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GMP基础知识培训,20130820,GMP是药品生产质量管理规范Good Manufacture Practice for Drugs)的英文缩写。是对药品生产企业生产过程的合理性、生产设备的适用性和生产操作的精确性、规范性提出的强制性要求。是药品生产企业必须遵循的强制性规范,GMP 简介,培训内容,药物灾难，促成GMP的诞生“反应停”事件,1959年原联邦德国格仑南苏制药厂生产销售了一种名为“反应停”用于治疗妊娠反应的镇静药品。至1963年该药在世界各地致畸胎儿12000余例，波及原联邦德国、加拿大、日本等28个国家。患婴无肢、短肢、肢间有蹼、形似海豹，且有心脏畸形等先天性常，死亡率达50%以上。反应停的另一副作用是可引起多发性神经炎，约有1300例。造成这场灾难的原因是：该药品未经严格的临床前药理试验，且生产厂家隐瞒了收到的有关反应停的毒性报告，又未及时回收药品。美国FDA（食品卫生管理局）在审查该药时发现反应停缺乏足够的临床实验数据而拒绝进口，所以避免了此次灾难，仅有9例私人从国外携药造成的病例。,GMP的由来,GMP的发展史,GMP的指导思想和实施核心,指导思想：任何药品质量的形成是设计、生产出来的，而不是检验出来的，我们必须要做到有：1.系统的思想 2.预防为主的思想 3.全过程控制的思想 4.全员参与的思想实施GMP的核心“四防”1.防污染 2.防叉污染 洁净生产，防止污染 注意隔离，防止交叉 3.防差错 4.防混淆 规范生产，消灭差错 有序生产，避免混淆 实施GMP所有的工作都是围绕“四防”展开。,实施GMP的原因：1.药品质量风险1.1.药品质量风险类型设计缺陷：在研发、临床试验中没被发现。生产缺陷：造成生产质量与设计质量不符合，或贮运不当造成生产质量不能得到维持，在药品使用前不能达到药品的安全、有效、均一和稳定。用药质量风险：误用、错用、滥用等或使用方法不正确。2.法律法规的要求中华人民共和国药品管理法、药品非临床研究质量管理规范（GLP）、药品临床试验质量管理规范（GCP）、药品生产质量管理规范（GMP）、药品经营质量管理规范（GSP）、中药材生产质量管理规范（GAP）、医疗机构制剂配制质量管理规范 3企业参与市场竞争,GMP的指导思想和实施目的,案例1：磺胺酏事件 1937年的美国田纳西州一位药剂师配制了一种磺胺酏剂，导致引起300多人急性肾功能衰竭，107人死亡；其实磺胺本身并无问题，原因是甜味剂二甘醇在体内氧化为草酸中毒所致。案列2：云南开远刺五加事件 1.事件:2008年完达山药业公司生产的刺五加注射液部分药品在流通环节被雨水浸泡，受到细菌污染，后又被更换包装标签并销售，2.后果：造成了3人死亡4人受伤。3.惩罚：收回“药品GMP证书”，企业直接责任人十年内不得从事药品生产、经营活动。4.责任：被控销售假药罪；索赔百万余元。,GMP的指导思想和实施目的,案例3：“欣弗”事件 1.事件：“欣弗”是“克林霉素磷酸酯葡萄糖注射液”的商品名。自2006年6月至7月，安徽华源生物药业有限公司在生产克林霉素磷酸酯葡萄糖注射液(欣弗)过程中，未按批准的工艺参数灭菌，随意降低灭菌温度，缩短灭菌时间，增加灭菌柜装载量，影响了灭菌效果，结果无菌检查和热原检查不符合规定。2.后果：影响全国 16 省区，报告欣弗不良反应病例 93 例，死亡 11人3.判定：“欣弗”属于 劣药。,GMP的指导思想和实施目的,实施GMP的目的 保障药品安全、有效、均一、稳定。1.确保持续稳定地生产出符合预定用途和药品标准的药品；2.保护消费者的利益，保证人们用药安全有效；3.保护药品生产企业，使企业有法可依、有章可循；4.