格列喹酮合成工艺.ppt
格列喹酮合成工艺研究的设计,概况,格列喹酮是第二代磺酰脲类口服降血糖药，其主要作用机理为刺激胰岛素分泌和加强胰岛素作用，格列喹酮适用于单纯饮食治疗无效的型糖尿病。该药的特点：主要是代谢物随胆汁进入肠道系统后排出体外，只有5经肾由泌尿系统排出，受肾小球滤过率影响弱，药物代谢可减轻肾脏负担，适合肾功能轻度损伤的病人；一般患者耐受性好，副作用较小，格列喹酮治疗效果优于二甲双胍和联用二甲双胍，对肾功能也有良好的保护作用，是老年或伴肾功能轻中度障碍患者安全有效的理想口服降糖药物。,实验思路,本实验以4-(4，4-二甲基-7-甲氧基-1，3-二氧代-异喹啉基)乙基苯磺酰胺和环己异氰酸酯为原料经一步反应合成目标产物格列喹酮，通过单因素和正交试验分别研究了反应中各个影响因素的较佳反应条件，最终确定了一条合成格列喹酮的较佳工艺路线。并对其结构采用核磁共振进行确证。,一、实验部分,11 仪器与试药所用试剂均为化学纯，水为重蒸馏水，数字熔点仪(WRS一1B，上海易测仪器设备有限公司)，电子分析天平(FA2004，上海精密科学股份有限公司)，循环水式真空泵(SHZD，河南巩义市英峪仪器厂)，直热电热套(DM，山东鄄城华鲁有限公司)，定时电动搅拌器($7401，山东鄄城华鲁有限公司)，电热鼓风干燥箱(BPG-9070A，上海一恒科技有限公司)，核磁共振仪(BRUKER ARX500MHz德国BRUKER公司)等,12 实验原理4-(4，4-二甲基-7-甲氧基-1，3-二氧代-异喹啉基)乙基苯磺酰胺与环己异氰酸酯经一步缩合反应制得格列喹酮如图1所示,13 实验步骤在带有搅拌器和温度计的四口瓶中加入DMF，然后将4-(4，4-二甲基-7-甲氧基-1，3-二氧代-异喹啉基)乙基苯磺酰胺加入，搅拌，然后加入甲醇钠，搅拌至溶解，降温至3左右，滴加环己异氰酸酯，滴加完毕，0左右再继续反应至结束，反应液加入适量冰水，调pH值为9，静置，过滤，水洗，母液调pH值为3，静置，过滤，水洗，干燥得目标产物，粗产品用甲醇-氨溶液溶解，过滤，母液用甲醇-盐酸溶液调pH值为3，静止析晶，过滤，水洗，干燥得白色粉末，熔点为179182,二、讨论,本实验以4-(4，4-二甲基-7-甲氧基-1，3-二氧代-异喹啉基)乙基苯磺酰胺和环己异氰酸酯为原料经一步反应合成格列喹酮，根据参考文献，在合成格列喹酮时反应温度控制在05时收率最高，本实验在固定反应温度的基础上，通过单因素实验考察了反应过程中反应时间、环己异氰酸酯用量、甲醇钠的用量3种因素对实验的影响，并在此基础上进行了正交实验，现分别讨论如下：,21 单因素实验,211 反应时间对收率的影响将175 g 4-(4，4-二甲基-7-甲氧基-1，3-二氧代-异喹啉基)乙基苯磺酰胺溶于250 mL DMF中，然后加入甲醇钠28 g，搅拌至溶解，降温至3左右，滴加环己异氰酸酯84 g，滴加完毕，0左右再继续反应，设定不同的反应时间，按已定方法进行处理，研究不同的反应时间对反应收率的影响假设，通过实验得出反应时间在ab小时为最适合的反应时间，此时产率较高，且副反应发生较少。,212 原料投料比对收率的影响将4-(4，4-二甲基-7-甲氧基-1，3-二氧代-异喹啉基)乙基苯磺酰胺175 g溶于250 mL DMF中，然后加入甲醇钠28 g，搅拌至溶解，降温至3左右，然后分别加入不同量的环己异氰酸酯，按已定方法进行实验，研究不同的4-(4，4-二甲基-7-甲氧基-1，3-二氧代-异喹啉基)乙基苯磺酰胺与异氰酸酯配比对于反应收率的影响假设通过实验得出：当两种原料的投料比达到cd时，继续增大或减少原料投料比，产率开始下降，则此时的值为最佳原料投料比。,213 甲醇钠投料量对收率的影响将4-(4，4-二甲基-7-甲氧基-1，3-二氧代-异喹啉基)乙基苯磺酰胺175 g溶于250 mL DMF中，然后分别加入不同量的甲醇钠，按已定方法进行实验，研究不同的4-(4，4-二甲基-7-甲氧基-1，3-二氧代一异喹啉基)乙基苯磺酰胺与甲醇钠配比对于反应收率的影响。,假设实验得出当4-(4，4-二甲基-7-甲氧基-1，3-二氧代-异喹啉基)乙基苯磺酰胺与甲醇钠摩尔投料比达到ef时，产物收率最高，继续增大甲醇钠的用量，反而使反应产率下降，则此时的投料比为最佳投料比。,22 正交实验,在上述单因素实验的基础上，采用正交实验进一步考察各因素对目的产物产率的影响A为反应时间；B为环己异氰酸酯；C甲醇钠投料比；分别取ab，cd，ef范围内进行正交实验。以产物收率为考察指标，确定最佳工艺条件为：A B C：，即反应时间为xh（ax b），4-(4，4-二甲基-7-甲氧基-1，3-二氧代-异喹啉基)乙基苯磺酰胺与环己异氰酸酯的摩尔比为y(c y d)，4-(4，4-二甲基-7-甲氧基-1，3-二氧代-异喹啉基)乙基苯磺酰胺与甲醇钠的摩尔比为z(e z f)时为反应收率最高的工艺条件，最后得出各因素对目标产物收率影响的主次顺序,23 工艺验证性实验为了考察上述优选工艺的稳定性，按优选工艺条件重复3次，经过一系列实验后得目标产物，得出每一次产物的收率，并且计算得出平均产率。,24 产物结构确证格列喹酮白色粉末，熔点为179182，易溶于氯仿，可溶于甲醇、乙醇，不溶于水通过对产物进行核磁共振，从而分析确证产物的结构。,Thank you,
