成人炎症性肠病治疗规范.ppt

成人炎症性肠病治疗规范,南京大学医学院附属鼓楼医院消化科陈隆典,历史,溃结：远古的希波革拉底著作中已有肛门瘘管的描述，且有用反射镜检查直肠的说明以及挂线打结直至瘘管脱落的描述；公元607-690年，Paul描述用阿片止泻治疗“痢疾与肠道溃疡”；17世纪医学书籍中有非传染性血便的记载。,近代：1859年Wilks基于尸解发现首次报道一例“单纯性溃疡性结肠炎”，随后在其文献中还有溃疡性结肠炎与感染性痢疾的鉴别。20世纪初由于乙状结肠镜的出现，溃结已成为重要的临床疾病；1909年RSM总结20年307例溃结，多数为死后尸解，死因为肠穿孔、腹膜炎、出血及败血症，术式为盲肠切除、阑尾切除及结肠切除，结肠灌洗有助于改善黏膜炎症；1913年Brown提出回肠造瘘以使结肠休息，同期内科以各种物质试图“刺激免疫”（包括乳酸发酵的牛奶、鸽粪）、直肠灌入过氧化氢、硝酸银及收敛剂等，均失败；,当代：BE用于溃结诊断；1940年代的进展为用橡皮袋保护回肠造瘘口，同期SASP被证实为治疗溃结有效药物（直至1964年临床验证肯定其疗效）；内科治疗的最大进展为皮质醇，其前的死亡率达43%，平均年龄22岁，手术为急性严重结肠炎的唯一希望。1950年证实皮质醇与ACTH静点完全缓解了溃结症状，以后成为标准治疗，紧急手术结肠切除仅适于中毒性巨结肠。1954年发明光纤束，1970年代可曲式内镜用于临床成为常规诊断工具。,克罗恩病：1932年Crohn首次提出节段性回肠炎（回顾病例报告包括1813、1828及1913年的个案报道），主要特点为回肠末端及小肠的亚急性或慢性坏死性及瘢痕样炎症，以年轻患者肉芽肿与瘘管形成为临床特征；1952年证实结肠亦为该病的部分，同期也发现胃、十二指肠病变。,当代：1962年起用6-MP治疗溃结，1969年用硫唑嘌呤治疗CD，79%达维持缓解；1940-1960年代改道手术盛行，终因细菌过度生长及无效而放弃，广泛切除病变肠段导致短肠综合征且易于复发；对于 儿童局限狭窄伴生长迟缓内科治疗失败者，局部手术切除仍为选择；对于结肠炎型可用次全结肠切除加回肠造瘘后回直肠 吻合可获成功；1984年起发现肠内营养有助于维持生长迟缓儿童的缓解，与激素疗效相仿。,现状：上世纪60-70年代儿童溃结报道较多，随着1978年肠镜的使用CD逐渐增加至2000年CD发病率为溃结的两倍；对于儿童患者的治疗由早期使用皮质醇变为肠内营养诱导缓解，而对复发患者则以硫唑嘌啉为标准治疗；对于严重的腹膜病变则以FK506局部或系统治疗，infliximab用于难治性病例；手术适宜生长迟缓且内科治疗失败病灶能切除或狭窄者，然而未来复发仍不可避免。,IBD的免疫学,IBD发生的免疫学,任何细胞数目及功能的改变，特别是可溶性介质的局部释放，导致不可控制的炎症及组织损伤。正常肠道固有膜T细胞占1/3，CD4+与CD8+的细胞与周围血相同；IBD患者肠道有活化的T细胞，且人与动物研究证实T细胞对凋亡抵抗；各种抗细胞活素抗体的治疗作用为诱导凋亡。,T细胞的分化,Th1细胞产生白介12与干扰素，主要与细胞介导的免疫有关，活化巨噬细胞，促进CD8+淋巴细胞转化为活化的细胞毒细胞，亦有部分体液免疫反应。Th2细胞产生白介4（对过敏原与寄生虫感染产生抗体）、白介5则促进嗜酸细胞增殖与活化，刺激IgM及补体固定的IgG1抗体。,疾病严重性评估,溃疡性结肠炎,临床评估（UC）轻度：排便4次/日，有或无血，无全身症状，血沉正常。中度：排便4次/日，轻微全身症状。重度：血便6次/日，发热、心动过速、贫血及血沉30mm/hr。,UCDAI,排便次数：0（正常），1（1-2/日），2（3-4），3（5）便血：0（无），1（血丝），2（明显），3（全血）内镜：0（正常/非活动性），1（充血/脆性增加），2（易出血），3（自发性出血）医生评估：0（正常），1（轻度），2（中度），3（重度）总分（症状评估）：轻度（3-5），中度（6-10），重度（6）,内镜下评估,0 正常粘膜1 血管纹理不清2 颗粒状但脆性不增加3 脆性增加4 自发性出血及溃疡,潰瘍性大腸炎,重症,中等症,軽症,炎症性,简化CDAI计算法1一般情况0：良好；1：稍差；2：差；3：不良；4：极差2腹痛0：无；1：轻；2：中；3：重3腹泻稀便每日1次记1分4腹块(医师认定)0：无；1：可疑；2：确定；3：伴触痛5并发症(关节痛、虹膜炎、结节性红斑、坏疽性脓皮病、每个1分阿弗他溃疡、裂沟、新瘘管及脓肿等)9分为重度活动期2.