是企业和产品竞争力的重要保证，是与国际标准接轨，使医药产品进入国际市场的先决条件；5.是政府对制药企业实施监管的法律依据。,GMP的指导思想和实施目的,2010版药品生产质量管理规范（简称GMP）于2011年3月1日实施。2010版GMP共14章节313条5个附录。各章节依次为：总则、质量管理、其余各章依次为机构与人员、厂房与设施、设备、物料与产品、确认与验证、文件管理、生产管理、质量控制与质量保证、委托生产与委托检验、产品发运与召回、自检、附则。五个附录：无菌药品、原料药、生物制品、血液制品、中药制剂。,GMP的内容简介,与GMP实施配套的相关规范 1.GMP实施条款：2010版药品生产质量管理规范 2.2010版GMP实施指南全书共六册，包括：2010版药品GMP实施指南-质量管理体系2010药品GMP指南-厂房设施与设备2010药品GMP指南-口服固体制剂2010药品GMP指南-无菌药品2010药品GMP指南-质量控制实验室与物料系统2010版药品GMP指南-原料药,GMP的内容简介,3.GMP认证检查指南2.1GMP检查项共266项，其中：关键项101项，一般项165项评定标准：（一）未发现缺陷的，通过认证；（二）未发现严重缺陷，且一般缺陷10项，企业改正并经所在地省级医药监督管理部门检查确认后，方可通过认证；省级药品监督管理部门应出具检查确认报告，并附企业缺陷更改情况或说明。（三）发现严重缺陷或一般缺陷11项的，不予通过认证。2.2原料药检查项共172项，其中：关键项47项，一般项125项评定标准：（一）未发现严重缺陷，且一般缺陷20%，能够立即改正的，企业必须立即改正；不能立即改正的，企业必须提供缺陷整改报告及整改计划，方可通过药品GMP认证。（二）发现严重缺陷或一般缺陷20%的，不予通过药品GMP认证。,GMP的内容简介,防污染洁净生产，防止污染交叉污染注意隔离 防止交叉防差错规范生产，消灭差错防混淆有序生产，避免混淆,14,GMP实施核心“四防”,混淆定义：是指一种或一种以上的其他原材料或成品与已标明品名等原料或成品相混，俗称混药。表现形式：两种不同的原辅料或级别不同的同种原辅料混在一起；两种不同编码的同类包材及标签等混在一起；两种不同的产品、不同批号的同种产品、或同种同批而所 用包材不同的产品混在一起；合格品与不合格品，或已检品与待检品混在一起。,15,GMP实施核心一防混淆,防混淆的主要措施：自始至终对物料进行明确标识：鉴别标识：编码，名称，规格，入库序号等；状态标识：合格-绿色标签待检-黄色标签不合格红色标签,16,GMP实施核心一防混淆,差错定义：主要是指错误或意外的变化。质量事故中人为差错占15%左右；产生的原因主要是：人员心理、生理疲劳、精神不够集中等引起工作责任心不强、工作能力不够、培训不到位,GMP实施核心二防差错,知道做什么知道为什么要这么做知道不这样做可能导致的后果,GMP要求：对从事药品生产的各级人员应按GMP要求进行培训和考核。,Thou shall write procedures!Thou shall follow the written procedures!Thou shall record the work done!Thou shall validate this work!Though shall design and build appropriate installations and equipment!Thou shall maintain these installations and equipment!Thou shall be competent by education,training and experience!Thou hall be clean!Thou shall control the quality!Thou shall verify compliance by audits!,GMP实施核心二防差错,培训的内容：,1.