肺真菌病诊断和治疗.ppt

,侵袭性肺真菌病的诊治,共识与经验,概述：,近年来真菌感染显著增加。深部真菌病正越益威胁到患者的健康。肺部真菌肺真菌病占内脏真菌感染的首位。肺真菌病的临床诊断面临不少问题，病情易被原发病所掩盖，容易误诊或漏诊。肺真菌病的治疗也面临诸多问题。病情多严垂，死亡率高，予后差。,近年来我国院内SFI发病率也日趋增高,真菌感染总例数149人，其中134例为系统性真菌感染，最后5年75例均为系统性真菌感染,2005年各类病原菌的总体构成比（2702株）,真菌6.9%,革兰阳性菌19.1%,革兰阴性菌74.0%,各种念珠菌感染所占的比例,深部真菌感染早期诊断难点：,真菌感染临床表现不明显，没有特异性，极易漏诊。尸检发现，50%播散性念珠菌感染，生前血培养阴性而生前诊断仅5.9%，32%生前未接受抗真菌治疗。主要原因：1、医师诊断意识不足。2、诊断手段缺乏。3、对真菌感染临床表现不熟悉。4、对治疗缺乏经验。,一、明确几个名词和术语,肺真菌病：由真菌引起的肺部疾病，主要指肺和支气管的真菌性炎症或相关病变，广义地讲可以包括胸膜甚至纵隔。虽然常与肺部真菌感染混用，但由于存在隐匿性感染，故感染不同于发病，作为疾病状态，肺真菌病较肺部真菌感染定义更严格。真菌性肺炎(或支气管炎)：指真菌感染而引起的以肺部(或支气管)炎症为主的疾病，是肺部真菌病的一种类型，不完全等同于肺真菌病。,侵袭性肺真菌病：指真菌直接侵犯(非寄生、过敏或毒素中毒)肺或支气管引起的急、慢性组织病理损害所导致的疾病。,播散性肺真菌病：指侵袭性肺真菌病扩散和累及肺外器官，或发生真菌血症，与原发于肺的系统性真菌病大体同义。感染：微生物成功传播至宿主，并随 之复制、定植(繁殖)和入侵。感染可以是临床的或亚临床的，也可以不产生确定疾病，但通常伴有可检 测到的宿主反应(免疫反应)。,定植：微生物在宿主体内一处或多处部位复制而没有感染证据。定植可以是感染的先导者，也可以不是。定植是病原体携带的一种形式，也可以是病原体传播的潜在来源。,寄生：一种微生物寄生在另一种生物体内，并从宿主获得营养。寄生仅对寄生物有利，而对宿主有害，如发生于原有肺空洞病变(如肺结核空洞)内的曲霉球。,二、真菌分类-按致病性分类,致病性真菌与条件致病性真菌的区别：(1)致病性真菌：或称传染性真菌，属原发性病原菌，常导致原发性外源性真菌感染，可侵袭免疫功能正常宿主，免疫功能缺陷的患者易致全身播散；病原性真菌主要有组织胞浆菌、球孢子菌、副球孢子菌、皮炎芽生菌、足癣菌和孢子丝菌等。(2)条件致病性真菌：或称机会性真菌，如念珠菌属、曲霉属、隐球菌属、毛霉和青霉属、根霉属、犁头霉属、镰刀霉及肺孢子菌等。这些真菌多为腐生菌或植物致病菌，对人体的病原性弱，但在宿主存在真菌感染的易患因素时，会导致深部真菌感染，但临床上也可见到无明确宿主因素的病例。,二、真菌分类-按病原菌生长形态特性分类,霉菌(Molds)菌落形态产生分枝的丝状菌丝 如曲菌、毛霉菌酵母菌(Yeasts)如隐球菌属 以新型隐球菌最有临床意义。类酵母样菌(Yeast-like fungi)如念珠菌属 以白念最多见，其次为热带念珠菌、克柔念珠菌。双相样菌(dimorphic)如组织胞浆菌、球孢子菌、类球孢子菌。,二、真菌分类-按真菌侵犯方式分类,侵袭性：在血及无菌部位培养阳性或在体液中 发现菌丝。播散性念珠菌：在多个非临近器官中发生念珠 菌感染，意味着随血流播散。是一种难以治疗的真菌感染。定 植：真菌寄生于人体浅表部位（粘膜、皮肤),(三)侵袭性肺真菌病(IPFI),定义（invasive pulmonary fungal infections,IPFI）指真菌直接侵犯肺或支气管引起的急、慢性组织病理损害所导致的疾病。是不包括真菌寄生、过敏或毒素中毒所致的支气管肺部真菌感染。侵袭性肺真菌病在各类肺真菌病病情最严重，病死率最高。在各类肺真菌病中治疗难度最大。,三、侵袭性肺真菌病,分为原发性和继发性2种类型。引起IPFI常见的真菌主要是:念珠菌属曲霉属隐球菌属接合菌（主要指毛霉）肺孢子菌等,三、侵袭性肺真菌病的处理,鉴于侵袭性肺真菌病的确诊需要从肺组织同时获得病理学和微生物学的证据，按此要求在临床上势必造成多数患者失去早期治疗的机会，为此在侵袭性肺真菌病的诊断和治疗方面提倡下列策略。