严重度：CD的严重度可参考CDAI作出。可将无全身症状、腹部压痛、包块及梗阻者定为轻度；明显腹痛、腹泻、全身症状及并发症者定为重度；界于其间者定为中度3病变范围，参考影像学及内镜检查结果确定，如肠道病变可分为小肠型、结肠型和回结肠型。4全身表现及并发症：肠外可有口、眼、关节、皮肤、泌尿及肝胆等系统受累；并发症可有肠梗阻、瘘管、炎性包块或脓肿、出血、肠穿孔等。,UC病例中血小板计数和血小板平均体积平均值表 血小板计数 血小板平均体积 UC轻度 173.369.1109/L 10.11.4 flUC中度 250.9133.3109/L*,9.31.8 fl*UC重度 317.9130.8109/L*,7.91.4 fl*,与非IBD组相比*p0.05,*p0.01;与UC轻度组相比，P0.05,p0.01；与UC重度相比 p0.05。,UC 246.0128.7109/L*9.21.8fl*,非IBD 181.053.8109/L 9.81.6 fl,CD病例中血小板计数和血小板平均体积平均值表 CD缓解期 184.748.0109/L 10.01.3fl 12CD活动期 299.6121.4109/L 8.71.7fl 63,血小板计数 血小板平均体积 例数,CD 281.2120.4109/L*8.91.7 fl*75,非IBD 181.053.8109/L 9.81.6 fl 121,治疗药物评估,氨基水杨酸类,剂型：片剂、粉剂、混悬剂、液体、泡沫剂及栓剂口服制剂：依赖pH释放、树脂包衣（Asacol)、时间控制释放（Pentasa)、载体分子（SASP，奥沙拉嗪）,作用机制,阻断花生四烯酸代谢产物：环氧酶通路（前列腺素D、E、I，前列环素，凝血恶烷A）；酯氧酶途径（LTB4等）；抑制血小板活化因子；清除氧自由基；抑制巨噬细胞、嗜中性细胞的化学趋向性及黏附，SASP抑制黏附分子活化；减少干扰素表达，阻断TNF-的产生；抑制白介8；抑制TNF-刺激的NF-B的活化,5-ASA类,维持UC的缓解期治疗；所有衍生物疗效相仿，荟萃分析显示SASP略好；80%不能耐受SASP者可接受5-ASA；长期维持治疗减少75%的UC结肠癌变；对CD的维持治疗疗效不佳对活动性炎症（轻度UC及CD）较安慰剂好（3g/d）,临床验证（RCTs）,美沙拉嗪：19组，2032例 与安慰剂有2倍差异 与SASP则无差异Pentasa：615例回结肠CD，4g/d，16周 CDAI指数平均减少63分 安慰剂为45分,副作用,SASP副作用发生率10-45%，与剂量相关美沙拉嗪不耐受达15%（腹泻、头疼、恶心、皮疹），与安慰剂相当。急性反应3%（血性腹泻）罕见肾损（间质性肾炎、肾病综合征）,艾迪莎的产品特点独创的超微丸缓释技术,独创的超微丸缓释技术,专利的 Sparklet 技术：常用颗粒剂中最微小的一种肠道PH值依赖性定点释放,Sparklet 最微小颗粒剂型,Sparklet PH 依赖性定点释放,每一个颗粒都是完整的缓释系统,中性核心,ES层+美沙拉秦(PH7.0),EL层(PH6.0),组成：甲基丙稀酸（MA）甲基丙稀酸甲酯（MMA）丙稀酸乙酯（EA）Eudragit L:MA-EA=1:1,PH6.0Eudragit S:MA-MMA=1:2,PH7.0,甲基丙稀酸酯聚合物,艾迪莎PH从属性辅料,部位 PH 平均通过时间,消化系统PH值分布梯度,胃 1-2 10分钟-1小时(空腹)1-4小时(与食物),十二指肠 4-6 5-15分钟,空肠 6-7 2-3.5小时,回肠 7-8 3-6小时,结、直肠 7-8 3-4小时,高浓度覆盖局部病灶,EL层有效抵御胃酸，艾迪莎活性成分5-ASA在上消化道不被吸收，可直达远端病灶。