人员资质和能力的审核：专业、能力、责任心等；2.岗位职责、SSOP理论和实践技能；3.规范3.1法律法规3.2企业规范（规章制度、行为规范等）,（GMP 26条）培训的内容应当与岗位的要求相适应。除进行本规范理论和实践的培训外，还应当有相关法规、相应岗位的职责、技能的培训，,GMP实施核心二防差错,防差错标识状态管理目的：规范生产管理，防止差错，保证药品安全、均一、有效。主要包括：设备状态标识、计量器具状态标识、物料状态标识、清洁状态标识、生产状态标识等。见范例,GMP实施核心二防差错,对生产和工艺控制，我们必须:,遵循批准过的现行的操作SOP,投料，取样，IPC，压片，贴签包装所有的生产过程必须严格按照SOP操作,GMP实施核心二防差错,防差错生产管理,22,避免混批物料平衡计算严格的清场避免错误的标签物料平衡计算严格的清场为防止产品被污染和混淆，生产前应确认无上次生产的遗留物遵循程序，我们的工作不允许任何差错,错误的药物（由于标签错误）=毒药,GMP实施核心二防差错,防差错清场管理,23,有书面程序描述如何接收取样测试贮存条件：由稳定性研究来决定虫鼠控制厂房应有防止昆虫和其他动物进入的设施。温湿度控制（定期监测）库存控制,GMP实施核心二防差错,防差错物料管理,物料按品种、规格、批号分别存放。按规定的储存条件储存，每一批有明显的状态标识有复验期，按期复验，如有特殊情况应及时复验过有效期物料不得用于生产先进先出原则,GMP实施核心二防差错,防差错物料管理,污染定义：在生产、取样、更换包装或物料储存、转移等过程中发生的具有其他特性或外来的物质进入或混入原辅料、中间体、或活性物料的异常情况。是指当某物与不洁净的或腐坏物接触或混合物在一起使该物质变得不纯净或不适用时，即受污染。简单的说，当一个产品中存在不需要的物质时，即受到了污染。所有与程序规定不符的操作均会带来污染的风险。,25,GMP实施核心三防污染,污染的种类：化学污染引入了不同的活性成分或杂质 物理污染混入了异物 微生物污染带入了微生物,26,GMP实施核心三防污染,交叉污染,交叉污染定义：,不同原料、辅料及产品之间发生的相互污染。简单的说就是：生产线上不同品种的生产所带来的问题。GMP生产中要防止交叉污染，包括不同类别药物之间的交叉污染、人流和物流的交叉污染以及空气之间的交叉污染等。,GMP实施核心四防交叉污染,28,交叉污染有可能源于:空调系统过滤器的问题 桶盖没盖好 压差问题,交叉污染的来源,物料A,物料B,通风系统,GMP实施核心四防交叉污染,29,一般来说，交叉污染存在于多产品工厂清理产品B的残留物的小铲子直接用于产品A,污染产品A:这是典型的交叉污染上一批产品没有彻底清洁好就生产下一批，由此可见每批产品生产结束后清场的重要性。同一区域配制、灌装不同产品生产前应确认无上次生产的遗留物,GMP实施核心四防交叉污染,30,注意，即使是微小的混批,也能污染整个批,由混批导致的污染,GMP实施核心四防污染,31,由异物导致污染,原料,由容器没有完全密封，可能导致的污染,GMP实施核心四防污染,32,金属颗粒,尘埃,纤维或碎布片,烟头,玻璃碎片,毛发,由异物造成的污染,PLOP,口袋里掉出东西.,微小的颗粒,GMP实施核心四防污染,33,由微生物导致污染,微生物是活的有机体,我看不到？,霉菌，细菌，真菌.,GMP实施核心四防污染,看起来很干净吗!,你会大吃一惊的！,500 x,GMP实施核心四防污染,由微生物导致污染,35,我们被微生物所包围,食物,伤口（血）,嘴巴,桌子,衣服,皮肤,水,地板,GMP实施核心四防污染,由微生物导致污染,36,人被称作生产控制污染的“第三大帮凶”人的头发和皮肤;水滴如呼吸、咳嗽和喷嚏衣着;化妆品和手饰;人为差错引起.