免疫系统疾病及其药物治疗.ppt

免疫系统疾病及其药物治疗,北京大学第三医院胡永芳,主要内容,免疫应答 免疫抑制 免疫抑制剂 免疫刺激 免疫刺激剂（生物反应调节剂）,器官移植,自身免疫性疾病,先天性免疫（天然性）适应性免疫（获得性）,肿瘤，感染和免疫抑制,免疫器官和组织,免疫系统(Immune system)是人和高等动物识别自我和非己、引发免疫效应和最终维持自身稳定的组织系统,免疫器官,免疫器官,中枢免疫器官(central immune organ),外周免疫器官(Peripheral immune organ),胸腺、骨髓，多能造血干细胞在这些部位产生、并发育、陈熟为免疫细胞,淋巴结、脾脏及皮肤/黏膜系统，陈熟免疫细胞定居发生免疫应答的场所,免疫细胞,淋巴细胞,单核巨噬细胞B细胞树突状细胞,免疫效应免疫调节,辅佐细胞,T淋巴细胞B淋巴细胞,抗原提呈细胞(APC),其他参与某一环节的免疫应答的细胞,型变态反应的肥大细胞、噬碱粒细胞参与炎症反应的中性粒细胞、噬酸粒细胞,抗原提呈细胞(APC)染色,抗原提呈细胞(APC)电镜照片,免疫分子,抗体,补体,细胞因子,免疫应答的效应分子免疫系统内部、免疫系统与其他系统间信息传递的介质对免疫识别与排斥、对机体内环境稳定起着重要的协调作用,抗原(Antigen,Ag)一类能刺激机体免疫系统使之产生特异性免疫应答、并能 与相应免疫应答产物（抗体和致敏淋巴细胞）在体内发生特异性结合的物质，亦称免疫原(immunogen)抗体(Antibody,Ab)是由抗原刺激机体产生的具有特异性的免疫球蛋白。抗体由所含氨基酸的种类和排列顺序的不同组成了400多种。依据理化性质和免疫学性质分为5种类型，IgG，IgA，IgM，IgE，IgD,抗原的两种基本特性,免疫原性(Immunogenicity)抗原能刺激特异性免疫细胞、使之活化、增殖、分化，最终产生免疫效应物质(抗体或免疫效应细胞)。抗原性(Antigenicity)抗原与相应的免疫效应物质(抗体或免疫效应细胞)发生特异性结合,完全抗原(complete antigen)具有免疫原性和抗原性的物质，如大多数蛋白质、细菌、病毒等。半抗原(hapten)或不完全抗原(incomplete antigen)多为小分子物质，单独作用时无免疫原性，但与蛋白质载体结合后可具有免疫 原性，如大多数多糖、类脂、某些药物等 免疫耐受(immune tolerance)，耐受原(tolerogen)抗原可诱导相应淋巴细胞克隆对该抗原表现为特异性无免疫应答状态 超敏反应(hypersentivity)，变应原(allergen)抗原引起机体发生病理性免疫应答,抗原-基本概念,抗原的类型,根据抗原性质：完全抗原、半抗原根据抗原刺激B细胞产生抗体是否需要Th细胞辅助：胸腺依赖性抗原(Thymus-dependent antigen,TD-Ag)：如：多数蛋白质抗原 胸腺非依赖性抗原(Thymus-independent antigen,TI-Ag)：如：细菌脂多糖，聚合毛素,医学上常用抗原,狂犬病病毒,腺病毒,口蹄疫病毒,病毒（viruses）,流感病毒,真菌,白色念珠菌(1,000X oil),疟原虫,T细胞表位(T cell epitope),抗原决定簇(antigenic determinant,AD)，抗原分子中决定抗原特异性的特殊化学基因，又称表位(epitope)T细胞表位，T细胞受体(TCR)所识别的表位 10-20个左右氨基酸组成的小分子多肽 主要存在于抗原分子的疏水区，不位于抗原分子的表面 须由APC将抗原加工处理为小分子多肽并与MHC分子结合，然后才 能被TCR识别,B细胞表位(B cell epitope),与抗体和BCR结合的表位(约67个氨基酸残基或糖基),天然抗原(多价-多个抗原决定簇),抗原分子中的T细胞抗原决定表位和B细胞抗原决定表位,B细胞表位,T细胞表位,免疫应答,免疫应答(immune response,Ir)是指机体免疫系统接受抗原刺激后，淋巴细胞特异性识别抗原（表位），发生活化、增殖、分化或失能、凋亡，进而发挥生物学效应的全过程。