ES层保证活性成分5-ASA在末段回肠溶出起效，至全结肠及直肠保持均较高的药物浓度中性核心：不吸收，以原型排出体外,艾迪莎颗粒,主要5-氨基水杨酸药物的比较,艾 迪 莎 缓 解 期有 效 预 防 复 发,缓解期维持治疗最重要,缓解期的维持治疗更重要,处于缓解期的患者比率(),%,Ref:Kane S al et.Medication Adherence Is Associated WithImproved Outcome in Patients With Quiescent UC,Gastroenterology 2000;4:A886,1009080706050403020100,0 5 10 15 20 25 30（月）,P0.01,坚持维持治疗,未坚持维持治疗,有效预防复发,艾迪莎更高的缓解率,疾病缓解率(),%,9080706050403020100,0369,12,（周）,46%,61%,71%,60%,79%,60%,71%,57%,美沙拉秦颗粒,美沙拉秦片,P0.05,Ref:Cosimo Prantera al et.Mesalamine in the Treatment of Mild to Moderate Active Crohns Disease:Results of a Randomized,Multicenter Trial.Gastroenterology 1999:116;521-526,艾迪莎的处方信息,皮质激素,口服：强的松、地米、布地奈德静脉：氢考、甲强龙经肛门给药：栓剂、泡沫剂机制：抑制白介素转录，诱导NF-B稳定物IB，抑制花生四烯酸代谢途径，刺激固有膜淋巴细胞凋亡。用于中重度UC及CD活动期治疗，维持期不用,用法,口服强的松40mg/d，对轻中度患者缓解率77%；口服+经肛门给药优于单用；60mg/d并不增加疗效，且副作用大；减药过快易复发；15mg/d无效重症者氢考100mg iv q6h7-14日布地奈德用于回盲部CD或UC，疗效略差,临床验证,mg/kg/d，17周，60%缓解，安慰剂仅30%；1mg/kg/d，18周，83%缓解；1mg/kg/d，连续7周不减量，92%缓解,皮质激素的疗效,诱导缓解率达48%治疗开始30天内症状改善达38%20%患者对激素抵抗初期缓解者有45%于1年内成为激素依赖CD患者激素减量后复发者再用激素不能诱导缓解。APDW 2005 Seoul,免疫抑制剂,硫唑嘌啉（AZA）可用于活动性IBD患者及维持期治疗；CD的维持治疗至少3-4年；不耐受者可用6-mp;指征：一年内用2次以上激素治疗；强的松减至15mg/d则复发；停激素6周后复发及术后预防CD瘘管发生；AZA2-2.5mg/kg/d,6-mp1-1.5mg/g/d长期用不增加淋巴瘤发生，妊娠期用安全,牛津IBD诊所回顾30年用硫唑嘌呤治疗622例（CD272，UC346）的结果,平均疗程634天，5年总的缓解率：CD45%，UC58%。因副作用而停药者28%（多为消化道反应，血细胞减少仅为4.6%，败血症9例，无死亡病例），无效而停药者46例，需手术者68例。,甲氨喋啉(Methotrexate),口服剂量12.5mg/kg/周对活动性UC无效对照研究显示低剂量口服亦不能诱导CD缓解肌注25mg/周则对激素依赖或抵抗的CD有效，并可维持缓解及撤除激素副作用：皮疹、恶心、黏膜炎及骨髓抑制，17%的停药率 ADPW 2005,环孢霉素,4组（111例）难治性UC用环孢霉素治疗的结果：环孢霉素4mg/kg/d静点14天，82%有治疗反应，6个月后维持缓解率为45%，对急性期与维持期的疗效均优于甲强龙；单用与强的松龙联用比较，联合组93%缓解；2mg/kg/d与4mg/kg/d比较疗效相似，但副作用减少；环孢霉素可起桥梁作用，而最终停用激素。尚无口服治疗的临床对照。对CD治疗未能显示有效。,FK-506与骁悉,FK-506（tacrolimus）抑制T细胞活化，与环孢霉素有相同的免疫抑制作用。胶囊（0.515mg)，注射剂（5mg/ml）Mycophenolate Mofetil 骁悉：选择性抑制淋巴细胞增殖及其功能（抗体形成、细胞黏附及移行）；胶囊（250mg）、片剂（500mg）、粉悬剂（200mg/ml）；主要用于实体脏器移植后抗排异，对嘌啉类及/或甲氨喋啉无反应或不耐受的IBD患者可作为替代治疗。,TNF-是目前治疗IBD 的新方法的主要目标。