动物疾病模型ppt课件.ppt

人类疾病动物模型,人类疾病动物模型是指医学研究中建立的具有人类疾病表现的动物实验对象和相关材料。应用动物模型是现代医学认识生命科学客观规律的实验方法和手段。,人类疾病动物模型的研究，本质上是比较医学的应用科学。研究人员可利用各种动物的生物特征和疾病特点与人类疾病进行比较研究。长期以来，生物医学研究的进展常常依赖于使用动物作为实验假说和临床假说的基础。人类各种疾病的发生发展是十分复杂的，疾病的发病机制和预防、治疗机制是不可能也不允许在人体上试验研究的，但可以通过应用动物复制出人类疾病的动物模型，对其生命现象进行研究，进而推论到人类，以便探索人类生命的奥秘，控制人类的疾病和衰老，延长人类的寿命。,意义模型评估模型分类设计原则和注意事项模型的制作,1、避免人体实验造成的危害（人类替代者）,临床的外伤、中毒、肿瘤等研究，不可能在人体上进行有效、大规模的实验。动物可作为人的替身，通过人为设计，可在特定条件下反复实验观察。解决了社会伦理道德和法律问题，给人类学研究和医学研究开辟了一条路径。,2、可提供发病率低，潜伏期和病程长的疾病的动物模型。,通常遗传疾病、传染病、内分泌疾病以及一些肿瘤的发病率较低，病因较复杂，均给研究带来困难。研究人员可复制相应的动物模型如再生障碍性贫血、艾滋病、糖尿病、肝癌等，以开展人类疾病的研究。临床常见的动脉粥样硬化、慢性哮喘、甲亢等疾病，其发展缓慢、潜伏期长、病程长，可达数年至数十年。因动物生命的周期较短，世代交替快，通过相应的动物模型，可在较短时间里，了解疾病的机理，从而建立治疗方案。,3、应用动物模型可研究平时不易见到的疾病。,平时临床上很难见到的放射病、毒气中毒、烈性传染病、战伤等疾病，根据实验要求能复制该疾病的动物模型，供研究使用。,4、克服复杂因素，增加方法学上的可比性。,临床上许多疾病是十分复杂的：病人并非患有一种疾病，有的几种疾病同时并存。即使某单一疾病，由于年龄、性别、体质、遗传以及社会因素对其疾病发生发展都会有影响，产生不同的效果。而用动物复制的疾病模型，就可以选择相同品种、品系、性别、年龄、体重、健康状态以及在相同的环境因素内进行观察研究，这样对该疾病及其发展过程的研究就可以排除其他影响因素，使得到的结果更加准确，也可单一变换某一因素，使实验研究的结果更加深入，增加了因素的可比性。,5、样品收集方便，实验结果易分析。,作为人类疾病“复制品”的模型动物，可按照需要采集各种样品，包括处死动物收集标本。且取材操作较容易，简化了实验方法。,6、有利于更全面地认识疾病的本质。,由于有相当数量的不同背景样品，就可对样品进行不同角度的分析，有利于全面了解疾病的本质，开展临床上不能进行的研究。利用动物疾病模型间接研究人类疾病，可克服研究中的困难，还可进行单一的病因分析。在短期内复制出动物疾病模型，对研究人类的疾病的发生、发展、治疗和预防是极为重要的手段和工具。,二、动物模型的评估,没有一种动物模型能够完全复制人类疾病真实情况，动物毕竟不是人体的缩影。模型实验只是一种间接性研究，只可能在一个局部或几个方面与人类疾病相似。因此，模型实验结论的正确性是相对的，最终必须在人体上得到验证。复制过程中一旦出现与人类疾病不同的情况，必须分析其分歧范围和成都，找到相平行的共同点，正确评价那些是有价值的。,二、动物模型的评估,应再现所要研究的人类疾病，动物疾病应表现出与人类疾病相似性。动物能复制产生该疾病，最好能在2种动物体复制该病。实验动物合格，动物背景资料完整，生命周期能满足实验需要。动物要廉价、来源充足、便于运送。