,体液免疫,先天性和适应性免疫,先天性免疫及天然免疫初级的、不需要接触抗原作用广泛，特异性差效应器：补体、粒细胞、单核/巨噬细胞、自然杀伤细胞、肥大细胞和嗜碱性粒细胞获得性免疫及适应性免疫需抗原接触，特异性高效应器：T淋巴细胞，B淋巴细胞,免疫应答的类型主要取决于抗原的质和量 机体免疫功能状态和反应性,免疫应答的类型,非己,机体,自身,生理性免疫应答(免疫保护）,非己,机体,自身,病理性免疫应答(免疫损伤）,正常,异常,超敏反应,免疫功能低下或缺失,自身免疫疾病,X-PO4,DG PIP2,PKC,PLC1,v,T细胞受体,IL-2受体,-PO4,蛋白酪氨酸激酶(Src,lck,fyn,zap70),IP3,X,Ras,Raf-1,Mek,丝裂原活化蛋白激酶,Vav或GRB2/sos,PO4-,Fos/jun表达增高,NFATc,NFATc,NFATn,NFATc,Ca2+增高,X钙调磷酸酶,Cdk2,增殖,IL-2 mRNA,IL-2 蛋白,免疫抑制,免疫抑制剂用于器官移植和自免疫性疾病 肾上腺皮质激素 甲泼尼龙、泼尼松 钙调磷酸酶抑制剂 环孢素、他克莫司和西罗莫司 抗代谢/抗增殖 硫唑嘌呤、咪唑立宾 抗体制剂 抗淋巴细胞球蛋白、抗胸腺细胞球蛋 白、抗细胞因子受体单克隆抗体 其它 百令胶囊、雷公藤总甙,免疫抑制药物作用于细胞周期的时相,局部损伤 活化信号 静止期 T细胞 OKT3，ALG CsA,FK506 Rapamycin MMF,AZA 活化早期 活化后期 DNA合成 有丝分裂,G0,G1,s,M,G2,The cyclosporin story,Jean Francois Borel,第三个时代：1972年Borel 发现了环孢素1978年Calne用于肾脏移植1983年FDA批准上市器官移植划时代的革命性变化,Sir Roy Calne,环孢素常用制剂,山地明注射剂 250 mg/5 mL新山地明软胶囊 10 mg60新山地明软胶囊 25 mg50田可胶囊 25 mg50新赛斯平 25 mg50,环孢素(cyclosporine,CsA),器官移植。治疗和预防移植物抗宿主反应（GVHD)。自身免疫性疾病(T 细胞介导的各种疾病）,强直性脊柱炎Ankylosing spondylitis,3-6mg/kg/d，分两次服用待症状明显改善后缓慢减量至3-6mg/kg/d疗程一般为3-6个月,Psoriasis of the hand（银屑病）,Psoriasis（银屑病）,Dermatitis Herpetiformis:Mouth Mucosa（口腔黏膜疱疹样皮炎）,Uveitis（眼色素层炎、葡萄膜炎）,环孢素不良反应,毛发增生,肾脏毒性,高血压,抽筋,抽筋,痤疮,抽搐,头痛,牙龈增生,腹泻,白细胞减少,感觉异常,恶心/呕吐,治疗药物监测,治疗药物监测(Therapeutic Drug Monitoring,TDM)药物治疗过程中，观察药物疗效的同时，定时采集患者的体液，测定其中的药物浓度，以药动学和药效学基础理论为指导，使给药方案个体化达到满意的疗效和避免发生毒副反应为药物过量中毒的诊断和处理提供有价值的实验室依据,环孢素的治疗反应：肾脏移植,发生反应者的%,环孢素谷血浓度,环孢素谷血浓度(C0)的靶范围,(kahan 2002,Keown 2002,Levy,2001),环孢素给药后2小时全血(C2ng/mL)目标水平,Pfeffer P.et al.ATC2002:1038,环孢素C2治疗窗浓度,C2:1200 1400 ng/mL,C2:1000 1200 ng/mL,C2:800 1000 ng/mL,理想治疗窗浓度：1000 1400ng/mL,环孢素在肝脏的代谢,环孢素与其他药物相互作用,降低环孢素药物浓度的药物（CYP3A诱导剂）卡马西平 苯妥英 苯巴比妥类 St Johns wort、利福平,避免与具有潜在肾毒性的药物合用 例如，氨基糖苷类抗生素、抗真菌药和非甾体类抗炎药与可能引起高血钾的药物合用时须注意 例如，ACE抑制剂、血管紧张素受体拮抗剂、保钾利尿剂,环孢素与其他药物相互作用,增加环孢素药物浓度的药物 氯喹、胆汁酸（增加吸收）。