神经退行性疾病治疗药物.ppt
神经退行性疾病（Neurodegeneration Disease，ND）是一组以原发性神经元变性为基础的慢性进行性神经系统疾病，主要包括帕金森病、阿尔茨海默病、肌萎缩侧索硬化症等。,第一节 抗帕金森病药,帕金森病（Parkinsons disease,PD）又称震颤麻痹（paralysis agitans），是一种多发生于老年人的慢性、进行性神经系统变性疾病。临床表现为经典的三联征：静止性震颤、肌肉强直和运动迟缓，并伴有知觉、识别和记忆障碍。,多巴胺替代物外周脱羧酶抑制剂多巴胺释放剂多巴胺受体激动剂单胺氧化酶-B（MAO-B）抑制剂、儿茶酚-O-甲基转移酶（COMT）抑制剂辅助治疗药(包括抗胆碱药、抗组胺药和抗抑郁药）,一、多巴胺替代物（Dopamine replacers）,由于多巴胺碱性较强，在体内pH条件下以质子化形式存在，不能透过血脑屏障进入中枢，因此不能直接供药用。大剂量口服消旋多巴可有效改进帕金森病患者的状况，其左旋体左旋多巴（levodopa，L-多巴）更为安全有效。,左旋多巴（levodopa）,化学名为3-羟基-L-酪氨酸3-hydroxy-L-tyrosine，别名L-多巴（L-dopa）。本品为白色或类白色的结晶性粉末，无臭，无味。在水中微溶，在乙醇、氯仿或乙醚中不溶；在稀酸中易溶，有一个手性中心，临床用L-左旋体。本品具有邻苯二酚（儿茶酚）结构，极易被空气中的氧氧化变色。水溶液久置后，可变黄，红紫，直至黑色，高温，光，碱和重金属离子可加速其变化。本品注射液常加L-半胱氨酸盐酸盐作抗氧剂。变黄则不能供药用。,用于帕金森症：主要有以下作用;震颤麻痹。对轻、中度病情者效果较好，重度或老年病人较差。肝昏迷。可使病人清醒，症状改善。肝昏迷可能与中枢递质多巴胺异常有关，服用后，可改善中枢功能而奏效。亦有人认为左旋多巴可提高大脑对氨的耐受性。,二、外周脱羧酶抑制剂（Peripheral decarboxylase Inhibitors）,卡比多巴（carbidopa）和苄丝肼（benserazide）是外周脱羧酶抑制剂，不易进入中枢，它们抑制外周多巴胺脱羧酶，阻止左旋多巴在外周降解，使循环中的左旋多巴的量增加510倍，促使多巴胺进入中枢神经系统而发挥作用。,与左旋多巴合用，既可减少其用量，又可降低对心血管系统的不良反应。,三、多巴胺D受体激动剂(Dopamine receptor stimulants),DA神经元释放出来的DA和左旋多巴在纹状体内经酶作用脱羧形成的DA，必须与DA受体结合才能发挥生理作用。DA受体可分为D1和D2两个家族，D1家族受体包括D1和D5 2个亚型，主要位于突触后；D2受体家族包括D2、D 3和D4 3个亚型，分别位于突触前和突触后。多巴胺受体激动剂能选择性地激动多巴胺受体，特别是选择性地激动D2受体，从而发挥作用。,溴隐亭（bromocriptine）、培高利特（pergolide）、阿扑吗啡（apomorphine）、普拉克索（pramipexole）和罗匹尼罗（ropinirole）,盐酸罗匹尼罗（Ropinirole Hydrochloride）,化学名为4-2-（二丙氨基）乙基-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮盐酸盐4-2-（dipropylamino）ethyl-1,3-dihydro-2H-indol-2-one hydrochloride。本品为白色结晶或结晶性粉末，mp.241243，溶于水。本品是一种强效的选择性、非麦角碱类多巴胺 D2受体激动剂。用于治疗PD。它作用于纹状体内突触后受体，补偿DA的不足，提高交感神经紧张性。动物实验表明本品对DA有直接的中枢性激动活性，作用强度中等，但持续时间较短。