降压联合调脂治疗的意义.ppt

降压联合调脂治疗的意义 苏州大学附属第一医院心内科 刘志华,高血压防治形势严峻,心血管疾病发展的不同阶段,高血压 左室肥厚 冠心病 心力衰竭 血脂异常 颈动脉增厚 脑卒中 卒中后脑功能障碍 糖尿病 微蛋白尿 肾脏损害 肾功能衰竭 血管斑块形成 血管顺应性降低,心血管危险因素,靶器官损害,临床疾病阶段 终末疾病阶段,亚临床期,心脑血管终点事件,ESH/ESC,WHO ISH,JNC7,不同年龄男/女，血压水平与心血管疾病的危险呈连续相关；血压越高，危险越大。血压从115/75 mmHg起，每增加20/10 mmHg，CVD的危险性增加一倍。即使在正常血压范围内，血压较低者心血管疾病危险也较低。即使正常血压,适当降低仍可获益(SBP降低2mmHg,中风10%,冠心病7%)。高血压治疗的临床获益，主要来源于有效血压的控制。,长期降压治疗有益的临床试验证据来自至1997年17个随机安慰剂对照临床试验荟萃分析结果显示，经3-5年治疗心血管事件的发生率和死亡率均有明显的有意义的降低。其中中年和80岁以下老年高血压病人DBP仅降低5-6mmHg，SBP降低10-12mmHg。充血性心衰52%；中风 38%；LVH 35%；心血管死亡 21%冠心病事件 16%。Arch Intern Med 1993;153:578581 JACC 1996;27:1214-1218,降压本身的益处,收缩压降低1012mmHg或舒张压降低5-6mmHg 平均降低 卒中发生率 3540%心肌梗死 2025%心力衰竭 50%JNC 7,ESH/ESC,WHO ISH,JNC7均强调血压的控制,2006年世界高血压联盟呼吁:降压达标是高血压治疗的关键推荐的目标血压：普通人群:1g/天，125/75mmHg）老年人:140/90 mmHg,我国高血压的患病率及控制率,中国心脑血管疾病的第二次浪潮！,中风发病率居高不下！脑出血减少：高血压防治出现成效缺血性中风增加：高血压“三率”仍低，胆固醇重视和防治不够心肌梗死发病率显著上升胆固醇是最重要因素心脑血管疾病年轻化8499年北京市成年人TC增加24（40mg/dL)35-44岁男性心肌梗死死亡率增加156,高血压与冠心病,高血压与冠心病关系蜜切高血压患者患冠心病较血压正常者高3-4倍。冠心病患者中60%-70%患有高血压。高血压合并冠心病者必须降压联合调脂治疗。,高血压与糖尿病Framingham研究根据高血压状况分析的糖尿病发病率,Adapted from Kannel.JAMA 275:1571.1996,正常血压 临界高血压 确诊为高血压,男性女性,1995年中国19省市25岁以上25万人群高血压（140/90）发生率,NGT（n=9187）34.2%IGT（n=3067）44.5%糖尿病（n=3106）55.3%OGTT2小时血糖每上升1mM/L，高血压危险性增加1倍（OR 1.03，95CI 1.051.02）目前我国高血压患者近 1 亿，糖尿病患者3000万，糖尿病合并高血压约1500万人,高血压增加2型糖尿病并发症的危险,高血压糖尿病患者与血压正常糖尿病患者相比：显著增加了糖尿病相关性死亡危险，特别是由心血管事件所致的死亡（高血压较正常血压患者的优势比为1.82）显著上升心肌梗塞、心绞痛、中风、截肢等主要并发症发病率（高血压较正常血压患者的优势比为1.56）,Hypertension in Diabates Study Group.HDS.J Hypertens 1993;11:319-25.,多种危险因素干预试验（MRFIT）,随访12年的数据表明：糖尿病高血压的男性患者，其心血管病死亡的相对危险性是单纯高血压的24倍；女性为3倍；相比之下糖尿病不合并高血压病人一般可长期存活。,糖尿病高血压患者的所有原因死亡率明显高于不伴高血压的糖尿病患者,糖尿病高血压组,糖尿病不伴高血压组,所有原因死亡率（%）,Alexander Tenenbaum,et al.Hypertension 1999;33:1002-1007.,20,40,60,50,25.3,糖尿病高血压患者的缺血性心脏病 死亡率明显升高,缺血性心脏病死亡率（%）,10,20,30,糖尿病高血压组,糖尿病不伴高血压组,25.8,16,Alexander Tenenbaum,et al.Hypertension 1999;33:1002-1007.,在MRFIT平均12年的随访后，不同收缩压水平糖尿病与非糖尿病男性的心血管死亡率,每万病人年的心血管死亡率,参考文献：Stamler J Dlabater Care 1993;16:434-444,mm hg,糖尿病非糖尿病,糖尿病合并高血压的危害性,按UKPDS经验，收缩压每升高10 mmHg增加以下事件的危险：糖尿病相关死亡19%心肌梗死13%卒中13%外周血管病变 30%微血管病变10%,AHA/ADA发布 糖尿病患者心血管疾病预防指导,年龄40岁、无明显CVD但有1项或多项主要CVD危险因素的糖尿病患者,首要降脂目标是LDL-C140/90 mmHg 或正在服用降压药物)、HDL-C40 mg/dl、家族早发冠心病史(一级亲属冠心病发病年龄男性55岁,女性65岁)年龄40岁、无明显CVD但临床判断或危险评分显示CVD危险增加的糖尿病患者,LDL-C目标水平为100 mg/dl,若改变生活方式仍不能达标,应服用降LDL-C药物。