钙通道阻滞剂、大环类抗生素（CYP3A的抑制剂）皮质激素（最重要是这些药物常合并使用)雌二醇。葡萄柚汁、酮康唑、伊曲康唑和西咪替丁等（CYP3A的 抑制剂）,他克莫司（普乐可复）(Tacrolimus,Fk506),预防实体器官排斥反应的发生。排斥反应发生后的补救治疗 肾移植患者：口服每日.10.3mg/kg,分两次服用；肝移植患者：口服每日.150.2mg/kg,分两次服用,他克莫司不良反应,高血糖（影响胰岛细胞，糖耐量降低 肾脏毒性、神经毒性（震颤、头痛、运动障碍和癫痫发作）高血压 高血脂,他克莫司谷血浓度(ng/ml)靶范围,西罗莫司(sirolimus)雷帕霉素(rapamycin,RPM),与环孢素和皮质激素联合使用，预防实体器官排斥反应的发生 对于已发生或很可能与钙调磷酸酶抑制剂相关的肾毒性患者，常用RPM与MMF或Pred联合应用避免永久性的肾损害 预防卡氏肺囊虫肺炎和巨细胞病毒感染 13岁以上儿童，体重小于40kg 初始剂量：每日1mg/m2 负荷剂量：每日3mg/m2 肝功能损害患者维持剂量减少1/3,西罗莫司的不良反应,剂量依赖性的高胆固醇和高血脂肾毒性数据不充足贫血、白细胞减少、血小板减少低血钾和高血钾发热和胃肠道症状,麦考酚吗乙酯(Mycophenolate Mofetil,MFF)霉酚酸酯，骁悉(Cellcept),预防和治疗肾、肝、心脏及骨髓移植的排斥反应常与糖皮质激素类药及钙调磷酸酶抑制剂合用肾移植患者：每日2次，每次1g黑种人的肾脏和心脏移植:每日2次，每次1.5g进食可使Cmax降低近40%，空腹服药,药物相互作用,与抗酸剂氢氧化铝或氢氧化镁合用，减少霉酚酸酯的吸收，应分开服用影响肝肠循环的药物如考来烯胺，可与霉酚酸酯的代谢活性产物霉酚酸(MPA)结合，降低血浆中MPA的浓度更昔洛韦和阿昔洛韦可与MPA的无活性代谢产物葡萄糖苷酸酚(MPAG)竞争从肾小管排泄,霉酚酸酯的不良反应,胃肠道系统的症状：腹泻和呕吐血液系统的症状：白细胞减少巨细胞病毒(CMV)感染的脓毒血症机会增加,硫唑嘌呤（依木兰）(Azathioprine,Aza),器官移植血管炎、系统红斑性狼疮、多动脉炎结节、皮肌炎、韦格纳肉芽肿类风湿性关节炎炎性肠疾病（无征候）重症肌无力用于急性白血病细胞毒的维持治疗通常维持量在2.0-2.5 mg/kg,硫唑嘌呤的不良反应,剂量依赖性的骨髓抑制，5%的病人由于骨髓抑制需要减少剂量或撤药肝脏毒性：转氨酶升高或胆汁淤积性黄疸过敏现象，例如发烧、僵直、皮疹和间质性的肾炎较常见（2%病人）长期治疗增加了肿瘤的危险性（特别是淋巴瘤）药物合用时的不良反应别嘌呤显著抑制了其代谢，与别嘌呤合用时，剂量减少75%与抑制叶酸代谢的抗生素（甲氧苄氨嘧啶和复方新诺明）合用时，骨髓抑制的危险增加,硫唑嘌呤的安全性,在以下情况需停药白细胞计数4.0109/L或中性粒细胞计数2.0109/L血小板计数150109/L或出现血小板减少的临床体征天冬氨酸氨基转移酶、丙氨酸氨基转移酶或碱性磷酸酶高于正常值的2倍如果病人肝、肾功能不全应该增加检测血样的次数。少数病人为硫唑嘌呤纯合子慢代谢者（通过硫嘌呤甲基转移酶），骨髓抑制的危险性特别大,咪唑立宾（布累迪宁，布雷青霉素）(Mizoribine),抑制器官移植时的排斥反应 骨髓抑制等不良反应较硫唑嘌呤小 口服：初始剂量为每日23mg/kg,分23服用 维持剂量为每日12mg/kg,分23服用,抗体制剂,单克隆抗体的制备,抗胸腺细胞球蛋白抗淋巴细胞球蛋白,Structures of Antilymphocyte Antibodies 抗淋巴细胞抗体的结构,Basiliximab(chimeric monoclonal),Daclizumab(humanized monoclonal),OKT3(monoclonal),Atgam,Thymoglobulin(polyclonal),MouseHumanHorse,Rabbit,T细胞全面抑制剂,抗淋巴细胞血清(Antilymphocyte serum,ALS)抗淋巴细胞球蛋白(Antilymphocyte globulin,ALG)抗胸腺细胞球蛋白(Antithymocyte globulin,ATG),临床应用,治疗、预防急性排斥反应治疗耐激素性排斥反应，即激素冲击未逆转的排斥反应血管性排斥反应Scr迅速升高或出现无尿,每日1.5mg/kg（给药时间超过4-6h)，疗程7-14d,抗CD3单克隆抗体(Anti-CD3 monoclonal antibody,anti-CD3MAb,OKT3),治疗难治性急性器官排斥反应术后早期肾功能不良，发生、发生急性肾小管坏死 成人推荐剂量：每日5mg；儿童体重30kg，每日2.5mg。