,预防和治疗的系统化和有机结合,按一般预防、靶向预防、拟诊治疗(经验性治疗、临床诊断治疗(先发治疗)和确诊治疗(靶向治疗)的概念将预防和治疗系统化，这其中拟诊治疗和临床诊断治疗既可以认为是治疗，也可以认为是预防，预防和治疗的“整合”可以使有疾病指征的患者及早得到治疗或预防，以减少发病，改善预后。,预防和治疗的系统化和有机结合,(1)一般预防：包括医院感染控制技术措施和化学(抗真菌药物)预防，后者主要指造血干细胞移植和某些实体器官(如肝、心、肺)移植的围手术期预防用药。(2)靶向预防：在高危患者预防某种特定的真菌感染及其所致真菌病，最成功的实例是获得性免疫缺陷综合征(AIDS)患者应用甲氧苄啶磺胺甲蟋唑(TMPSMZ)预防肺孢子菌肺炎。(3)拟诊治疗：即经验性治疗，在高危患者临床表现和影像学征象提示真菌性肺炎(拟诊)时，即给予抗真菌药物治疗。,预防和治疗的系统化和有机结合,(4)临床诊断治疗：即先发治疗，与经验性治疗的区别在于患者已经具备微生物学分泌物或体液真菌培养和(或)血液真菌抗原及其他血清免疫学检测阳性证据，但尚无组织病理学确诊证据，即符合临床诊断，其抗真菌治疗已有较强的选择性用药指征；(5)确诊治疗：即靶向治疗，按不同真菌选择用药。,分级诊断治疗策略解读,分级诊断治疗策略仅适用于条件致病性真菌所致侵袭性肺真菌病。对重危患者的肺真菌病按确诊、临床诊断和拟诊运用适合的诊断标准和处理方式,其目的是为了防止漏诊和及时地获得治疗机会以改善总体预后,而不是降低诊断标准。这一策略仅适用侵袭性肺真菌病,而且主要是存在明确和重要危险因素、病情危重而组织病理学诊断技术难以实施的患者,不应拓展到其他类型(如过敏)肺真菌病。,IPFI的诊断因素,宿主因素,临床特征,微生物学检查,组织病理学,1诊断依据-发病危险因素,(1)外周血WBC10 d；(2)体温38 oC或36 oC，并伴有下列情况之一：此前60 d内出现过持续的中性粒细胞减少(l0d)；此前30 d内曾接受或正在接受免疫抑制剂治疗；有侵袭性真菌感染史；IDS患者；存在移植物抗宿主病；持续应用糖皮质激素3周以上；有慢性基础疾病；创伤、大手术、长期住ICU、长时间机械通气、体内留置导管、全胃肠外营养和长期使用广谱抗生素等(任何1项)。,正确把握宿主因素,具备肺真菌病发病危险的宿主因素在分级诊断策略中是十分重要的考虑因素,但主要适用于医院获得(相关)性特别是血液病肿瘤化疗患者的肺真菌病,在社区获得性侵袭性肺真菌病宿主因素不一定是必备因素,如肺隐球菌病可以没有宿主因素。,3.侵袭性肺真菌病的临床特征：,(1)主要临床特征：侵袭性肺曲霉病：感染早期胸部x线和cT检查可见胸膜下密度增高的结节影，病灶周围可出现晕轮征；发病l015 d后，肺实变区液化、坏死，胸部x线和CT检查可见空腔阴影或新月征；肺孢子菌肺炎：胸部CT检查可见毛玻璃样肺间质浸润，伴有低氧血症。,Aspergilloma.A 22-year-old man with diabetes mellitus presented with hemoptysis.Chest radiography shows a cavitary nodular lesion with air-crescent in the right lower lung.He underwent wedge resection and Aspergillus species was found.,Cryptococcoma.A 53-year-old woman without any underlying diseases presented with cough.A posteroanterior chest radiograph shows a well-defined nodule in lateral aspect of the right middle lung area.She underwent thoracoscopic resection,and pathology findings revealed a cryptococcoma.,Invasive aspergillosis.A 26-year-old woman with acute lymphoblastic leukemia status post bone marrow transplantation presented with fever.Chest radiography shows a consolidation in the left upper lung field.Aspergillus niger was isolated from specimen by percutaneous fine-needle aspiration.,3.