肺癌个体化放疗指南.ppt
Tailored RT for Lung Cancer,肺癌个体化放疗,烟台海港医院 急诊科 王功军,报告大纲Outline,突破肺癌放疗的瓶颈个体化靶区勾画个体化照射剂量个体化施照方式SBRT 对外科的挑战肺癌个体化放疗探讨,靶区勾画-个体化,术后靶区勾画较大差异,目前术后放疗靶区勾画各中心存在分歧荷兰分析了来自不同中心17位放疗专家 勾画 IIIA(N2)-NSCLC术后靶区不同医生间术后放疗靶区勾画存在较大差异相同医生不同时间勾画的靶区也有较大差异前瞻性研究的靶区勾画能降低这种差异,Int J Radiat Oncol Biol Phys,2010,76:1106-1113,IIIA术后放疗靶区的勾画,群体化:2DRT 3DCRT IMRT 提高靶区的照射剂量和适形指数降低正常组织及敏感器官的剂量个体化:IGRT和ART(4DCT和CBCT)减少摆位误差和解剖结构影响(分次治疗间)改善器官运动对剂量学的影响(分次治疗中),电脑中计划(错觉),实际治疗(现实),计划靶区对放疗影响 PTV,解决好摆位误差和呼吸运动导致的误差,Motion Management(呼吸运动)ITV-based Gating Breath-hold Tracking,4DCT技术确定内靶区,早期非小细胞肺癌 区域淋巴结设野原则,早期患者(T1-2N0M0)不行预防照射Green Journal:Yu J.M et alCT NPV=86.5;PET/CT NPV=90.6%Grills S et al.J Clin Oncol.2010局部失败几率：4-5%；Wedge:21-26%区域失败几率：0-5%;Wedge:18-22%局部加区域为：5-10%;Wedge:29-33%中国资料:不行预防时区域失败率5%,局部晚期非小细胞肺癌区域淋巴结设野原则,局部晚期患者:IIIa/b-NSCLC:=No临床上：控制那些可见病灶都很困难局部区域失败几率低：RTOG-0515Only 2%have failed in lymph nodes outside of the target volumePET/CT和CT勾画淋巴结GTV差别高达51%Nodal GTV contours should be limited to PET/CT-defined tumor volumes,Am J Clin Oncol 2007;30:239，Yuan et al,淋巴预防照射 VS 累及野照射-III期,不能手术的局部晚期肺癌，预防野传统放疗疗效差，损伤大开展累及野精确放疗与预防野放疗200例III期随机对照研究累及野明显提高了局控率和生存率，并降低了治疗损伤,临床研究结果,结论:累及野精确放疗替代预防野放疗,预防野传统放疗,累及野精确放疗,被美国NCCN所采纳，已连续三年修改了非小细胞肺癌放疗技术指南,被美国放射治疗学会（RTOG）采纳,RTOG和NCCN肺癌放疗指南,照射剂量-个体化,放疗剂量困惑 High or low Dose？,根治剂量是多少？剂量提升疗效好？最佳剂量是多少？,肺癌照射剂量与局控率成正比Spring et.al Michigan,RTOG 0617:临床设计(74 Vs 60Gy),主要终点：OS高剂量 vs.标准剂量RT西妥昔单抗 vs.无西妥昔单抗期望总生存期从对照组的17.1个月延长到研究组的24个月,Bradley JD,et al.2013 ASCO Abstract 7501.,*化疗方案：卡铂/紫杉醇,OS：总生存时间,PFS：无进展生存时间,生存时间:OS&PFS,DM:远处失败率,LF:局部失败率,局部失败率与远处转移率比较,Conclusions:结论,高剂量放疗组的死亡风险比标准剂量组高56%高剂量组的局部失败风险比标准剂量组高37%高剂量组的食管炎发生率更高(21%vs.7%)高剂量组的局部失败率更高高剂量组总生存较差的原因不详但可能解释是：尚未报告和发现的毒性增加了心脏的照射剂量因治疗中断延长了治疗时间以及以上诸因素的合并原因,Bradley JD,et al.2013 ASCO Abstract 7501.,生物剂量比物理剂量更重要-2012 ASCO,RTOG 3502 Schema:ongoing,China PIJinming Yu,MD,PhDShandong Cancer Hospital,U.S.PIFeng-Ming(Spring)Kong,MD,PhDUMCC,SBRT,Proton,C-ion,3DCRT,射线施照-个体化,AccuRay CyberKnife,Orthogonal kV imaging,couch,Elekta,Varian,IGRTTools for SBRT,MV and kV radiographs,kV Cone Beam CT,TomotherapyHelical scan,low MV imagingsource;detectors optimized forlow-dose imaging,Conventional CT acquiredwith patient on treatment,MV Cone Beam CTUses treatment beam;modified EPID reducesimaging dose,Gantry-mounted kV source,2 EPIDs kV and MV planar imaging;kV fluoroscopy kVCBCT,HiArt,Siemens,ExacTrac,CT-in-Room,Novalis,Real-time tracking,影像引导立体放疗 Image Guidance of SBRT,Precise but not accurate,Precise and accurate,IMRT,IGRT,精确优化物理剂量分布,准确控制剂量分布位置,影像引导在立体放疗地位 