加入生理盐水中外周静脉输注。疗程7-14d 治疗期间CsA减量或停用，治疗结束前2-3d加用CsA,抗细胞因子受体单克隆抗体 抗IL-2R(抗-CD25)抗体达克珠单抗（塞尼哌）(ZENAPAXR,Daclizumab)巴利昔单抗（舒莱）(SimulectR,Basiliximab),T细胞表面IL-2R的a 亚单位结合，阻断T细胞增值和分化预防急性期排斥反应移植当天及术后4d各一次舒莱，每次15-20mg每隔14d静脉给予赛尼哌1mg/kg，共5次,器官移植免疫抑制的目标,主要目标 预防同种异源移植物由于排斥而丢失新的目标 防止所有急性排斥事件急性排斥事件影响长期存活率治疗急性排斥花费较高急性排斥反应与死亡相关,免疫抑制的危险性,免疫低下 感染 器官移植后淋巴细胞增值引起的疾病与药物免疫无关的毒性 高血压 糖尿病 高血脂 骨髓抑制 肾脏毒性,免疫抑制,免疫抑制诱导免疫抑制维持,诱导免疫抑制药物,糖皮质激素抗淋巴细胞抗体 单克隆抗体 多克隆抗体钙调磷酸酶抑制剂,糖皮质激素,高剂量诱导快速梯度减量有效的抗炎和免疫抑制作用,糖皮质激素的不良反应,代谢性的不良反应肥胖高血脂糖尿病骨质疏松儿童生长迟缓,维持免疫抑制,常用方案糖皮质激素(强的松)抑制淋巴细胞增殖 硫唑嘌呤(Imuran&generics)霉酚酸脂(MMF,CellCept)西罗莫司(Rapamune)钙调磷酸酶抑制剂 环孢素(Sandimmune,Neoral&generics)他克莫司(Prograf),常用免疫抑制剂的范围,常用免疫抑制剂不良反应比较,CsA FK506 RAP Pred Aza MMF 肾 毒 性+？肝 毒 性+骨髓抑制+高 血 压+高 血 脂+高尿酸血症+,器官移植患者给药方案,单剂：CsA（或 FK506）二联：CsA（或FK506）+Pred CsA（或FK506）+Aza（或MMF）三联：CsA（或FK506）+Aza（或MMF）+Pred CsA（或FK506）+RAP+Pred四联：ALG（或ATG、OKT3）+三联 Zenapax（或Simulect）+三联序贯：ALG（或ATG、OKT3）三联、或二联,肾移植免疫抑制剂使用方案评估,A:FK506,MMF and PredB:CsA,MMF and PredC:CsA,Aza and PredD:CsA and Pred2000年，上海，87例肾移植的报道,2.17 Induction therapy,Intensive immunosuppression 2 weeks immediately post-operatively To reduce the likelihood of accelerated rejection and acute rejection.Reducing exposure to calcineurin inhibitors in the early stages after transplantation when the graft may be particularly vulnerable to their nephrotoxic effectsThe term inductiontherapy has usually been linked with the use of the following agents ATG,ALG,and the monoclonal antibodymuromonab-CD3(previously known as OKT3),2.18 Initial