关于HDL-C和甘油三酯相关CVD危险处理方法,ADA与AHA有不同建议,糖尿病是冠心病的等危症，亦必须降压联合调脂治疗。,高血压和血脂异常,18-55岁,男性:108879;女性:84931高胆固醇血症发生率:男性:高血压患者是正常血压者的2倍;女性:高血压患者是正常血压者的3倍。高血压患者高胆固醇血症发生率明显升高:Thomas F:Eur Heart J.2002 Apr;23(7):528-35,高血压和血脂异常,Framingham 心脏中心：1990-1995年研究数据人群中血脂异常的发生率血压135/85mmHg 男性：37%；女性：20%2、3级高血压 53%43%研究表明：随着血压水平升高，脂质异常的发生率明显增加。TC增加1%,冠心病患病及死亡增加2%.Lloyd-Jones DM：Arch Intern Med.1999 May 22;159(18):2206-12,高血压和血脂异常,Tromso研究：8,081名2054岁的男性和7,663 名2049 岁的妇女。男性或女性的TC均随SBP和DBP增高而显著增加。TC与DBP、SBP独立正相关。胆固醇的差别将使人群8年罹患MI的危险增加30%。提示在高水平的血压值时，高胆固醇血症的致动脉粥样硬作用可能更大。,高血压和血脂异常,Zavaroni等研究：高TG和低HDL-C个体SBP、DBP均显著增高。Tromso研究：TG和血压在较正BMI后仍显著正相关。在BMI超过中位数的人群中，这种相关性比体重较轻的人群更明显，尤其是舒张压。,高血压和血脂异常,1844名美国白人和黑人腹型肥胖妇女升高的Apo B与舒张压和收缩压呈正相关，且独立于年龄、TC、饮酒和吸烟等。Apo B在肥胖妇女中与舒张压和收缩压的关系更强烈。,高血脂与高血压相关的机制,1、动脉血管内皮功能障碍Panza等研究证实高血压病患者有内皮介导的血管舒张功能受损。高胆固醇血症患者也存有内皮功能异常。两者合并存在时，内皮功能损害更为明显。,高血脂与高血压相关的机制,2、胰岛素抵抗原发性高血压患者存在胰岛素抵抗现象。胰岛素抵抗直接与高血压的严重程度相关。许多研究也显示高胰岛素血症与脂质代谢紊乱（如HDL-C水平降低，TG水平升高）相关。,高血脂与高血压相关的机制,3、血管紧张素II（Ang）Ang 是参与高血压发病并使之持续的重要机制。Vuagnat等观察注射Ang 对血压影响：胆固醇水平，尤其是LDL-C水平与Ang 注射后收缩压和舒张压的改变相关；多因素分析表明年龄、性别及LDL水平是解释Ang 注射后收缩压变化的三个要素，仅LDL与Ang 注射后舒张压的变化显著相关。结论：高血压病人中，Ang 诱导的血压改变与血LDL-C水平紧密相关,高血脂与高血压相关的机制,4、遗传因素原发性高血压是在一定的遗传背景下与多种环境因素相互作用而引起的多因素疾病。脂质异常血症绝大多数也是因遗传基因缺陷或与环境因素相互作用引起。,血脂正常或轻度增高的高血压患者降压联合调脂治疗,ASCOT设计的理论基础,探讨高血压领域的重要问题:是否新的降压治疗(CCB ACE)比标准的降压治疗(-阻滞剂 利尿剂)能得到更大的心血管益处是否在TC正常或轻度升高(6.5 mmol/L 250 mg/dL)的高血压患者加用降脂治疗能得到额外的益处,Sever PS,et al,for the ASCOT investigators.J Hypertens.2001;19:1139-1147.,ASCOT研究的主要目的,ASCOT研究的2个主要目的:比较-阻滞剂(阿替洛尔)利尿剂(苄氟噻嗪钾)和CCB(氨氯地平)ACE(培朵普利)对非致死性心肌梗死和致死性冠心病的作用比较在TC 6.5 mmol/L(250 mg/dL)的高血压患者他汀（阿托伐他汀）与安慰剂相比对非致死性心肌梗死和致死性冠心病联合终点的作用,Sever PS,et al,for the ASCOT investigators.J Hypertens.2001;19:1139-1147.,ASCOT研究设计,氨氯地平 