人是最大又是最不易控制的微粒发生源。每一平方米皮肤可产生0.3微米或更大的微粒1033x108。每一平方米外衣可产生0.3微米或更大的微粒1083x108。每一个在洁净室工作的人就相当于一个拥有20亿个微粒的粒子库。会影响药品生产过程的是人体口腔及皮肤上的微生物,人是最大的污染源,GMP实施核心四防污染,人体行为产生的微粒人体携带微生物的数量惊人:说话一分钟可产生1500020 000个微粒（5um)咳嗽可产生20 000700 000个微粒（5um)打喷嚏可产生20 0001 400 000个微粒（5um),人是最大的污染源,GMP实施核心四防污染,38,微生物污染水平,GMP实施核心四防污染,39,微生物污染水平,GMP实施核心四防污染,污染的来源：原辅包材料供应商控制进货检验生产环境制剂工厂清洁消毒程序空调系统洁净区域的环境监测水系统水系统监测控制程序设备设备清洁程序人员GMP基本原则,40,GMP实施核心四防污染,人员卫生（GMP条款为2937条）第二十九条所有人员都应当接受卫生要求的培训，企业应当建立人员卫生操作规程，最大限度地降低人员对药品生产造成污染的风险。第三十条人员卫生操作规程应当包括与健康、卫生习惯及人员着装相关的内容。生产区和质量控制区的人员应当正确理解相关的人员卫生操作规程。企业应当采取措施确保人员卫生操作规程的执行。第三十一条企业应当对人员健康进行管理，并建立健康档案。直接接触药品的生产人员上岗前应当接受健康检查，以后每年至少进行一次健康检查。第三十二条企业应当采取适当措施，避免体表有伤口、患有传染病或其他可能污染药品疾病的人员从事直接接触药品的生产。,GMP实施核心四防污染,人员卫生,第三十三条参观人员和未经培训的人员不得进入生产区和质量控制区，特殊情况确需进入的，应当事先对个人卫生、更衣等事项进行指导。第三十四条任何进入生产区的人员均应当按照规定更衣。工作服的选材、式样及穿戴方式应当与所从事的工作和空气洁净度级别要求相适应。第三十五条进入洁净生产区的人员不得化妆和佩带饰物。第三十六条生产区、仓储区应当禁止吸烟和饮食，禁止存放食品、饮料、香烟和个人用药品等非生产用物品。第三十七条操作人员应当避免裸手直接接触药品、与药品直接接触的包装材料和设备表面。,GMP实施核心四防污染,人员卫生,43,（GMP36条款）我不能吃喝我不能抽烟 我不能带入任何与生产无关的物品,在生产区:,穿工作服，戴头套、鞋套 生产区工作人员随时注意 保持个人清洁，做到“四勤”即勤剪指甲、勤理发剃须、勤换衣服、勤洗澡。（GMP29、30条款）,GMP实施核心四防污染,人员卫生,七步洗手法,GMP实施核心四防污染,人员卫生,头发应完全包在帽子内,YES,NO,NO,GMP实施核心四防污染,人员卫生,46,在洁净区 任何不恰当的行为可能导致污染的发生我不能(让身体部位越过暴露的产品和物料、聊天、手接触物品后不及时消毒、靠墙、或座在地面、取下护目镜、取下口罩不得化妆和佩带饰物，不得裸手接触药品，应勤洗澡。（GMP35、37条款）严格控制进入洁净室的人数工作时关闭操作间的门，并尽量减少出入次数。仅限于该区域生产操作人员及经批准的人员进入，对临时外来人员应进行指导和监督。（GMP33条款）,GMP实施核心四防污染,人员卫生,47,(一),(二),更衣（GMP34条款）,GMP实施核心四防污染,人员卫生,48,生产人员应定期进行健康检查，并建立健康档案，至少每年体检一次，传染病、皮肤病患者和体表有伤口者不得从事直接接触药品的生产。（GMP31、32条款）,我觉得不舒服,快告诉老板!,GMP实施核心四防污染,人员卫生,GMP条款3870条对药品生产的厂房设施进行规范。