尽可能选用体型小的动物。如果“复制”的发病率高，模型价值也高；若一种方法可复制多种模型，缺乏专一性，则降低该模型价值。,三、模型分类,人类疾病动物模型经过近30年的开发研究，现已累积2000多个动物模型，在医学发展中占有极其重要的地位。为了能更好地应用、开发和研究动物模型，人们将其进行了分类，如按动物模型产生原因进行分类、按医学系统范围分类、按模型种类分类和按中医证候动物模型分类。,1诱发性动物模型(experimental animal model)又称为实验性动物模型。是指研究者通过使用物理的、化学的、生物的和复合的致病因素作用于动物，造成动物组织、器官或全身一定的损害，出现某些类似人类疾病时的功能、代谢或形态结构方面的病变，即为人工诱发出特定的疾病动物模型。,（一）按产生原因分类,常见的物理因素如机械损伤、放射线损伤、气压、手术等许多因素。使用物理方法复制的动物模型如外科手术方法复制大鼠急性肝衰竭动物模型，放射线复制大鼠萎缩性胃炎动物模型，手术方法复制大鼠肺水肿动物模型，以及放射线复制的大鼠、小鼠、狗的放射病模型等。采用物理因素复制动物模型比较直观、简便，是较常见的方法。,(1)物理因素诱发动物模型,常见的化学因素如化学药物致癌、化学毒物中毒、强酸强碱烧伤、某种有机成分的增加或减少导致营养性疾病等。应用化学物质复制动物模型，如应用羟基乙胺复制大鼠急性十二指肠溃疡动物模型、应用D-氨基半乳糖复制大鼠肝硬化动物模型、以乙基亚硝基脲复制大鼠神经系统肿瘤动物模型、以缺碘饲料复制大鼠缺碘性甲状腺肿动物模型和应用胆固醇、胆盐、甲基巯氧嘧啶及动物脂肪油复制鸡、兔、大鼠的动脉粥样硬化症动物模型。不同品种、品系的动物对化学药物耐受量不同，在应用时应引起注意。有些化学药物代谢易造成许多组织、器官损伤，有可能影响实验观察，应在预实验中摸索好稳定的实验条件。,(2)化学因素诱发动物模型,常见的生物因素如细菌、病毒、寄生虫、生物毒素等。在人类疾病中，由生物因素导致发生的人畜共患病(传染性或非传染性)占很大的比例。传染病、寄生虫病、微生物学和免疫学等研究经常使用生物因素复制动物模型。如以柯萨奇B族病毒复制小鼠、大鼠、猪等心肌炎动物模型；以福氏型痢疾杆菌或志贺杆菌复制猴的细菌性痢疾动物模型；以锥虫病原体感染小鼠，复制锥虫病小鼠动物模型；以钩端螺旋体感染豚鼠，复制由钩端螺旋体引起的肺出血动物模型。,(3)生物因素诱发动物模型,以上3种诱发动物模型的因素都是单一的，有些疾病模型应用单一因素诱发难以达到实验的要求，必须使用多种复合因素诱导才能复制成功，这些动物模型的复制往往需要时间较长，方法比较繁琐，但其与人类疾病比较相似。如复制大鼠或豚鼠慢性支气管炎动物模型可使用细菌加寒冷方法或香烟加寒冷，也可使用细菌加二氧化硫等方法来复制；以四氯化碳(40棉籽油溶液)、胆固醇、乙醇等因素复制大鼠肝硬化动物模型；以二甲基偶氮苯胺和60Co射线方法复制大鼠肝癌动物模型。,(4)复合因素诱发动物模型,人类同一疾病可用多种方式、多种动物诱发类似的动物模型。如采用手术摘除狗、大鼠等胰腺；化学物质脲佐菌素损失地鼠胰岛细胞；小鼠接种脑炎心肌炎病毒等均可复制糖尿病动物模型。,指实验动物未经任何人工处置，在自然条件下自发产生或由于基因突变的异常表现通过遗传育种手段保留下来的动物模型。自发性动物模型以肿瘤和遗传疾病居多，可分为代谢性疾病、分子性疾病和特种蛋白合成异常性疾病等。应用自发性动物模型的最大优点是其完全在自然条件下发生的疾病，排除了人为的因素，疾病的发生、发展与人类相应的疾病很相似，其应用价值很高，如自发性高血压大鼠、肥胖症小鼠、脑中风大鼠等。