培哚普利,阿替洛尔 苄氟噻嗪,19,257 名高血压患者,PROBE 设计,ASCOT-BPLA,研究者主导,国际多中心参与随机、对照研究,安慰剂,阿托伐他汀 10 mg,双盲,ASCOT-LLA,10,305 患者TC 6.5 mmol/L(250 mg/dL),阿替洛尔 苄氟噻嗪,氨氯地平 培哚普利,19,257 高血压病人,PROBE design,ASCOT-BPLA,Study design,安慰剂,阿托伐他汀,安慰剂,ASCOT-LLA10305病人,阿托伐他汀,ASCOT所有病人有高血压伴 3个CHD危险因素,病人伴危险因素(%),0,10,20,30,40,50,60,70,80,90,100,高血压年龄 55岁男性微量白蛋白尿/蛋白尿吸烟家族CHD史血清TC:HDL-C 62型糖尿病确认ECG异常左室肥厚先前发生脑血管事件外周血管病,84,77,61,30,27,24,24,14,13,11,6,ASCOT研究病人危险因素类型,100,Dahlf B et al.Lancet 2005:366;895-906(Online Sept 4,2005),ASCOT降脂分支研究因为立普妥组病人显著获益于2002年9月提前结束，文章发表于2003年LANCET杂志,血压变化,SBP(mm Hg),DBP(mm Hg),基线血压 164/95治疗后血压 138/80,Sever PS,Dahlf B,Poulter N,Wedel H,et al,for the ASCOT Investigators.Lancet.2003;361:1149-58,Close-out,Close-out,200,150,150,75,125,100,100,(mg/dL),(mg/dL),总胆固醇(mmol/L),LDL-C(mmol/L),Years,总胆固醇和LDL-C的降低,1.3 mmol/L,1.0 mmol/L,1.2 mmol/L,1.0 mmol/L,Sever PS,Dahlf B,Poulter N,Wedel H,et al,for the ASCOT Investigators.Lancet.2003;361:1149-58,Close-out,ASCOT LLA 所有终点,Area of squares is proportional to the amount of statistical information,Sever PS,et al.Lancet.2003;361:1149-1158.,Hazard Ratio0.64(0.50-0.83)0.79(0.69-0.90)0.71(0.59-0.86)0.62(0.47-0.81)0.87(0.71-1.06)0.90(0.66-1.23)0.73(0.56-0.96)1.13(0.73-1.78)0.82(0.40-1.66)0.87(0.49-1.57)0.59(0.38-0.90)1.02(0.66-1.57)1.15(0.91-1.44)1.29(0.76-2.19),0.5,1.0,1.5,阿托伐他汀更好,安慰剂更好,Primary End Points非致死性MI(包括症状MI)+致死性冠心病Secondary End Points非致死性MI(除外无症状MI)+致死性冠心病总的冠心病终点事件 总的心血管病事件和操作总死亡率 心血管病死亡率 致死性和非致死性脑卒中致死性和非致死性心力衰竭 Tertiary End Points无症状MI不稳定心绞痛慢性稳定心绞痛外周动脉疾病 新发糖尿病新发肾功能损伤,Risk Ratio,P0.00050.00050.00050.0005n.s.n.s.0.0236n.s.n.s.n.s.0.0135n.s.n.s.n.s.,ASCOT 降脂分支,主要终点：非致死性心梗和致死性冠心病,0,1,2,3,4,0.0,0.5,1.0,1.5,2.0,2.5,3.0,3.5,随访年数,累积事件发生率（）,立普妥 10 mg安慰剂,p=0.0005,36%,3.3年,由于主要终点在很早就出现了非常显著的差异，调脂部分比计划提前近2年结束,Sever PS,et al,Lancet.2003;361:1149-58,次要终点：致死性和非致死性脑卒中,27%,HR=0.73(0.56-0.96),p=0.0236,立普妥 10 mg事件数目 89安慰剂事件数目121,Sever PS,et al,for the ASCOT Investigators.Lancet.2003;361:1149-58,Events/1000 patient years,Interaction