我们所要做的就是 1.按照规范进行配置资源；2.建立规范化的程序：厂房设施清洁消毒 3.按照程序严格执行 4.需要注意的是进行厂房设施的维护、清洁、保养过程中，要选择合适的方法、合理的时机、正确的工器具、严格执行的人员。,这样，就有保证了,GMP实施核心四防污染,厂房设施,GMP实施核心四防污染,厂房设施,有整洁的生产环境；合理的厂区布局；适当的厂房维护；适当的照明、温度、湿度和通风；厂房应当能够有效防止昆虫或其它动物进入。,生产区和贮存区应有足够的空间；根据药品品种、生产操作要求及外部环境状况等配置空调净化系统。,GMP实施核心四防污染,厂房设施,洁净室（区）的内表面（墙壁、地面、天棚）平整光滑、无裂缝、接口严密、无颗粒物脱落，便于清洁；其建筑结构、设施及其使用均具有减少该区域内污染的介入、产生和滞留功能。,GMP条款：第四十九条洁净区的内表面（墙壁、地面、天棚）应当平整光滑、无裂缝、接口严密、无颗粒物脱落，避免积尘，便于有效清洁，必要时应当进行消毒。,GMP实施核心四防污染,厂房设施,温度、湿度、照度、压差、悬浮粒子、沉降菌等基本指标，只有当生产区相应的各项指标符合标准，才能进行生产。,GMP条款：第四十八条应当根据药品品种、生产操作要求及外部环境状况等配置空调净化系统，使生产区有效通风，并有温度、湿度控制和空气净化过滤，保证药品的生产环境符合要求。洁净区与非洁净区之间、不同级别洁净区之间的压差应当不低于10帕斯卡。必要时，相同洁净度级别的不同功能区域（操作间）之间也应当保持适当的压差梯度。,GMP实施核心四防污染,厂房设施,仓储区有足够的空间有序存放各种物料和产品；有满足物料或产品的贮存条件和安全贮存的求。,GMP条款：第五十七条仓储区应当有足够的空间，确保有序存放待验、合格、不合格、退货或召回的原辅料、包装材料、中间产品、待包装产品和成品等各类物料和产品。第五十八条仓储区的设计和建造应当确保良好的仓储条件，并有通风和照明设施。仓储区应当能够满足物料或产品的贮存条件（如温湿度、避光）和安全贮存的要求，并进行检查和监控。,GMP实施核心四防污染,厂房设施,GMP条款：第六十三条质量控制实验室通常应当与生产区分开。生物检定、微生物和放射性同位素的实验室还应当彼此分开。第六十四条实验室的设计应当确保其适用于预定的用途，并能够避免混淆和交叉污染，应当有足够的区域用于样品处置、留样和稳定性考察样品的存放以及记录的保存。第六十五条必要时，应当设置专门的仪器室，使灵敏度高的仪器免受静电、震动、潮湿或其他外界因素的干扰。,GMP实施核心四防污染,厂房设施,GMP条款71101条从设备的设计和安装、维护和维修、使用和清洁、校准、制药用水来进行了要求和规范。（71条）设备的设计、选型、安装、改造应符合生产要求，便于操作、清洁、维护、消毒或灭菌，并能防止差错和减少污染。（74条）与药品直接接触的生产设备表面应当平整、光洁、易清洗或消毒、耐腐蚀，不得与药品发生化学反应、吸附药品或向药品中释放物质。,GMP实施核心四防污染,设备,第七十七条设备所用的润滑剂、冷却剂等不得对药品或容器造成污染，应当尽可能使用食用级或级别相当的润滑剂。（87条）生产设备应当有明显的状态标识；（89条）主要固定管道应当标明内容物名称和流向。,GMP条款从9095条进行了设备的校准规范用于生产和检验的衡器、量具、仪表、记录和控制 设备以及仪器，量程和精度符合生产和检验要求，定期校准并有明显的合格标识。,GMP实施核心四防污染,设备,58,我们要使设备保持干净整洁,-清洁-维修-校验,必须建立书面程序并定期审核,程序必须被严格遵守,GMP实施核心四防污染,设备,59,为什么要随手关门？