侵袭性肺真菌病的临床特征：,(2)次要临床特征：持续发热96 h，经积极的抗生素治疗无效；具有肺部感染的症状及体征：咳嗽、咳痰、咯血、胸痛和呼吸困难及肺部哕音或胸膜摩擦音等体征；影像学检查可见除主要临床特征之外的、新的非特异性肺部浸润影。,4.微生物学检查：,(1)气管内吸引物或合格痰标本直接镜检发现菌丝，且培养连续2次分离到同种真菌；(2)支气管肺泡灌洗液(BALF)经直接镜检发现菌丝，真菌培养阳性；(3)合格痰液或BALF直接镜检或培养发现新生隐球菌(4)乳胶凝集法检测隐球菌荚膜多糖抗原呈阳性结果；(5)1，3B-D葡聚糖抗原检测(G试验)连续2次阳性；(6)血清半乳甘露聚糖抗原检测(GM试验)连续2次阳性,1-3-D葡聚糖抗原检测（G试验）,适用于多种IFI（接合菌、隐球菌除外）起病后数天方可检出可接受的临床标本：血清Cut-off值 Fungitec-G法(中华鲎试验)：阳性:20pg/ml Fungitell法(美洲鲎试验)：阴性:60pg/ml 可疑:60-79pg/ml 阳性:80pg/m 敏感性：67%to 100%特异性：84%to 100%,G试验：出现假阳性的原因分析,输注白蛋白或球蛋白血液透析输注抗肿瘤的多糖类药物外科手术后早期标本接触纱布,G试验临床应用价值,1-3-D葡聚糖抗原检测（G试验）：因其存在一定的假阳性和假阴性，目前国内外专家倾向于将G试验联系2次阳性作为“临床诊断”侵袭性肺真菌病的微生物指标之一。,半乳甘露聚糖抗原检测（GM试验）,适用于侵袭性曲霉病的诊断与新型隐球菌有交叉反应最早可在发病前5-8天从血液中检出Cut-off值：连续2次=0.5，单次=0.8？有望用于治疗反应的监测可接受的临床标本：血清,GM试验：特异性和敏感性,在恶性血液病患者中具有较高的敏感性(50%to 93%）和特异性（94%to 99%)在粒缺患者中的敏感性远高于非粒缺患者假阳性率较高的人群以乳或乳制品为主食的婴幼儿异体骨髓抑制患者菌血症患者自身抗体阳性患者使用半合成青霉素的患者,GM试验具体应用,值得指出的是GM试验诊断侵袭性曲霉菌病主要适用于恶性血液病化疗患者。有人认为半乳糖甘露醇会被吞噬细胞清除,在血细胞正常者（无血液病患者）即使感染曲霉菌,但释放至血液的抗原被吞噬细胞清除而不易被测出。此外,抗癌化疗可以损伤毛细血管,增加抗原从组织释放入血（故在血液病化疗患者感染曲霉菌时GM试验阳性率高）。,深部真菌病的诊断不能以痰1次涂片或培养阳性结果为准，必须结合患者临床表现、存在诱发和危险因素，反复进行多次真菌涂片和培养，且多次阳性均为同一菌种时，才可确诊。曲菌：痰标本分离出曲菌的临床意义取决于病人的免疫状态。在免疫功能健全的病人，痰标本分离出曲菌几乎总是代表定植；在免疫功能低下的病人（如造型血干细胞移植、外周血WBC10 d、长期激素治疗的病人）痰标本分离出曲菌几乎总是代表IPA。但阴性不能除外IPA。念珠菌：为皮肤、口腔、胃肠道粘膜的正常菌群，即使是免疫功能低下的病人也极少因其侵袭性肺念珠菌病。谈念珠菌培养及涂片经常被口腔念珠菌污染，故即使多次痰培养为同一菌种念珠菌，也不能区分定植和侵袭性感染。高危病人行气道、胃液、痰、尿、便等多部位标本培养与涂片有念珠菌定植，方才考虑侵袭性肺念珠菌病的诊断。,痰涂片或培养注意事项：,痰涂片或培养注意事项：,隐球菌：新型隐球菌可以定植于正常人气道，在COPD的病人气道定植较常见，因此痰液分离出新型隐球菌，不能轻易视为污染，需结合临床情况区分定植与感染，当AIDS、淋巴瘤、白血病患者痰中分离出新型隐球菌时需高度警惕肺隐球菌病；毛霉菌：痰培养阳性率很低。文献报道：即使痰培养阳性的病人中，经开胸活检证实者仅为32%。故痰中分离出毛霉菌经常被认为是污染。但同一病人不同来源标本同时检出毛霉菌或反复痰标本中分离出毛霉菌需高度警惕肺隐球菌病；留取痰液时应为深部痰，送检痰液时可常规行痰常规检查，有利于区分痰液来源部位。,无菌体液培养：,血液、胸腔积液培养发现真菌并与疾病的过程相一致，可确诊侵袭性真菌感染。例如：发现霉菌；发现酵母菌、酵母样真菌。需要说明的是，血培养发现曲菌几乎总是代表污染血培养发现青霉属（马尼菲青霉菌除外），需结合临床排除标本污染；目前尚无肺孢子菌的体外培养技术。