therapy,Treatment given to all recipients(except where the donor is an identical twin)03 months after transplantationInitial therapy triple therapy,a calcineurin inhibitor(traditionally ciclosporin)primary agent in combination with a corticosteroid(prednisolone)and azathioprineOccasionally,dual therapy(ciclosporin plus corticosteroid)is used,2.19 Maintenance therapy,Treatment that patients receive long-term throughout the duration of allograft survivalMaintenance therapy is identical to initial therapy but at a reduced dosage because the transplanted kidney becomes immunologically more stable with increasing timeTo be altered in response to the development of acute rejectionsevere infections or toxicityPoor tolerability leading to non-adherence to treatment is another possible reason for changing drugs,2.20 Acute rejection therapy,Maintenance therapies are sometimes adjusted either temporarily or permanently following acute rejection and especially following multiple rejection episodesShort courses of high-dose corticosteroids are the standard treatment for episodes of acute rejectionIn most cases,corticosteroids will treat the problem quickly and effectively,although it is not unusual for two courses of corticosteroids to be requiredcorticosteroid-resistant acute rejectionALG or ATG or the monoclonal antibody muromonab-CD3,or by switching the calcineurin inhibitor to high-dose tacrolimus,HAR是异种移植的首要障碍，是人体内一些天然抗体（natural antibody）所介导的这些天然抗体识别猪组织细胞表面的异种抗原（xenoantigen），尤其是表达于血管内皮细胞表面的半乳糖成分 a-1,3-半乳糖苷(Gala-1,3Gal)天然抗体与血管内皮细胞结合后激活补体，手术后几分钟至数小时之内就可导致移植器官血管栓塞、坏死,异种移植过程中的超急排斥反应（HAR）,手术后几分钟至数小时之内就可导致移植器官血管栓塞、坏死。