,2.自发性动物模型,是指特定的疾病不会在某种动物身上发生，从而可以用来探讨为何这种动物对该疾病有天然的抵抗力。如哺乳动物均易感染血吸虫病，而居于洞庭湖流域的东方田鼠却不能复制血吸虫病，因此将之用于血吸虫病的发病机制和抗病机制的研究。,3抗疾病型动物模型,指利用健康动物生物学特征来提供人类疾病相似表现的疾病模型。如沙鼠缺乏完整的基底动脉环，左右大脑供血相对独立，是研究中风的理想动物模型；鹿的正常红细胞是镰刀形的，多年来被供作镰刀形红细胞贫血研究；兔胸腔的特殊结构用于胸外手术研究比较方便；但这类动物模型与人类疾病存在着一定的差异，研究人员应加以分析比较。,4.生物医学动物模型,1疾病的基本病理过程动物模型 指各种疾病共同性的一些病理变化过程模型。致病因素在一定条件下作用于动物，使动物组织、器官或全身造成一定病理损伤，出现功能、代谢和形态结构的某些变化，其中有的变化是许多疾病都可能共有的，不是某种疾病所特有的变化，如发热、缺氧、水肿、休克、弥散性血管内凝血、电解质紊乱、酸碱平衡失调等，均可称为疾病的基本病理过程。,(二)按系统范围分类,指与人类各系统疾病相应的人类疾病动物模型。各系统疾病模型分为消化系统疾病动物模型，呼吸、心血管、泌尿、神经、血液与造血、内分泌、骨骼等系统的动物模型，还包括按科分类，如传染病、妇科病、儿科病、皮肤科病、五官科病、外科病、寄生虫病、地方病、维生素缺乏病、物理损伤疾病和职业病等动物模型。,2各系统疾病动物模型,疾病模型的种类包括整体动物、离体器官和组织、细胞株和数学模型。整体动物模型是常用的疾病模型，也是研究人类疾病常用的手段。,(三)按模型种类分类,祖国传统医学源远流长数千年，自1960年有人复制小鼠阳虚动物模型至今已有30多年，在此期间中医药动物模型迅猛发展，已形成独特的较完整的体系，以其独特的理论体系“辨证论治”；独特的评价标准，证、病、症；独特的处置措施，中药、针灸、养生；独特的观察指标，舌、脉、汗、神、色；独特的认识特色，审证求因，形成中医药动物模型体系，进入了人类疾病动物模型的大家族，成为一支不可缺少的生力军。,(四)按中医药体系分类,1相似性：能再现所要研究的人类疾病，即动物疾病表现与人类疾病相似要多。2.重复性：动物可重复产生该疾病，最好能在两种或两种以上的动物身上复制。3可靠性：该疾病动物背景资料完整，生命周期能满足实验需要，可靠性要强。4实用性：尽可能选用小动物，易获得标本，实用性要好。5易行性与经济性：动物尽量廉价、来源充足、便于实验操作，有较好的经济性和可利用性。,二、人类疾病动物模型的设计原则,三、模型的复制,是用人为方法，使动物在一定的致病因素（物理的、化学的、生物的）作用下，早餐动物组织、器官或全身一定损害，出现某些类似人类疾病的功能、代谢、形态结构方面的变化或各种疾病，通过这种手段来研究人类疾病的发生、发展规律，为研究人类疾病的预防、治疗（包括新药物的试用）提供理论依据。所以动物疾病模型的复制，在医学科学研究中占有十分重要的地位。,生物因素,用生物因素复制人类疾病动物模型，一定要了解动物与人在疾病易感性和临床表现等方面的异同。生物因素：细胞、细菌、病毒、寄生虫、生物毒素、激素等作为致病原，可通过接种使健康动物发生疾病。,物理因素,用物理因素复制各种模型时，必须严格考虑不同对象应采用的不同刺激强度、频率和作用时间，即按设计要求摸索有关实验条件。物理因素：机械力、气压、温度、放射线、噪音等。