,5.确诊依据：组织病理学检查结果,肺组织标本病理学检查除见真菌所致炎症和肉芽肿外，镜下发现真菌，并根据其形态特征大体区分其种属。组织标本研磨后真菌培养，作出菌种鉴定。,诊断IPFI的三个级别,四、分级诊断的判定与对策：,从临床实际和客观需要出发，建立侵袭性肺真菌病的分级诊断分别采取相应的治疗措施，既可以避免和减少漏诊，使需要治疗的患者及时得到治疗，同时又可以防止过度诊断和滥用药物（见下表）。,诊断级别 危险因素 临床特征a 微生物学 组织病理学,确诊+b+临床诊断+c-拟诊+-注：a包括影像学；+：有，一：无；b 肺组织、胸腔积液、血液真菌培养阳性；c 除确诊标准外，也包括特异性真菌抗原检测阳性及合格的深部痰标本连续2次分离到同种真菌。,2007中国侵袭性肺真菌病的分级诊断标准,诊断级别 危险因素 临床特征 微生物学 组织病理学,确诊+/-+/-+a+临床诊断+-拟诊+-注：a 肺组织、胸腔积液、血液真菌培养阳性（血培养发现曲菌总是代表污染）；强调不管是否具备宿主因素或临床特征，真菌学符合确诊标准就可诊断。确诊诊断标准适用于所有病人，不再局限于免疫缺陷病人。1项宿主因素和1项微生物学标准不纳入拟诊。,2008EORTC/MSG 侵袭性肺真菌病的分级诊断标准,1.确诊(proven)：靶向治疗,符合宿主发病危险因素1项；具有侵袭性肺真菌病的临床特征并具有肺组织病理学和(或)如下任何一项微生物学证据：(1)无菌术下取得的肺组织、胸腔积液或血液标本培养有真菌生长，但血液标本曲霉或青霉(除外马尼菲青霉)培养阳性时，需结合临床排除标本污染的可能；(2)肺组织标本、胸腔积液或血液镜检发现隐球菌；(3)肺组织标本、BALF或痰液用组织化学或细胞化学方法染色发现肺孢子菌包囊、滋养体或囊内小体。,1.确诊(proven),对于确诊的患者治疗应根据临床病情轻重、相关器官功能对药物的耐受程度等综合衡量后选择药物。药物选择参考所检测到的真菌种类而定。疗程至少持续达到肺部病灶大部分吸收、空洞闭合。,2.临床诊断(probable)：先发治疗,同时符合宿主发病危险因素1项、侵袭性肺真菌病的1项主要临床特征或2项次要临床特征以及1项微生物学检查依据。治疗药物的选择和疗程与确诊病例基本相同。-药物选择参考所检测到的真菌种类而定。-疗程至少持续临床特征消失。,3.拟诊(possible)：经验性治疗,同时符合宿主发病危险因素1项、侵袭性肺真菌病的1项主要临床特征或2项次要临床特征。治疗属试验性的，理论上应选择强效、广谱而不良反应少的药物，以便尽快观察治疗反应和避免不良反应，但还应结合其他因素综合考虑。试验性治疗一般应持续57 d，必要时可延长至10 d，若仍不见效，应停止试验性治疗。,4.分级诊断中宿主因素临床应用缺陷,关于宿主因素的一个突出问题是,共识所列危险因素各自的权重尚缺少深入研究,也很可能在不同患者、不同情况下每种危险因素的权重有所差异。有些学者提倡就危险因素用记分方式进行评估,在总分达到一定数值就应开始经验性治疗。各种危险因素分值不同，见下表。,美国西弗吉尼亚大学医学院危险因素评分系统,根据深部真菌感染的危险因素，西弗吉尼亚大学医院（WVUH）所确定的三项干预阈值,医疗行为 ICU病人 非ICU病人 立即治疗 40分 25分 加强监测 30-39分 15-25分 维持和监护 30分 15分,IPFI的诊治流程,确诊IPFI,临床诊断IPFI,拟诊IPFI,五、抗深部(肺)真菌药物及其应用,破坏膜功能（与细胞膜固醇结合）多烯类:两性霉素B,核酸代谢5-fluorocytosine 氟胞嘧啶,破坏细胞壁完整性（抑制1-3-D葡聚糖合成酶）棘白菌素类:卡泊芬净 米卡芬净,影响麦角固醇合成（与细胞色素P450酶有特异性）三唑类：氟康唑 伊曲康唑,中草药：大蒜、土陈皮、黄连、鱼腥草等。,五、抗深部(肺)真菌药物及其应用,抗真菌治疗药物的选择：应根据真菌种类、病情严重程度、患者肝肾功能、药物不良反应与药物相互作用仔细选择。严重感染的患者可以考虑联合用药。不要受市场宣传的影响。原则如下：,广谱：同时覆盖酵母菌和霉菌耐药率低安全：较小的肝肾毒性较少的药物相互作用药物的性价比,五、抗深部(肺)真菌药物及其应用,疗程取决于真菌种类、感染部位、宿主危险因 素有无消除以及治疗反应等。真菌性肺炎的抗真菌治疗至少应持续至肺炎基本吸收。,五、抗深部(肺)真菌药物及其应用,抗真菌治疗在过敏或寄生所致肺真菌病中作用尚不明确。