,天然抗体 人,激活补体,半乳糖成分 a-1,3-半乳糖苷(Gala-1,3Gal)猪,血管内皮细胞,Transgenic pig(animals),敲除a-1,3半乳糖苷转移酶基因,基因敲除(knock out),半乳糖苷转移酶基因,mutation,transfection,Homo-recombination,半乳糖苷转移酶基因缺陷细胞株,screening,胚胎干细胞（Embryonic stem cells,ES）,表达人CD46、CD55和CD59,转基因动物,半乳糖苷转移酶基因缺陷细胞株,*Engineering animals,Transgenic pig,CD46(CD55,CD59),ovum,Transgenic pig(animals),半乳糖苷转移酶基因,人CD46、CD55和CD59基因+,受精卵,DNA,敲除a-1,3半乳糖苷转移酶基因表达人CD46、CD55和CD59等*,“转基因工程猪”的制备,转基因技术取得突破，数千病人有望换上动物器官,2002年曾经因培育出世界第一头克隆羊“多利”而闻名的英国苏格兰罗斯林研究中心又爆出新闻：该中心的子公司PPL医疗公司培育出了一批转基因小猪，它们的一个能引发人体排斥的基因被关闭，从而使异种器官移植技术向前迈出重大的一步,免疫刺激剂（增强药）,Ag,改变抗原分子构型或电荷改变抗原的释放时间,激活一种或多种免疫活性细胞,免疫增强药的类型,免疫佐剂(Immune adujuvants)植物血凝素、刀豆素A免疫恢复剂(Immune normalizing agents)恢复免疫功能至正常，如左旋咪唑免疫调节剂(Immune modulating agents),免疫增强药依据来源不同分为,生物制剂 疫苗、球蛋白、细胞因子多糖类 香菇多糖、灵芝多糖、茯苓多糖、猪苓多糖、黄芪多糖等合成药 左旋咪唑、沙利度胺,生物反应调节剂,修饰机体免疫功能的药物称为生物反应调节剂(Biological response modifier,BRM)增强、调节和修复机体免疫应答的非特异性成分，如灭活病毒或细菌、细菌脂多糖干扰素和干扰素诱生剂胸腺激素、胸腺因子细胞因子单克隆抗体及其交联物重新被激活的免疫活性细胞肿瘤抗原及其疫苗,干扰素(Interferon,IFN),干扰素是1957年被发现的先天存在的肽类细胞因子根据产生干扰素细胞来源不同、理化性质和生物学活性的差异，可分为-干扰素-干扰素干扰素,干扰素的类型,I型干扰素(淋巴细胞干扰素)淋巴细胞等干扰素(成纤维细胞干扰)成纤维细胞,上皮细胞等 II型干扰素(免疫干扰素)活化的T细胞,自然杀伤细胞(NK cells),干扰素的作用机制,干扰素抗病毒作用机制,干扰素的作用,抗病毒(RNA 病毒、双螺旋RNA 病毒）抑制某些细胞的生长，如抑制成纤维细 胞、上皮细胞、内皮细胞和造血细胞的增殖 免疫调节作用 抑制和杀伤肿瘤细胞,干扰素的适应证,干扰素 治疗乙型肝炎和丙型肝炎 毛细胞白血病 艾滋病相关的卡波西肉瘤（Kaposis sarcoma）干扰素 反复复发的多发性硬化症干扰素 慢性肉芽肿,治疗病毒性感染干扰素对乙肝、丙肝、病毒性角膜炎、慢性宫颈炎、新生儿病毒性脑炎以及病毒性感冒治疗肿瘤干扰素对多种肿瘤近期有良好疗效，如白血病、淋巴瘤、乳腺癌、食道癌、艾滋病干扰素的常用方案是5-10MU万单位，每周3次，疗程为3-6个月，皮下或肌肉注射,干扰素的临床应用,干扰素的不良反应,流感样综合征，表现为发热、寒战、肌痛、头痛、恶心、呕吐和不舒服注射部位的局部反应也很常见下列不良反应并不常见，但一旦发生十分严重 骨髓抑制 肝毒性 超敏反应 精神方面的反应，包括自杀倾向 甲状腺功能障碍（干扰素1b）,常用干扰素的制剂,重组1b干扰素（IFN1b）（赛若金、干扰灵、运德素）重组干扰素（IFN2a）（因特芬、福康泰、淑润、贝尔芬、迪恩安、奥平、万复洛等）聚乙二醇干扰素（派罗欣 Pegasys）重组2b干扰素（IFN2b）（莱福隆，甘乐能）聚乙二醇干扰素-2b（佩乐能）,佩乐能:聚乙二醇甘乐能,12 KD,佩乐能,佩乐能是12KD聚乙二醇干扰素-2b最优化分子设计：延长半衰期的同时，最大程度地保留抗病毒活性半衰期40小时28%甘乐能活性一周一次，给药方便,小 结,掌握常用免疫抑制剂、不良反应和适应证掌握器官移植治疗的方案和药物监测熟悉钙调磷酸酶抑制剂的作用机制掌握免疫增强药的分类掌握干扰素的分类、作用和适应证,Thank you!,Any Q?,