,化学因素,化学因素可直接或间接（通过代谢）引起动物致病，造成组织、器官或全身损害，出现某些类似人类疾病的功能、代谢、形态结构方面的变化。如用各种化学致癌物诱发各种肿瘤，用各种化学毒物或毒气诱发各种中毒性疾病。化学因素：强酸、强碱、致癌剂、诱变剂等。,1致模因素对动物模型复制的影响 选择好致模因素是复制动物模型的第一步。应明确研究目的，清楚相应人类疾病的发生、临床症状和发病机制，熟悉致病因素对动物所产生的临床症状和发病情况，致病因素的剂量。,四、影响动物模型质量的因素,2动物因素对动物模型复制的影响 复制动物模型的动物种类繁多，如实验动物、家养动物和野生动物。野生动物属自然生态类型，其微生物感染复杂，遗传背景不清楚，来源困难，很难饲养，因此不便使用；家养动物饲养方便，来源容易，但微生物控制不严，遗传背景不清楚也不提倡使用；应尽可能使用标准化实验动物。此外，动物种类、品系、年龄和体重、性别、生理状态和健康因素等均对动物模型质量有不同程度的影响。,3实验技术因素对动物模型复制的影响(1)实验季节 动物体对外界的反应情况，同样受春、夏、秋、冬不同季节的影响，不同实验季节，动物的机体反应性在某些方面有一定的改变，这种影响在进行跨季节的动物模型实验时应引起重视。(2)昼夜不同时间的影响 实验动物的体温、血糖、基础代谢率、内分泌激素的分泌等随着昼夜的不同发生节律性的变化。在复制动物模型进行实验研究时，应注意实验中某种处理的时间顺序对结果的影响。,(3)麻醉深度的影响 在复制动物模型时往往需要将动物麻醉后才能进行各种手术，实施某些致模因素。不同麻醉药物和不同麻醉剂量有不同的药理作用和不良反应，如麻醉过深动物处于深度抑制状态，甚至濒死状态，动物各种反应受到抑制，结果的可靠性受影响；麻醉过浅，在动物身上进行手术或实施某些致模因素，将造成动物强烈的疼痛刺激，引起动物全身特别是呼吸、循环、消化等功能发生改变，同样会影响造模的准确性。,(4)手术技巧的影响 在实验手术造模时，首先要选择好最佳的手术路线，以免过大、过繁的手术给机体带来影响。手术技术熟练与否也是影响因素，技术熟练可以减少对动物的刺激、创伤和出血，将提高造模的成功率。(5)实验给药的影响 在造模过程中给药是常规工作，但对造模也是影响因素，如给药的途径、剂量、熟练程度等影响。(6)对照组对造模的影响 在复制动物模型时常常因忽视或错误应用对照的问题，而造成动物模型的失败或误导错误结论，应根据不同要求设置好对照组。,4环境因素和营养因素对复制动物模型的影响 营养因素对复制动物模型，特别是长期实验，影响显著，应予以重视。如采用国家标准饲料则问题就会解决。造模过程中应注意给水量充分和给予符合卫生标准的饮水。环境因素是影响造模及其实验结果的重要因素，居住条件、饲料、营养、光照、噪声、氨浓度、温度、湿度、气流速度等任何一项都不容忽视。,还要注意：,不能盲目使用近交系动物。自发性糖尿病大鼠，除具有糖尿病临床特征外，还发现多种病理变化（外周神经系统严重病变、睾丸萎缩、甲状腺炎、胃溃疡、恶性淋巴瘤等），因此要慎重选用。,动物进化的高级程度并不意味着所有器官和功能更接近人的程度。复制动物模型时，应尽量选择与人相似、进化程度高的动物作动物模型。但不能因此就认为进化程度越高等的动物其所有器官和功能就越接近于人。例如非人灵长类诱发动脉粥样硬化时，其病变部位常在小动脉，而用鸽子做模型，其病变部位与病变结果与人类似。,肿瘤动物模型,分 类 自发性肿瘤动物模型诱发性肿瘤动物模型移植性肿瘤动物模型转基因肿瘤动物模型,掌握要点,动物疾病模型、设计原则、自发性动物疾病模型、诱导性动物疾病模型、自发性动物疾病模型,