肺真菌病除抗真菌治疗外，尚应积极治疗基础疾病，消除危险因素，增强免疫功能。,抗真菌药物治疗应注意的几个问题,严格预防性用药的指征一般预防和靶向预防的有限指征已在共识中说明。如果将经验性治疗(拟诊治疗)也认作预防性治疗,则其指征在具体掌握上宽严差距极大。为避免抗真菌药物过度使用,重蹈抗菌药物耐药的覆辙,需要严格把握预防性治疗的指征。应用广谱抗菌药物特别是碳青霉烯类不应常规预防性加用抗真菌药物,除非患者尚有其他真菌感染发病的危险因素(尤其是粒细胞缺乏)。抗菌素治疗过程中痰培养念珠菌阳性,如果没有真菌感染的其他支持证据(涂片见孢子和菌丝同时存在、合并其他危险因素、临床病情加重或X线胸片新病灶等),一般也不应使用抗真菌药物。,氟康唑,为三唑类抗真菌剂：(1)抗菌谱：应用于酵母菌中念珠菌与隐球菌属感染，对白念珠菌与新生隐球菌效果较好，但对光滑念珠菌及克柔念珠菌基本无活性，对酵母菌以外的真菌无效。(2)药代动力学：口服迅速吸收，进食对药物吸收基本无影响；血浆消除半衰期长，每日只需给药1次；氟康唑在脑脊液中的浓度约为其血药浓度的60。(3)临床应用：用于预防及治疗白念珠菌感染，对隐球菌病也有效。,氟康唑,治疗念珠菌血症、播散性念珠菌病和其他侵袭性念珠菌感染的常用剂量为第1天400 mg，随后每天200 mg对重症患者每日剂量可增至400 mg。治疗侵袭性隐球菌病的常用剂量为每日400 mg。疗程根据临床治疗反应而确定，隐球菌病的疗程一般不少于68周。预防用药的剂量范围为每日50400 mg具体剂量可根据患者发生真菌感染的危险程度而定,伊曲康唑,属于三唑类抗真菌剂抗菌谱：包括念珠菌属、曲霉、隐球菌和组织胞浆菌等致病真菌，对镰刀霉活性较低，对毛霉感染无效。药代动力学：为脂溶性，其口服溶液制剂生物利用度比胶囊制剂提高了约60，应用伊曲康唑和环糊精复合物制成的静脉注射剂型可以进一步提高伊曲康唑的生物利用度，环糊精几乎均以原型从肾脏排泄，未发现在体内蓄积，伊曲康唑在脑脊液中浓度较低伊曲康唑合并西沙必利或阿司咪唑可能出现致命性心律失常，应避免同时应用。,伊曲康唑,临床可用于曲霉、念珠菌属、隐球菌属和组织胞浆菌等引起的真菌感染的治疗以及曲霉和念珠菌感染的预防。推荐剂量为第1、2天200 mg次，2次d，静脉滴注；第314天200 mg静脉滴注，1次d，滴注时间不少于1 h，其后口服200 mg，2次d。,伏立康唑,属于三唑类抗真菌药抗菌谱：念珠菌属(包括光滑念珠菌及克柔念珠菌)、新生隐球菌、曲霉属、镰刀霉属和荚膜组织胞浆菌等致病真菌，对接合菌(如毛霉等)无活性。(2)药代动力学：口服生物利用度可达90，约80 由肝脏代谢，仅有1以原型从尿中排泄；广泛分布于人体各组织和体液，可透过血脑屏障；研究结果表明，伏立康唑与食物同服时，生物利用度约下降20(3)临床可用于治疗念珠菌病(包括氟康唑耐药念珠菌引起的感染)、侵袭性曲霉病、镰刀霉引起的感染。第1天静脉给药6 mgkg(或体重 40 kg者400 mg，40 kg者200 mg)，1次12 h；第2天起200 mg，1次12 h(4o kg者减半量)。,卡泊芬净,为棘白菌素类抗真菌药：抗菌谱：包括念珠菌属和曲霉，但对新生隐球菌、镰刀霉和毛霉等无活性；药代动力学：血药浓度和药时曲线下面积与剂量呈等比例增长，蛋白结合率96，不能透过血脑屏障；临床应用：侵袭性念珠菌病、念珠菌血症及侵袭性曲霉感染。用量及用法：第1天7O mg，第2天起5O mg，1次d，缓慢静脉滴注1 h。一项随机对照研究结果表明，卡泊芬净对侵袭性念珠菌病的有效率为734，而两性霉素B为617，但卡泊芬净组不良反应发生率显著低于两性霉素B组。对两性霉素B或伊曲康唑疗效不佳的侵袭性曲霉感染患者，卡泊芬净的有效率为45。因此，对那些传统药物治疗无效或不能耐受的侵袭性曲霉病患者，卡泊芬净是一种较为安全的替代药物。,米卡芬净,棘白菌素类抗真菌药抗菌谱：对白念珠菌(包括耐氟康唑菌株)和大多数非白念珠菌和曲霉(包括耐两性霉素B的土曲霉)敏感。对新生隐球菌无活性(2)药代动力学：血药浓度和药时曲线下面积与剂量成正比，消除半衰期为136 h，血浆蛋白结合率99，在肺、肝、脾、肾等脏器浓度高，但很少进入脑脊液；(3)临床可用于念珠菌及曲霉所致呼吸道、胃肠道和血液感染的治疗与预防。米卡芬净治疗念珠菌病一般用量为5O mg，1次d，静脉滴。