p=0.025,致死性CHD+非致死 MI,-,首要终点+血管重建术,Atenolol,Amlodipine,+,Atorva,-,-,Atorva,Events/1000 patient years,Interaction p=0.043,全部冠脉事件及操作,Atenolol,Amlodipine,+,Atorva,-,Atorva,Events/1000 patient years,Interaction p=0.25,脑卒中,Atenolol,Amlodipine,+,Atorva,-,Atorva,Events/1000 patient years,Interaction p=0.73,ASCOT 降脂分支：总结和结论,立普妥10mg/日治疗胆固醇正常至轻度升高、有3+危险因素的高血压患者：非常显著地降低胆固醇,并显著降低主要冠心病终点36%显著降低次要终点中的脑卒中(27%),所有心血管事件和血管重建术(21%),以及所有冠心病事件(29%)主要心血管事件的降低幅度很大，并且在较短的随访时间（平均3.3年）获取，并早于其它他汀试验,Sever PS,et al,Lancet.2003;361:1149-58,提示：降压+降脂获益更大1+12,JEWEL研究：优化治疗高血压并其他心血管危险因子,JEWEL-I：英国+加拿大JEWEL-II：11个欧洲国家入选标准：平均血压152/90mmHg；LDL-C5.0mmol/L2245名，氨氯地平/阿托伐他汀：5mg/10mg-10mg/80mg治疗16周结果：血压达标：66.2%；LDL-C达标：83.1%(低危4.5;中危3.5;高危:2.5)欧洲高血压会议 西班牙 马德里 2006-12-15,辛伐他汀心脏保护研究 入选条件,由于既往疾病而在5年内具有冠心病死亡的高危险性:心肌梗塞或其他冠心病 非冠状动脉的阻塞性动脉疾病 糖尿病(1型或2型)高血压(治疗中)20536人年龄介于40-80岁总胆固醇 3.5 mmol/l(135mg/dl)病人自己的医生不认为他汀药物或维生素是明确适用或禁忌于这些患者,心脏保护研究：患者群分布,20,536 名患者,冠心病,心梗=8510其它冠心病=4876,外周血管疾病或中风,糖尿病,治疗中的高血压,周围血管疾病=6748中风=3280,n=5963,n=8457,辛伐他汀心脏保护研究入组的高危患者范围广泛,总患者数20536,高血压n=8455,冠心病n=13379,周围血管疾病n=6748,脑血管疾病n=3288,糖尿病n=5963,无心梗4869,有心梗8510,有冠心病5595,无冠心病2860,有冠心病1466,无冠心病1822,有冠心病4042,无冠心病2706,有冠心病1978,无冠心病3985,既往心梗1125,舒降之对糖尿病患者的作用伴或不伴接受治疗的高血压或肥胖,0,10,20,30,未得到治疗的高血压,22.3,17.9,n=1783,n=1782,得到治疗的高血压,29.1,23.6,n=1202,n=1196,瘦,n=646,24.0,19.6,n=629,胖,n=1123,24.0,20.3,n=1060,安慰剂辛伐他汀,0,10,20,30,22%危险下降*,22%危险下降*,21%危险下降*,17%危险下降*,无论是否伴有接受治疗的高血压,无论BMI 高低,Adapted from Heart Protection Study Collaborative Group Lancet 2003;361:2005-2016.,*p0.05,5年发生主要血管事件的病人百分比(%),Novel concepts of statin therapy for cardiovascular risk reduction in hypertension Varughese GI Curr Pharm Des.2006;12(13):1593-609,高血压伴随心血管事件增加，其病理机制包括：内皮损伤、功能不全、炎症、胰岛素抵抗、血小板聚集等。血脂异常起协同作用。近来的研究证实了他汀的多效性，包括：改善内皮功能、抗炎、抑止血小板聚集等。他汀影响AS形成的全过程。因此，血脂正常的高血压患者应用他汀亦可获益。大量的研究也证实了这一点。,An analysis of cholesterol control and statin use in the Losartan Intervention for Endpoint Reduction in Hypertension Study,LIFE9193例,HD+LVH;8653例入选及随访结束时测TC.