Imaging in Radiation Oncology,Imaging for Tumor DiagnosisImaging for Tumor StagingImaging for Target DelineationImaging for RT PlanningImaging for Delivery AssuranceImaging for Response Assessment Imaging for biological attributes,Increasing Difficulty,定位机器精度器官运动影响病人位置变化肿瘤位置变化正常组织变化靶区勾画错误摆位导致误差工作人员问题,电脑中的放疗计划(错觉),实际治疗接受情况(现实),机器质量控制病人精确固定呼吸控制技术工作人员培训精确勾画靶区影像引导放疗自适应性放疗生物靶区研究,为何IGRT:保证:定位/计划/施照的位置和剂量一致,CBCT,CT-Sim,图像校正方式Image-Guidance,在线校正(on line)-SBRT取CT-Sim的图像作为参照限定一个可以接受的阈值采集相关图像评价和配准多用于大分割的放疗病人离线校正(off line)-CFRT取治疗前几次的图像分析不立即进行靶区验证干预照射几次再进行误差校正多用于常规分割照射病人,肺癌脑转移瘤CBCT强化显像,计划CT,CBCT-20min,CBCT-30min,CBCT-40min,CBCT,计划CT,计划CT,CBCT,计划CT,CBCT,图像配准速度提高,单模态图像配准速度提高 5%-8%多模态图像配准速度提高10%-14%,Yin Y et al.Phys Med Biol.2012,57:5187-204,CBCT图像拼接技术,14cm,Lng,Vrt,Lat,0.25cm56层,一次CBCT扫描获得的DICOM 文件,重建后，头脚方向长度仅有14cm,观察靶区 观察正常器官 在线计划 自适应放疗 个体化放疗,ISO-A,ISO-B,14cm,14cm,2cm重合部分,CBCT-A,CBCT-B,开发软件实现自动拼接,CBCT Pasting v1.0 开发时间：2008年开发环境：Java,改善扫描方式,CBCT图像拼接技术,CBCT图像拼接技术,）国家发明专利：于金明等（ZL 200810138079.9）,通过三维几何验证和放射剂量学的验证满足放射治疗在线计划与剂量计算要求,主动呼吸控制辅助下的RapidArc,？,主动呼吸控制辅助下的RapidArc,从技术和剂量学方面证明了RapidArc进行胸 部肿瘤、头颈部肿瘤、腹盆部肿瘤的可行性研究成果证明相对于IMRT具有照射时间短 机器跳数少、剂量分布优的特点与主动呼吸控制技术的联合应用可在保证靶 区精确基础上更好保护危及器官,Yin Y et al.J Radiat Res.2013,54:166-73;,Yin Y et al.Med Dosim.2011,36:448-54,SBRT VS.外科,Early Stage NSCLC Management,EBRT(60-66Gy in 30fxs/6wks)BED=72 Gy10,IMRT(80Gy in 40fs/8wks)BED=95 Gy10,SBRT(48-60Gy in 3-5fxs/1wk)BED=168 Gy10,Dose-Distributions,Current Status of SBRT Clinical Use,Pan et al;A Survey of Stereotactic Body Radiotherapy Use in the United States;Cancer,2011,手术切除主要优点,根治性目的较立体放疗容易实现病人在心理上感觉已经完全切除淋巴结可以在术中进行完全清扫可提供完整病理和分子水平分期能更科学指导病人的治疗和预后,手术与立体放疗比较 SBRT Vs Surgery,具有较高的局部和区域的控制率可以治疗不能耐受手术的患者群病人的依从性好容易接受该治疗治疗损伤发生率和死亡率都较低治疗经济且病人可免于住院治疗,立体定向主要优点,Comparative Results of Surgical&SBRT Studies for Early Stage NSCLC in USA,Rx5y OS%5y LF%Stage ISurgery53-834-17Stage I*RT15-2476-85Stage ISBRT68-7710-15Stage IISurgery30-50%Stage II*RT10-20%Stage IIIRT/CTx5-15%*medically inoperable,SRS/SRT:Stereotactic Radiosurgery/therapy,SBRT VS Conventional RT,Elements of SBRT with 6 Hs,High dose(ablative dose)per fraction prescription High level body immobilization&repositioning High demand on motion control to minimize the PTVHigh conformal plan to maximize RT dose fall off High precision dose delivery with IGRT TechniqueHigh complicated technology to verify the precised RT SBRT Will not be for adjuvant or prophylactic,SBRT优势及研究证据SBRT for Early Stage