病因学研究证据的评价医学医药资料.ppt
病因学研究证据的评价,四川大学、华西医院 魏强,日常生活中人民经常会因为某些新事物的介入而产生疑问，是否会对人体产生不良影响？医疗过程中临床医师经常需要考虑是否某种危险因素与患者的发病有关？通常情况下，任何治疗都可能产生程度不同的不良反应。有关治疗不良反应的研究其实质是病因学研究。这时，“因”是指引起不良反应的治疗措施，病因学研究称为“暴露”，“果”是指不良反应造成的后果。,文献中寻找有关科学研究的证据来回答提出的问题，即进行“循证医学”实践。评价证据,强调同时评价这些证据的真实性、重要性、与患者的直接关联性。,例,女性、64岁 以“无痛性肉眼血尿1周”为主诉入院 患者吸烟20年，有10年高血压病史，长期服用钙通道阻滞剂控制血压。入院后经B超、膀胱镜等检查，发现膀胱左侧壁、三角区3枚乳头状新生物，术前诊断膀胱肿瘤。在积极术前准备后，于入院后3天行经尿道膀胱肿瘤电切术。术后病理检查证实为膀胱移行细胞癌。,出院前患者询问：吸烟史和钙通道阻滞剂使用是否与膀胱癌有关？术后是否必须戒烟并改用其它类型的抗高血压药物？,提出临床上需解决的问题,吸烟是否增加膀胱移行细胞癌的危险？问题词根：吸烟+增加疾病：膀胱移行细胞癌使用钙通道阻滞剂是否增加癌症的危险？问题词根：钙通道阻滞剂+增加疾病：癌症,根据问题检索相关的最佳临床研究证据,研究一：Tripathi A,Folsom AR,Anderson KE.Risk factors for urinary bladder carcinoma in postmenopausal women.Cancer,2002,95:2316-2323,主要研究内容,为了解吸烟史与绝经妇女膀胱癌的关系，该研究于1986年纳入37459名55-69岁妇女，随访至1998年，共11年、437516人年。吸烟人群发生69例膀胱癌（143232人年），而不吸烟人群发生42例膀胱癌（293284人年）。吸烟的相对危险度为5.49（现在吸烟的）和2.10（既往吸烟的）。,研究二、Pahor M,Guralnik JM,Ferrucci L,et al.Calcium-channel blockade and incidence of cancer in aged populations.Lancet,1996,348:493-497,主要内容,这是一项钙通道阻滞剂与癌症关系的队列研究，该研究收集了美国3个地区71岁以上的未患癌症的老年队列，分为服用钙通道阻滞剂组和未服用钙通道阻滞剂组。随访3.7年，在服用钙通道阻滞剂的451例患者（1549人年）中，发生47例癌症，几乎包括所有类型的癌症。两组的癌症发病率分别为 3.03%和2.17%，相对危险度为1.4。,但在同期的杂志，还刊出了编者按、读者来信、专家评论，开展钙通道阻滞剂与癌症关系的讨论，对该队列研究得出的结论，尚未取得一致的意见。,评价病因学研究证据的真实性,一、评价病因学研究结果真实性的原则,病因学研究是否采用了论证强度高的研究设计方法？暴露因素、结局的测量方法是否一致？是否采用了盲法？观察期是否足够长？结果是否包括了全部纳入的病例？病因学研究因果效应的先后顺序是否合理？,危险因素和疾病的发生之间有否剂量效应关系？病因学研究的结果是否符合流行病学的规律？病因致病的因果关系是否在不同的研究中反映出一致性？病因致病效应的生物学依据是否充分？,1、病因学研究是否采用了论证强度高的研究设计方法？,队列研究,队列研究,由于非随机，暴露组的某些重要特征与非暴露组不同。混杂因素，例：假设患高血压的病人患癌症的危险性比正常人大，那么，在有关钙通道阻滞剂与癌症危险性的研究中，高血压将可能是一个混杂因素。基线的描述和混杂因素的调整研究者不能主动控制暴露,基线的描述 暴露组（各种原因服用钙通道阻滞剂）中患有糖尿病、心血管疾病、住院等的比例多于非暴露组（未用钙通道阻滞剂）混杂因素的调整 调整前：RR=1.4（P=0.032）调整多项导致基线不同的因素后：RR=1.7（P=0.0005）,病例对照研究,入院率不同造成的偏倚 接触暴露的研究对象的入院机率高于未接触暴露的研究对象 例：输精管结扎与前列腺癌病例和对照应有同样的机会接触暴露 例：钙通道阻滞剂与癌症的关系的研究以癌症病人为病例组，如果对照组中排除了冠心病的患者，则可造成偏倚。,适用于少见病、有很长潜伏期疾病的研究时间短、省钱省力对病人无害,包皮过长与阴茎癌输血与乙型肝炎吸烟与肺癌小剂量放射线接触与白血病单纯疱疹病毒与面神经麻痹雌激素与阴道癌,个案报道、病例总结,无对照只能为进一步研究提供线索,2、暴露因素、结局的测量方法是否一致？是否采用了盲法？,暴露的确定病例对照研究的另一重要原则：对照组患者应有同样的机会接触暴露,研究者可能对那些已知使用钙通道阻滞剂的对象更加关注、更细致地诊断是否发生了癌症 调查者偏倚发生了疾病的患者可能比较关心自己的状况，可能更容易回忆起以往接触过的暴露 回忆性偏倚盲法（试图让患者和调查者在不知道研究假设的情况下进行调查）,3、观察期是否足够长？结果是否包括了全部纳入的病例？,以“吸烟是否增加患膀癌的危险”为例，如果受试者仅被随访了几周或几月，我们则无法区分阴性结果的真实性，是吸烟确实没有增加膀胱癌的危险？