注；治疗曲霉病一般用量为5O150 mg，1次d，静脉滴注；重症和难治性念珠菌病或曲霉病患者，均可根据病情谨慎地增加至300 mgd；米卡芬净治疗白念珠菌和非白念珠菌感染的有效率分别达92O和889，治疗侵袭性肺曲霉病有效率为778。,两性霉素B,属多烯类抗真菌药，一般加有一定量的脱氧胆酸钠助溶以便静脉注射。为降低肾毒性，现已研制了3种含脂类的两性霉素B制剂：两性霉素B脂质分散体、两性霉素B脂质复合物和两性霉素B脂质体抗菌谱：对除土曲霉及放线菌属外的多数致病真菌敏感，包括念珠菌、新生隐球菌、曲霉属、毛霉、荚膜组织胞浆菌、申克孢子丝菌、厌酷球孢子菌、巴西副球孢子菌、马内菲青霉等。药代动力学：脑脊液中浓度较低，几乎不被肠道吸收，血浆蛋白结合率高，可通过胎盘屏障，血浆半衰期为24 h。,两性霉素B,临床可用于曲霉、念珠菌、隐球菌、组织胞浆菌等引起的感染静脉给药每天051 mgkg，开始以15 mgd小剂量给药，视耐受情况每日或隔日增加5 mg，滴注时间不短于6 h，注意避光；含脂质剂的推荐剂量为两性霉素B脂质分散体34 mgkg，两性霉素B脂质复合物5 mgkg，两性霉素B脂质体35 mgkg，亦主张从低剂量开始逐渐增加。两性霉素B脂质体对侵袭性曲霉感染、念珠菌病及隐球菌病的疗效分别为49、74 和58，普通两性霉素B分别为32、79和41。,氟胞嘧啶,氟胞嘧啶类化合物属抑菌剂抗菌谱：对隐球菌和念珠菌包括非白念珠菌有良好的抗菌作用(其他真菌则多耐药)；单独应用易导致耐药，多与两性霉素B联合使用。药代动力学：口服生物利用度为78 一90，达峰时间2 h，血清蛋白结合率低，可广泛分布于各器官组织，脑脊液中浓度可达血液浓度的50 一100，清除半衰期为2448 h，90以上以原形自尿中排出用法与用量：每天100150 mgkg，分4次口服，静脉滴注分 为24次给药；成人一般每次25 g，滴速为40100 mgmin。肾功能不全者需减量。注意监测血液和肝脏不良反应。严重肾功 能不全及对本品过敏者禁用。孕妇慎用，哺乳妇女不宜使用。阿糖胞苷可使本品抗真菌作用失活。本品不宜与骨髓抑制药物同时使用。,抗真菌药物的联合应用,理论上，联合应用抗真菌药物可能具有以下好处：(1)由于不同药物的作用机制和作用靶位不同，联合用药可能产生协同或相加的抗真菌效应，或者可以更快地产生抑菌或杀菌效应；(2)由于不同药物的抗真菌谱并不完全相同，联合用药可能获得更广的抗真菌谱；(3)可以减少真菌发生继发耐药的机会；(4)可以减少毒性较大的药物的剂量，从而降低药物不良反应的发生率。,抗真菌药物的联合应用,但值得注意的是，体外实验和动物实验往往并不能准确预测联合治疗方案的体内疗效。目前，只有少数几个针对侵袭性念珠菌病、侵袭性曲霉病和隐球菌病的联合治疗方案得到了随机对照临床试验结果的支持。,侵袭性念珠菌病的多药联合治疗：,对于侵袭性念珠菌病，目前国内外普遍认可的联合治疗方案为两性霉素B+氟胞嘧啶及两性霉素B+氟康唑。美国感染性疾病学会(IDSA)建议，两性霉素B+氟康唑可用于念珠菌血症的治疗，而两性霉素B+氟胞嘧啶可用于念珠菌血症、肝脾念珠菌病、念珠菌脑膜炎、念珠菌心内膜炎以及念珠菌眼内炎。两项回顾性研究结果显示，两性霉素B联合氟胞嘧啶治疗侵袭性念珠菌病的疗效优于常规剂量或小剂量两性霉素B单药的疗效。,侵袭性念珠菌病的多药联合治疗：,一项随机、双盲、多中心临床试验结果显示，氟康唑(800 mgd)联合两性霉素B(每天0607 mgkg)治疗非克柔念珠菌菌血症的总体有效率为69，而氟康唑(800 mgd)单药治疗组的总体治疗有效率为56，联合治疗组的疗效明显优于氟康唑(800 mgd)单药治疗组(P=0043）,侵袭性曲霉病的多药联合治疗：,一项针对1966至2001年侵袭性曲霉病联合治疗方案的荟萃分析结果显示，既往临床最为常用的联合治疗方案包括两性霉素B+氟胞嘧啶、两性霉素B+伊曲康唑以及两性霉素B+利福平，其中接受两性霉素B+氟胞嘧啶联合治疗组的总体有效率为683，接受两性霉素B+利福平联合治疗组的总体有效率为667，而接受两性霉素B+伊曲康唑联合治疗组的总体有效率仅488。,侵袭性曲霉病的多药联合治疗,近年来受到普遍关注的联合治疗方案主要是两性霉素B或两性霉素B脂质制剂+棘白菌素类药物以及具有抗曲霉活性的三唑类药物+棘白菌素类药物。一项回顾性单中心队列研究结果显示，对于两性霉素B治疗失败的侵袭性曲霉病(确诊或临床诊断)患者，采用伏立康唑+卡泊芬净联合治疗可以显著降低病死率(与采用伏立康唑单药治疗相比，P=00l1)。