基线 结束时:接受他汀治疗 528例(6.1%),1892例(21.9%)未达标 381例(72.2%),1096例(57.9%),TC 6.07mmol/L 5.99mmol/L未接受他汀治疗 8125例(93.9%),6761例(78.1%)未达标 6859例(84.4%),5316例(78.6%)TC 6.37mmol/L 6.24mmol/L结论:HD+LVH者他汀应用情况堪忧Kristianson K.Clin Ther.2003;25(4):1186-99,他汀类药物是否有降压作用?,158例高血压病人，男124例，女34例，34-67岁；方法：观察组：联合应用降压药和辛伐他汀20mg/d 对照组：单用降压药治疗3月结果：对照组 观察组 P 降压有效率：71.6%83.9%0.05 结束时SBP 137+/-12 126+/-10 0.01 DBP 92+/-11 87+/-8 0.01 TC 前 5.52+/-0.48 5.50+/-0.84 后 5.36+/-0.65 3.86+/-0.26 LDL-C 前 2.98+/-0.96 2.84+/-0.84 后 2.84+/-0.84 2.18+/-0.68刘庆彦等:陕西医学杂志 2006;35(12):1687-89,随机双盲交叉研究：30例：TC:6.29+/-0.52 mmol/L；SBP：149+/-6；DBP：97+/-2 mm Hg)方法：随机接受安慰剂及用普伐他汀20-40mg/d，16周后交叉用药.结果：普伐他汀治疗16周后BP8.5/3.0mmHg 停用普伐他汀,改用安慰剂治疗16周后血压恢复到普伐他汀治疗前水平.Glorioso N.,Hypertension.1999 Dec;34(6):1281-6,Pravastatin decreases blood pressure in hypertensive and hypercholesterolemic patients receiving antihypertensive treatment,82例高胆固醇血症,38例血压正常,44例血压高：血压已控制小组 未控制小组 均用普伐他汀治疗.血压正常组:治疗前;124+/-10,治疗后:123+/-9;P=0.52血压高组:治疗前134+/-16,治疗后:130+/-13mmHg p0.005 血压控制组:治疗前122+/-10;治疗后:123+/-9 P=0.72 血压未控制组:治疗前148+/-7;治疗后:138+/-12 p0.005结论:他汀联合降压药治疗HD+高胆固醇能改善血压控制.Kawano H.Circ J.2006 Sep;70(9):1116-21,他汀类药物是否有降压作用?,175个随机对照试验中20个符合入选标准观察时间:4周-1年14个研究中他汀组SBP下降较对照组明显,平均下降 1.9(-3.8-0.1)mmHg,接近显著性差异;DBP在3个研究中下降有显著性差异,总的下降不明显,-0.9(-2.0-0.2)mmHg。血压高的病人他汀的降压效果明显。只分析SBP130mmHg,则12个研究中9个达到显著差异,平均降4.0(-5.8-2.2)mmHg。只分析DBP80mmHg,则他汀组较对照组下降-1.2(-2.6-0.1)mmHg,接近显著性差异。基础血压越高,他汀对血压的影响越大(SBP:P=0.066:DBP:P=0.023)Strazzullo P.Hyoertension 2007;49(4):792-8,他汀类药物降低升高的血压;对正常血压影响不大;他汀类药物联合不同的降压药,对血压的影响不尽相同;联合CCB或ACEI,降压作用明显,与BB及D联用,则无协同作用.,Effects of statins on blood pressure:a review of the experimental and clinical evidence Sarafidis PA,et al.Curr Vasc Pharmacol.2007 Apr;5(2):155-61,他汀的多效性作用业已成为研究的热点,在这一领域的大量实验和临床研究中,一些人关注他汀对血压的作用,另一些人同时关注对血压和其他参数的影响。一些动物和人的研究并不显示他汀治疗和血压变化之间的联系,而另一些研究则显示有轻度、但有有意义的降压作用。近来,运用动态血压记录显示:在高血压病人中,无论SBP,DBP,均出现有意义的下降。积累的证据表明:大多数他汀引起血压降低。目前,所有的证据显示他汀对血压有轻度作用,但需进一步研究澄清这种作用的强度及其与临床的关联性.,小结,高血压伴冠心病、糖尿病者降压联合降脂治疗明显获益；高血压伴血脂异常者降压联合降脂治疗亦明显获益；血脂正常或轻度增高的高血压患者降压联合降脂治疗可显著降低心血管事件发生率。,