NSCLC,立体定向定义：用多源或多野或多线束在三维空间聚焦于体内某一靶区，使病灶受到持续性高剂量照射，而周围正常组织受到瞬时扫描低剂量照射，其三个必须具备的先决条件分别是：Hypof dose:45-60Gy/3-5fs;BED100;(取决于增殖与乏氧)Daily Verification&QA:3D or 4D/On-line KV or MV IGRT误差权重：常规分割-2/60Gy=3.3%；立体定向-12/48Gy=25%Organ Motion Control:ABC/Gating/4D-CT/Planning/Delivery较小手术更能提高局控率：原因在于其靶区外放的范围同样得到合理照射，而手术无法做到(Rutten IJROBP 2006),Compact Dose Deposition&OAR,So.All of the lung Ca for the trial must be in this peripheral zone!,Phase I Dose Response for Local Control,Current RTOG SBRT Studies,Medical inoperable peripheral:Peripheral lesion:48Gy in 4fxsCentral lesion:Phase I dose escalation:50Gy in 5fxs Operable&peripheral lesion:54-60Gy in 3Fxs,Ablative Dose:BED100Gy,RTOG 0236:BED54 Gy in 3 Fx to GTV+5-10 mm 151Gy Too toxic for central lesionJCOG 0403:48Gy in 4 Fx to I/C(40 Gy to PTV)106Gy High recurrence for T2MDACC:50Gy in 4 Fx to PTV(GTV+11mm)113GyAround 54Gy to GTVKeep 35-40Gy off critical normal tissues,Optimal SBRT Regimen?,VU University:Risk-Adapted SBRT 60GyIdeal location:20Gy3fxVery Peripheral:12Gy5fxCentral located:7.58fxLocal relapse in 7 of 219 patients2/129 for T1 and 5/90 for T2,SBRT vs 3DCRT vs Heavy Ion RT,肺癌个体化 放疗思考,肺癌放疗模式转化Advances of Radiation Oncology,经验医学,个体医学,循证医学,失败与尝试结果难重复,循证是治疗之本即快速应用信息,为量体裁衣可最大优化,疗效,常规RT追求,损伤,个体化追求,疗效,损伤,最佳平衡,最大优化,William Osler(1849-1919),假如个体之间没有如此大的不同，医学就仅仅是科学而不是艺术,1892年提出个体化医学,放疗是医学和艺术的完美结合，不能量化,本人对放射治疗的见解,肺癌异质性对放疗的挑战,比较解剖与功能影像引导放疗,GTV,PTV,Anatomical Image Guided IMRT or IGRT,Biological Image Guided RT=BGRT,Dose Painting,PTV-Low Dose,GTV-Conventional Dose,hGTV-Higher Dose,Dose homogeneity preferred,Whole organirradiation required,Dose inhomogeneity preferred,ProliferatingTV,PGTV,Dose in the target is uniformed,ProliferationAppotosis,Cellular Image,Molecular Image,EGFR,P53,VEGF,Hypoxia Cell Density,Tissue Image,Tissue Image,Molecular Image,影响个体化放疗差异的因素,RT Response,Radiosensitivity,Age,Gender,Performance Status,Staging,Pathology,BiologicCharacteristics,Gene Mutation,Gene Expression,Gene Rearrangement,分子病理和分子影像-肿瘤个体化治疗基石,Molecular pathology is the GPS of medical oncology&Molecular imaging is the GPS of Radiation oncology,个人之拙见,It should be patient based¬ physician based personalized therapy,分子影像引导的个体化放疗Molecular Image&Personalized RT,个体化放疗要求个体化靶区勾画与剂量施照个体化放疗：最大限度提高疗效并减低损伤甄别出对于放疗有效的亚群病人选择出个体化的照射剂量及分割勾画出不同生物学行为的亚靶区,新型分子影像技术-乏氧显像,通过基础和临床研究,成功实现 FETNIM PET/CT 肿瘤乏氧显像放疗前与放疗后乏氧靶区的动态改变可以预测放射敏感性和疗效,Am J Clin Oncol 2006;29:628 Cancer Biol Ther 2006;5:1320 Clin Lung Cancer.2010;11:335,2008年ASCO大会最先报道，ASCO Daily News专题评论为:“该研究首次采用FETNIM实现肺癌临床乏氧显像、优化治疗方案”,肺癌乏氧状态与放疗疗效密切相关,肺癌FETNIM