另一项前瞻性的多中心临床研究结果也显示，在实体器官移植后继发侵袭性曲霉病的患者中，接受伏立康唑+卡泊芬净联合治疗者的90 d存活率达到了675，明显优于接受两性霉素B单药治疗的历史对照组患者。,侵袭性曲霉病的多药联合治疗,此外，脂质体两性霉素B+卡 白芬净治疗侵袭性曲霉病也有少量文献报道，但均缺乏对照研究。总体而言，对于危及生命的侵袭性曲霉病或标准治疗失败的侵袭性曲霉病，两性霉素B或两性霉素B脂质制剂+棘白菌素类药物、具有抗曲霉活性的三唑类药物+棘白菌素类药物等联合治疗方案可望成为新的治疗选择，但其有效性尚待大样本的随机对照临床试验结果进一步证实。,隐球菌病的多药联合治疗,已有多项随机对照临床试验结果证实，两性霉素B和氟胞嘧啶联合治疗隐球菌病的疗效明显优于两性霉素B单药治疗，三唑类药物(氟康唑或伊曲康唑)联合氟胞嘧啶治疗隐球菌病的疗效也明显优于三唑类药物单药治疗。因此，这两类联合方案已经成为治疗隐球菌脑膜炎以及播散性隐球菌病的标准方案。,抗真菌药物的联合应用,在这三类真菌病中曲霉菌病是病情最为严重、治疗最为困难的,国内临床上采用联合治疗者不少。是否初治(一线)治疗即选择联合治疗应根据临床病情或危险因素等综合考虑,尚缺少公认的指征。如果病情极重、危险因素如粒细胞缺乏预计短期内难以恢复、真菌感染具有紧急威胁生命时联合治疗自然是明智的选择。对于原治疗无效的患者补救治疗可能更多地需要联合用药。,肺真菌病的一般治疗-控制基础疾病和诱发因素,肺真菌病大多在基础疾病和诱发因素的基础上发生，因此积极控制基础疾病和诱发因素、提高机体局部和全身免疫能力对于治疗肺真菌病十分重要。纠正低蛋臼血症；改善营养状况；停用糖皮质激素或减量；停用或调整抗生素或针病原菌改用窄谱抗生素；加强医疗器械和各种处置材料的消毒等。,近年来抗真菌药的耐药日趋突出，给治疗带来困难，尤其HIV感染患者，出现念珠菌对两性霉素B耐药，新型隐球菌对氟胞嘧啶药。此外，某些念珠菌对氟康唑耐药，其中最突出的是克柔念珠菌和光滑念珠菌。对氟康唑耐药的曲霉属和光滑念珠菌，可选用伊曲康唑或两性霉素B或两性霉素B与5-氟胞嘧啶联用。,抗真菌药物的耐药,从失败中学习教训,在高危因素患者治疗中容易出现的问题：1、对可能深部真菌感染的危险因素评估不足 对侵袭性真菌感染的警惕性不高。2、对主要病原体的范围考虑不足 抗感染药物经验性应用始终没有脱离细菌范畴。3、经验性治疗起步太晚，会断送可能成功的机会。,Thank You!,常见IPFI的抗真菌治疗,支气管-肺念珠菌病侵袭性肺曲霉病肺隐球菌病肺毛霉病肺孢子菌肺炎,支气管-肺念珠菌病,临床特征 肺念珠菌病临床表现没有特征性，也无特异性；经积极的抗菌治疗症状仍不见改善或出现反复，特别是存在真菌病危险因素以及怀疑念珠菌脓毒症而出现呼吸道症状的患者，则应考虑到肺念珠菌病的可能，应进一步检查。影像学表现：-支气管炎型表现为肺纹理增粗而模糊，可以伴肺门 淋巴结增大；-肺炎型可见两肺中及下部斑点状、不规则片状、融合而广泛的实变阴影，肺尖部病变少见，偶尔有空洞或胸腔积，可以伴肺门淋巴结增大。-少数患者影像学表现为肺间质病变，亦可呈粟粒状阴影或趋于 融合-CT检查可以提高敏感性，但同样没有特异性。,支气管-肺念珠菌病,病原学和组织病理学检查：-念珠菌是上呼吸道最常见的定植菌之一，通常咳痰标本分离到的念珠菌不能作为肺念珠菌病的诊断依据；但痰标本采集最为方便，仍是临床常用的方法，应强调必须是深部咳出的合格痰标本(显微镜细胞学筛选鳞状上皮细胞10个低倍视野或白细胞25个低倍视野)；尽可能选择下呼吸道防污染采样技术或支气管肺泡灌洗技术直接采集下呼吸道分泌物标本；-G试验有助于诊断，但不能区别侵袭性念珠菌与曲霉感；-根据技术条件，积极开展肺活检(纤维支气管镜或经皮肺穿刺)；-肺炎患者在呼吸道标本检测的同时，应采血标本送真菌培养。,支气管-肺念珠菌病,白念珠菌感染应用氟康唑，参考病情严重程度确定剂量。亦可选择伊曲康唑、两性霉素B（或含脂制剂）、卡泊芬净（中国食品药品监督管理局尚未批准其用于念珠菌治疗）、伏立康唑。目前非白念珠菌对氟康唑的耐药率有上升趋势，实验室在培养分离出念珠菌后应鉴定出菌种。各种念珠菌感染的推荐治疗用药参见表2。疗程视治疗反应而定，要求肺部病灶基本吸收方能停药。,各种念珠菌感染的推荐治疗用药,侵袭性肺曲霉病,曲霉是自然界分布最广泛的真菌之一，所产生的分生孢子随气流播散，进人人体呼吸道后可以暂时黏附和寄居，如果吸人量大或人体免疫功能损害则萌发菌丝，引起发病。