并各型病毒性肝炎 20-40mg/d白膜输注 每次10-20U，最好连输2-3d,治疗-IRP,1.去症治疗纠正贫血控制出血预防、控制感染维护重要脏器功能,治疗-IRP,2.治本治疗免疫抑制-非细胞毒类肾上腺皮质激素：mg kg-1d 1，血象正常后逐渐减量静脉丙种球蛋白：冲击治疗可0.4mg kg-1d 1CsA：mg kg-1d 1，小剂量长疗程CD20单抗(美罗华)：适用于CD20+淋巴细胞增多者，每次375mg/m2，每月1次,治疗-IRP,2.治本治疗免疫抑制-细胞毒类长春新碱（VCR）环磷酰胺（CTX）氟达拉滨,治疗-IRP,2.治本治疗促造血治疗G-CSF、GM-CSF、EPO、TPO等雄激素补充造血原料：叶酸、维生素B12等,治疗-PNH,常规治疗肾上腺皮质激素、雄激素、输血及抗凝等抗T细胞的免疫抑制治疗如CsA等对低增生PNH疗效较好,治疗-PNH,化疗DA或HA是治疗难治、复发性PNH较为安全、有效的方法18 例患者化疗均有效,所有患者肾上腺糖皮质激素的用量较化疗前减少66%100%(中位数75%)。6 例检查PNH克隆患者治疗后5例PNH细胞比例明显减少,1 例无变化。6 例溶血指标明显好转。8 例患者经治疗后2 例进步,6 例明显进步。7 例依赖输血者中6 例脱离输血。未发现严重的不良反应。1.曹燕然，邵宗鸿，贾海蓉，等。DA或HA方案治疗难治、复发性阵发性睡眠型血红蛋白尿症的初步观察。中华血液学杂志，2004，25：202-204,治疗-MDS,根据向AML进展风险分层治疗低风险促造血、免疫调节、输血支持等高风险化疗47例患者中，29.85%CR(14/47)，21.3%PR(10-47)，总 有效率51.1%DA的CR率(38.7%)和总有效率(61.3%)显著高于HA的CR率(7.7%)和总有效率(23.1%)；失败率(32.3%)显著低于HA(76.9%),P均0.05 11.施均，邵宗鸿，刘鸿，等。联合化疗治疗高危组骨髓增生异常综合征及其转化的急性髓系细胞白血病疗效分析。中国实用内科杂志，2004，24：531-532,ICUS,Muffti2006年提出维也纳标准肯定不能诊断为已知血细胞减少症的血细胞减少为新发现留下空间（科学精神！）,结语,造血功能低下或衰竭性全血细胞减少的鉴别应综合：血象、骨髓、免疫、遗传、细胞生物学指标、甚至治疗反应确诊。不能确诊的切忌“勉强诊断”！,“扶贫”要“因地制宜”,