,盐酸普拉克索（Pramipexole Dihydrochloride）,化学名:(S)-2-氨基-4,5,6,7-四氢-6-正丙氨基苯并噻唑二盐酸盐一水合物;(S)-2-Amino-4,5,6,7-tetrahydro-6-(propylamino)benzothiazole dihydrochloride monohydrate。普拉克索是非麦角碱类衍生物，高度选择性地作用于多巴胺D2受体，可以单独使用治疗早期PD，也可与DA合用治疗晚期症状,四、其它酶抑制剂（Other Enzymers Inhibitors）,五、谷氨酸受体拮抗剂（NMDA receptor antagonists）,谷氨酸受体亚型N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受体拮抗剂，通过拮抗海马和大脑皮层中较多的兴奋性氨基酸受体NMDA受体，防止兴奋性毒素损害黑质-纹状体DA神经元，而起治疗PD的作用。金刚烷胺（Amantadine）能调节NMDA受体的敏感性。美金刚（Memantine）和利鲁唑（Riluzole）为谷氨酸受体拮抗剂。,六、其它药物(Other Drugs),1.抗胆碱药,2.抗抑郁药,3.腺苷受体拮抗剂,伊曲茶碱（Istradefylline，KW6002）是选择性的腺苷A2a受体拮抗剂，能通过改变神经元的活动而改善PD病人的运动机能，临床用于治疗PD和改善PD初期的运动障碍。,4.5-羟色胺激动剂,5.多巴胺再摄取抑制剂,第二节 抗阿尔茨海默病药物Anti-Alzheimers Disease Drugs,一、抑制A形成和沉积的药物(Drugs of Inhibiting A formation and Deposition),二、胆碱能系统改善药物(Drugs of Improving Cholinergic System),1.乙酰胆碱前体药物,2.乙酰胆碱酯酶抑制剂(AChEI),他克林,石杉碱甲,氢溴酸加兰他敏,盐酸多奈哌齐（Donepezil Hydrochloride）,化学名：2-（1-苄基哌啶基-4-基）甲基-5，6-二甲氧基-2，3-二氢-1-茚酮盐酸盐；2-(1-benzylpiperidin-4-yl)methyl)-5,6-dimethoxy-2,3-dihydroinden-1-one hydrorochloride盐酸多奈哌齐是苄基哌啶类衍生物，为高选择性、可逆的乙酰胆碱酯酶抑制剂，对脑内乙酰胆碱酯酶的抑制作用比外周的丁酰胆碱酯酶的抑制作用强1000倍，半衰期为70-80h。,利凡斯的明(Rivastigmine),化学名：（S）-N-乙基-N-甲基-31-（二甲胺基）乙基氨基甲酸苯酯；（S）N-ethyl-N-methyl carbamicacid，3-1-（dimethylamino）ethylphenyl ester。,本品不仅抑制脑内的乙酰胆碱酯酶活性，并且对脑内丁酰胆碱酯酶也显出高的抑制活性，而对纹状体和心脏中的丁酰胆碱酯酶抑制力很小。对轻、中度早老性痴呆症患者耐受性较好。,3乙酰胆碱M1受体激动药(Ach M1 Receptor Agonists),尽管AD患者突触前膜胆碱酯酶活性降低，但是突触后膜上毒蕈碱受体（M受体）大部分完好，因此用毒蕈碱受体激动剂直接刺激突触后毒蕈碱受体，可能绕过胆碱能系统受损的突触前部分，使胆碱能系统的功能得到部分恢复。,三、NMDA受体拮抗剂(NMDA Receptor Antagonists),在生理情况下，NMDA受体在涉及学习和记忆的各种形式的突触可塑性方面起重要作用，在病理情况下，NMDA被明显激活而产生兴奋性毒性。但是完全阻断NMDA受体也损害正常突触传递。,盐酸美金刚(memantine)是一个中等亲和力、非竞争性的NMDA受体拮抗剂,可与NMDA 受体优先结合，阻断NMDA受体的轻度病理性激活，抑制兴奋性氨基酸的神经毒性而不干扰学习、记忆所需的短暂的谷氨酸生理性释放。用于治疗中、重度阿尔茨海默型痴呆症。,四、抗氧化药物(Antioxidation Drugs),