还是随访期短、膀胱癌还没有表现出来？,Tripathi 等2为了解吸烟史与绝经妇女膀胱癌的关系，于1986年纳入37459名55-69岁妇女，随访至1998年，共11年、437516人年。吸烟人群发生69例膀胱癌（143232人年），而不吸烟人群发生42例膀胱癌（293284人年）。吸烟的相对危险度为5.49（现在吸烟的）和2.10（既往吸烟的）。可见类似研究如果仅随访几周或几月是不会发现真实结果的。,了解自然病史的重要性失访率 20%不能接受,4、病因学研究因果效应的先后顺序是否合理？,以“钙通道阻滞剂是否增加患癌症的危险”和“吸烟是否增加患膀胱癌的危险”为例，钙通道剂的使用或吸烟的暴露应早于膀胱癌的发生。但是，如果因素和结果两者均同时出现在一个人身上，谁是因？谁是果？必须持慎重的态度。例如高血压患者往往同时有较高的血清胆固醇水平、糖尿病患者往往有心血管疾病，对谁先谁后不能草率下结论。,5、危险因素和疾病发生之间有否剂量效应关系？,增加暴露量是否伴随发生疾病的危险性增加？上述队列研究发现钙通道阻滞剂与癌症的发生存在剂量反应梯度。,6、病因学研究的结果是否符合流行病学的规律？,疾病的发生是否随着暴露因素的去除而减少或消失？我们的例子则不存在这种关系,7、病因致病的因果关系是否在不同的研究中反映出一致性？,是否在不同地区、不同设计的研究中都获得一致的结论？已有多项病例对照研究、队列研究涉及钙通道阻滞剂与癌症（或死亡率）的关系，当结论不尽一致。,8、病因致病效应的生物学依据是否充分？,如果病因学研究揭示的因果关系有生物学的可解释性，则可增加因果联系的证据，结果的真实性高。在上述的研究钙通道阻滞剂是否增加患癌症危险的队列研究3中，研究者提出这样的假设：钙通道阻滞剂可能干扰细胞的凋亡因而导致癌症的发生。但这种推理性的解释实际是作者本人的假设，其相关的生物学合理性受到讨论者和读者的广泛质疑。,但如果缺乏生物学上的合理解释，否定因果关系时要慎重，因为受科学水平的限制，可能现在无法合理解释的因素，若干年后可以得到解释。例如1747年Lind发现海员的坏血病与食用水果蔬菜有关，百年后才分离出维生素C，最终确定是维生素C缺乏所致。,二、病因学研究证据的重要性,因果联系的强度相对危险度（RR）适用于RCT或队列研究 吸烟组膀胱癌的发生率 a/a+bRR=未吸烟组膀胱癌的发生率 b/b+d,机会比（OR）适用于病例对照研究 病例组的暴露比 a/cOR=对照组的暴露比 b/d ad=bc,相对危险度（RR）、机会比（OR）的分布 RR或 OR 1 RR或 OR=1 RR或 OR 1由于受偏倚的影响，RR或OR需多大才有意义？,相对危险度（RR）、机会比（OR）的调整（sensitivity analysis)调整后：RR或 OR明显变小-结果不可信 RR或 OR无明显变小-结果可信 RR或 OR明显变大-结果可信上述队列研究的结果在调整多个导致基线不同的因素后，RR从1.4增加为1.7。,因果联系的精确度 计算RR或OR的95%可信限 上述队列研究RR的95%CI为,更为直观的指标,队列研究的结果可以直接从暴露组和非暴露组疾病发生率计算ARI(Absolute risk increase)绝对危险增加率 ARI=暴露组疾病发生率 非暴露组疾病发生率,NNH(Number need to harm)需要多少人数接触可能的致病因素才能导致1例疾病的发生 NNH=1/ARI,病例对照研究因不能直接获得发病率，可用以下公式计算1Peer(1 OR)(1Peer)Peer(1OR)Peer:Patient expected event rate 非暴露组的疾病发生率,三、是否病因学研究的结果适用于自己的具体病人？,纳入研究的对象是否与自己面临的具体病人不同？具体病人出现副作用的潜在危险？由于治疗措施会带来什么好处？病人对治疗措施的期望、关注和喜好？是否有其它有效治疗措施可供选择？,纳入研究的对象是否与自己面临的具体病人不同,年龄社会阶层副作用产生的危险程度对治疗的反应,具体病人出现副作用的潜在危险和治疗措施可能带来什么好处？,判断具体病人的PEER研究中对照组（或其中某一亚组）的副作用发生率如果研究报告了某种预测模式，则应用其计算检索其它文献计算具体病人的NNT和NNH,病人对治疗措施的期望、关注和喜好？,引导病人表达自己的意愿直接询问病人对疾病进展和副作用的评分 例：恶化 5分/副作用1分 5倍使用评分尺 0 0.5 1 death full health 例：某病人对疾病进展予0.05、对副作用予 0.95，即病人以为疾病进展比副作用糟19（0.95/0.05）倍,有否其它有效的治疗措施可供选择,在我们的例子中：已有许多很好设计的研究证实治疗高血压病的有措施（如噻嗪类、阻滞剂），虽然有其它副作用，但肯定不会导致癌症,回答患者的问题,从现有的非随机对照研究证据来看，与不吸烟相比，吸烟的绝经期后妇女得膀胱癌的相对危险度为5.49（现在吸烟的）和2.10（既往吸烟的）。尚无直接证据说明吸烟与膀胱癌复发的关系。从现有的非随机对照研究证据来看，与未服钙通道阻滞剂相比，服用者得癌症的，相对危险度为1.4。建议患者戒烟和换用其它治疗高血压药物,