PET/CT显像程度与乏氧标志物的表达呈正相关,总生存率,随访时间（月）,乏氧体积23.85乏氧体积23.85P=0.041,Cancer Sci 2007;98:1413 J Nucl Med 2009;50:303 J Nucl Med 2011 Epub,新型分子影像技术-EGFR受体显像,通过细胞-动物-临床系列研究，创建PD153035 PET/CT EGFR显像技术应用于临床，指导肺癌分子靶向治疗、疗效预测及放疗靶区勾画,意大利博洛尼亚大学Pantaleo教授在国际影像学排名第一的J Nucl Med专题评述:“国际率先的临床研究，在核医学和肿瘤学研究方面取得突破”,EGFR系统显像技术,EGFR显像预测靶向治疗疗效,A Multicenter,Randomized,Open-label,Phase II Trial of Erlotinib vs EP with Concurrent RT in Unresectable Stage III NSCLC with Activating Mutation of EGFR,Primary Endpoint:PFS,Secondary Endpoint：ORR/LCR/OS/QOL/Toxicity/Molecular Marker,(RECEL ML 28545;PI:Yu J.M),The introduction of radionuclide lung perfusion images into RT of lung ca could significantly decrease RT dose of the functional lung,功能影像引导放疗计划优化,99mTC-MAA灌注,融合图像,蓝色:正常功能区黄色:肺无功能区,放疗计划保护肺正常功能区域,Li B.S,Chin Med J(Engl)2009,122:509-513,FLT PET/CT与肿瘤微血管密度相关,68 patients underwent FLT PET/CT followed by surgeryTumor FLT SUVmax correlated with Ki-67 LI CD105-MVDPts with a lower CD105-MVD had a longer median survival time than those with a higher CD105-MVD FLT PET/CT is helpful in assessing antiangiogenic therapy,Yang W et al.Eur J Nucl Med Mol Imaging.2012;39,Ki-67,CD105-MVD,PET,CT,PET/CT,VEGF RGD Imaging in Chest Wall Metastasis,HE stain,Primary Tumor,Metastasis Tumor,FDG PET-CT放疗前后动态变化预测疗效,Lopez et al,JNM in press,FDG PET SUVmax是对早期NSCLC SBRT后局部复发的强预测因子,Local control based on SUVmax,Takeda et al.,Radiotherapy and Oncology 2011，,Distributions of SUVmax for controlled and recurrent tumors,SUV治疗前=9.2时，预测复发 和转移的灵敏度、特异度和 准确率分别为77、82 和79 SUV治疗后4.0时，预测复发 和转移的灵敏度、特异度和 准确率分别为77、100 和87,Yu,et al.AJCO,2008,31,SUV界值预测复发转移,ROC曲线,肺癌个体化放疗策略制定,年龄性别身体状况治疗选择,传统因素(病人因素),肿瘤位置肿瘤分期病理类型,传统因素(肿瘤因素),医生水平医生责任治疗依从,传统因素(治疗因素),分子影像引导个体化放疗,依据解剖影像和功能影像以及病理影像确定的 不均质靶区给与个体化剂量施照(Dose Painting)临床上用于指导剂量雕刻的放疗技术主要包括 肿瘤负荷:FDG and choline 肿瘤增殖:FLT肿瘤乏氧:FETNIM,FMISO,生物个体化放疗,图像引导肺癌个体化放疗的系统研究,图像引导个体化放疗靶区勾画,图像引导个体化射线精确施照,个体化放疗剂量 以及分割模式,正常组织个体化 放射损伤规避,拟行放射治疗的NSCLC患者200例（随机分组）,CT影像标准放疗靶区对照组,功能分子图像个体化放疗靶区组,对比近期疗效、肿瘤局部控制率和毒副反应，进一步优化调整个体化靶区的勾画方法,三维适形调强放疗计划DT66Gy/2Gy/6.5W（内科会诊制定化疗方案）,常规靶区,生物靶区,拟行放射治疗的NSCLC患者100例,拟行放射治疗的NSCLC患者200例（随机分组）,拟行放射治疗的NSCLC患者200例（随机分组）,比较不同模拟定位技术肿瘤呼吸运动范围（ITV）,四维CT,呼吸控制,慢速CT,螺旋CT,比较对放疗计划剂量体积参数的影响，确定适用对象,加速器机载CBCT校正摆位误差和放疗中位置变异,个体化的CBCT校正方法、频次，提高放疗施照的精确度,CT影像标准放疗靶区对照组,功能分子图像个体化放疗剂量组,对照剂量DT66Gy,个体化放疗剂量（内科会诊制定化疗方案）,对比近期疗效、肿瘤局部控制率和毒副反应，进一步优化个体化剂量的确定法,CT影像标准放疗对照组,个体化放射损伤规避实验组,对比近期疗效、肿瘤局部控制率和毒副反应，进一步优化个体化放射损伤规避法,标准靶区及剂量照射DT66Gy,个体化生物靶区及计划优化个体化放疗剂量,Thanks for Your Kind Attention!,