临床类型：-寄生型-过敏型-侵袭型-血管侵袭性,侵袭性肺曲霉病,影像学特征：-空洞中致密团块状阴影，占据空洞的部分或大部分，空洞的其余 部分则呈半月形或新月形透光区，团块影可随体位而移动如“钟摆样”，常为单个，上叶多见，亦可以呈多发性分布于多个肺叶；-同一部位反复出现或游走性片状浸润性阴影，短暂性肺段或肺叶不 张；Y型条带状阴影(支气管黏液嵌塞)，病变近端囊状圆形透光影(中央型支气管扩张)，-弥漫性毛玻璃状间质性病变，慢性期呈纤维化或伴蜂窝肺形成；-急性侵袭性肺曲霉病患者CT检查的典型表现早期(05 d)为炎症阴影，周围呈现薄雾状渗出(晕影或称晕轮征，病灶周围出血所致)，510 d炎症病灶出现气腔实变，可见支气管充气征；1020 d可见病灶呈半月形透光区；,侵袭性肺曲霉病,病原学和组织学检查：-涂片镜检和培养：选取新鲜胸腔积液、BALF或合格痰标本制成浮载片，显微镜下观察菌丝形态(典型形态为45。分支的有隔菌丝)，同时接种沙堡琼脂培养基，分离和进一步鉴定菌种；-GM试验对中性粒细胞缺乏宿主的侵袭性曲霉感染的敏感性和特异性均较高，有重要的辅助诊断价值，特别是浓度为1015 gL或随访呈进行性升高者，但应用哌拉西彬他唑巴坦等药物、青霉或拟青霉感染时可出现交叉反应，呈假阳性结果，对非粒细胞缺乏症患者或其他类型曲霉感染者诊断意义不大，其他体液检测GM目前尚缺少评价；-组织学检查：经支气管或经皮肺活检标本送检，组织学上除见炎症、坏死、脓肿和肉芽肿等病理改变外，最有诊断价值的是见到典型的曲霉菌丝，通常HE染色即可，但在坏死组织中菌丝着色较淡，采用吉姆萨染色或银染更为理想。,侵袭性肺曲霉病,传统治疗为两性霉素B（或含脂制剂）。但目前通常选用伊曲康唑治疗，危重患者亦可选择伏立康唑或卡泊芬净。必要时可联合2种不同类型的抗真菌药物治疗。过敏型：首选激素治疗。寄生型药物治疗效果不佳时应积极手术治疗。,肺隐球菌病,病原体：隐球菌中具有致病性的主要是新生隐球菌及其变种(目前至少有9种)，细胞多呈圆形或卵圆形，不形成菌丝和孢子，出芽生殖。致病性隐球菌能在37生长，并具有荚膜。临床类型：-无症状型：仅在x线检查时偶然发现，见于免疫机制 健全者；-慢性型：起病隐匿，症状类似肺结核，很少有阳性体征；-急性型：表现为急性肺炎，病情可迅速进展，导致呼吸衰竭。多见于AIDS和其他原因所致严重的免疫功能抑制患者。,肺隐球菌病,影像学表现：-结节或团块状阴影较为常见，占40 60，单发或多发，见于一侧或双侧肺野，常位于胸膜下，大小不一，直径110 cm，边缘光整，也可表现为模糊或有小毛刺。结节或团块伴光整的低密度坏死或空洞对肺隐球菌肺病有重要的诊断参考价值，特别是呈多发性时-常有空洞形成，洞壁比较光滑，早期可在呈现结节性密度影中有均匀一致、非常规整的低密度区-弥漫性粟粒状阴影或肺间质性病变比较少见，可发生在AIDS患者；-胸腔积液较少见，一旦出现，抽取积液进行病原体检查有重要诊断意义。,肺隐球菌病,病原学和组织病理学检查：-脑脊液涂片：在怀疑肺隐球菌病而且有免疫损害的患者或者合并神经系统症状者，常规行腰 椎穿刺，取脑脊液35 ml，离心涂片，可见隐球菌透亮厚壁荚膜，阳性率达85 90；-痰和下呼吸道采样培养阳性率不高，亦少特异性，但在AIDS或其他免疫抑制患者仍有诊断参考价值；-抗原检测：多糖抗原检测隐球菌荚膜特异性高，快速灵敏，脑脊液标本隐球菌抗原乳胶凝集试验敏感性和特异性较高，肺隐球菌病患者血清抗原检测阳性率40，因此提倡应用BALF和胸腔积液送检；-组织病理学检查：凡有条件者应采用经皮或经支气管肺活检，进行病理组织学检查。在肉芽肿或胶冻样病灶见到典型的有荚膜、窄颈、芽生但无菌丝的酵母型菌，有确诊意义。,肺隐球菌病,播散型肺隐球菌病或病变虽然局限，但宿主存在免疫损害时，推荐两性霉素B联合氟胞嘧啶或氟康唑治疗疗程8周至6个月，轻症患者可用两性霉素B或氟康唑400mg,1次/d，持续810周。不伴脑膜炎的非艾滋病患者可选择伊曲康唑口服液400mg/d，疗程视病情适当延长。,肺毛霉病,病原体：毛霉科真菌属接合菌纲。故肺毛霉病也称肺接合菌病。毛霉科下最常见的致病菌属为根霉属、毛霉属、犁头霉属和小克银汉霉属。一般说根霉好侵犯鼻和鼻窦，而毛霉好侵犯下呼吸道。根据假根、孢囊梗和孢子等特点，可以区别毛霉、根霉和犁头霉。,肺毛霉病,临床类型：-肺毛霉病：从支气管肺炎至大叶性肺炎不同程度的炎症病变，可伴空洞和毛霉球形成、胸腔积液等；肺