保持风平衡，防止空气交叉污染，防止蚊虫鼠的侵入为什么从事接触药品生产的工作要戴口罩 防止人体分泌物及病菌污染洁净区空气；阻止药物粉尘浸入人体，造成人体伤害；防止过敏体质人员因鼻腔受刺激打喷嚏将大量致病菌喷出。为什么要经常洗澡、进入洁净区要穿连体洁净工衣防止体表、毛发中微生物污染洁净区环境及药品 注意：必须戴帽子，因为头发中有大量的微生物，如发癣菌属、表皮癣菌属、小孢子菌属及念珠菌属微生物。为什么进出生产区域必须洗手进入生产区域洗手是为了防止手部对产品、物料、设备的污染出来时洗手是为了保护自身免受药品损害,GMP防污染基本问答,GMP实施核心四防污染,60,一些例子没有履行确认的职责，缺粒/没有打印批号-投诉，客户对我们信心的下降没有按生产规范配料-产品报废没有按程序清洁消毒灭菌-污染、产品报废或者召回任何由于生产问题导致的产品召回都会损害我们在客户那里的声誉。一旦Recall，就会花费大量的钱。遵循程序就是你的工作，这中间没有任何捷径。,如果我们不遵循程序,GMP实施核心四防污染,GMP条款从150163条对文件进行了规范：其中 150153条：文件的重要性和总要求；154158条：文件的管理；159条163条：记录管理的要求。文件是质量保证系统的基本要素。文件的内容应当与药品生产许可、药品注册等相关要求一致，并有助于追溯每批产品的历史情况。2、文件的起草、修订、审核、批准、替换或撤销、复制、保管和销毁等应按要求管理。3、记录应及时填写，内容真实，字迹清晰、易读，不易擦除；应保持清洁，不得撕毁和任意涂改。,GMP实施核心四防污染,文件记录,62,我控制了,Date,Product XBatch record,Pressuren,Verifid by:,A,B,C,D,E,F,Hour,8:30,C,120,145,Date:,Initials,我还要控制,批文件对每一批产品，我们必须证明从原料的接收到成品的包装和销售的每一步都是按照书面指令来完成的。批文件中关键的操作参数必须经复核。做一步，记一步,GMP实施核心四防污染,文件记录,63,记录的重要性：如实记录你所做的每个步骤，有助于改进过程识别发生的问题一旦产品召回，客户投诉或问题诊断时就特别重要如果你忘记录入数据或者没有签名，就没有证据说明你已作了这个动作/活动。在检查的时候，你就不能提供符合性证据，如果你无法提供检查官要的记录，一个不符合项就产生了。,GMP实施核心四防污染,文件记录,64,各岗位人员必须认真填写记录，做到及时、准确、完整、清晰、真实有效，并对填写的内容负责，禁止事后凭回忆写记录，先将其记录于某处然后再填写正式记录。一律采用钢笔、水笔或圆珠笔填写，不得用铅笔填写，字迹清晰如因记录内容过多填写不下，则可另附纸于其上并在原记录处作说明。附纸上应有记录人签名及日期要求按记录设计表格内容填写，不得有空格，若无内容填写时一律划水平“”，不得空格；若填写内容与上项相同时，应重复填写，不得用“”等符号或“同上”代替。记录填写错误进行修改时，应采用“杠改”法，即在错误的内容上划水平线，在其上方或下方书写正确的内容，并在旁边签上名字（或加盖印章）、注明日期，记录的更改只能由记录人进行，他人不得代替更改。填写日期一律横写，如7月1日，不得写成7/1或1/7；填写人或审核人签名应完整，不得只书写姓或者名字。,GMP实施核心四防污染,文件记录,65,人-机构与人员：经过培训的，胜任其工作岗位的员工机-厂房，设施与设备布局、设计避免交叉污染设备合理的设计和安装，便于清洁及日常维护料-物料管理有可追溯性有质量标准、效期及储存期规定法-法规及文件反映现状的文件验证过的生产工艺对每一个操作的控制记录环环境卫生注重卫生和清洁，防污染,GMP四防五大要素,GMP实施核心四防污染,66,质量是所有参与生产的人员的职责,好药治病，劣药致命质量无小事，GMP是每一个的责任,谢 谢 郑州拓洋实业VC分公司,