作用为：增加其他化学因子的白细胞粘膜趋向性；上调血管内皮的黏附分子；影响结缔组织细胞及纤维原细胞导致急性时相反应增加；诱导特异性酶致组织破坏，增加肠道通透性、离子转运产生腹泻。IBD复发时血清TNF浓度增高，UC的平均浓度(27pg/ml)大于CD(16pg/ml)，活动性溃结的黏膜浓度亦增高。,TNF-单克隆抗体有两种：infliximab和CDP571，均由人与鼠的组分合成。Infliximab为FDA通过的唯一用于治疗活动性及伴发瘘管的CD的新药。其作用机制为：中和TNF，溶解活化的免疫细胞，诱导巨噬细胞及T细胞凋亡。,200例CD治疗中，开放组中8/10进入静止期；多中心RCTs治疗中-重度CD,单剂量（5、10、20mg/kg）治疗，平均4周起效，维持8周，治疗组33%缓解，对照组仅4%。对CD瘘管治疗分三次（0、2、6周），4周50%闭合，总闭合率为62%，对照仅26%，完全闭合为46%，对照为13%。无明显副作用。,临床验证（2005，DDW,US）,中重度UC,364例，用激素或免疫抑制治疗仍活动，内镜下为中重度者；0，2，6周给予5或10mg iv，后8周一次维持共46周，有安慰剂对照；8周时治疗组70%症状明显改善，安慰剂组仅37%，且治疗组停用激素率高;副作用：5例肺炎，1例结核，1例狼疮样改变,IFX治疗的安全性研究,5年期间，200个中心，6290例，半年一次随访，平均随访1.9年。3179例为IFX组，其余为6-MP,MTX等。注射反应率4.6%,严重反应0.12%,死亡率与对照无异.严重感染见于重度CD，同时用激素、麻醉药者；恶性病/淋巴瘤发生与对照无异。对妊娠与胎儿无影响；无TB发生。重复给药产生抗体、输液反应及疗效下降，平均静注3.9次、10个月后抗体产生达61%。,联合用药与局部给药,IFX 5mg/kg/8w iv.及MTX 20mg/w m 用于耐药者或不耐受硫嘌者，48周，与单用IFX比较。联合组早缓解（2周），单药组（18周），激素撤除：联合组24周时为0mg/d，单药组为16.6mg/d。联合用药降低抗体浓度，反应减少50%，增加IFX的血浓度。局部黏膜内注入IFX治疗术后复发CD（非狭窄炎性局灶，5cm），平均30mg。镜下部分愈合-明显改善-完全愈合，50%组织学改善，部分加重。临床长期缓解。,新药（2005，DDW,US）,Adalimumab(Humira)：全人组分，皮下给药。220例，CDAI为246，40mg/2周，6个月，4/5患者降低70，1/3完全缓解（150），安全且耐受。已通过、期临床，有报道在类风关治疗中产生抗体。Alequel：结肠黏膜活检细胞溶解后抽提自身蛋白，3次/周，口服；31例CD，6-9周起效，58%缓解，安慰剂仅29%，生活质量明显改善，无副作用。,UC治疗规范,活动性左半或泛结肠UC,续,活动性远端UC,续,重症UC,续,续,维持期治疗,续,CD治疗规范,活动性病变,重症活动患者,肛管或肛周疾病,其他部位CD,缓解期治疗,慢性活动期或激素依赖者,对592例CD的长期随访表明，病变的部位与预后相关，回结肠病变手术率达91%，小肠病变为65%，结肠伴肛门直肠病变则达58%，且术后多年症状仍持续，生活质量下降，该组随访中死亡75例，与CD直接相关的死亡率为6%24；一般认为，初诊CD患者1.5-2年内的复发率为54%-78%，术后CD3年内的复发率为34%-86%,防止术后复发,续（结肠癌监测）,一些新治疗方法,脉冲式静点环磷酰胺治疗难治性IBD,环磷酰胺用于治疗自身免疫性疾病取得满意效果，高剂量的环磷酰胺可使T、B细胞数量减少、功能下降，能有效治疗 SLE、系统性血管炎、Wergeners肉芽肿等，有效控制坏俎性脓皮病,每日低剂量环磷酰胺口服长期应用可有严重副作用，如性功能减退（70%），骨髓抑制，出血性膀胱炎（17%-34%），且有发生肿瘤的可能性，脉冲式中等剂量的环磷酰胺静点疗效与小剂量口服相当，该法治疗SLE十多年的经验尚无出血性膀胱炎及肿瘤的报道。,Stallmach等报道7例IBD的治疗经过，其中6例有肠外表现，CDAI为264-479。于入院后12小时内给予静点环磷酰胺750mg，后每周查血像，每月重复一次，共4-6次，强的松逐渐减量。全部病例于一次治疗后CDAI下降，2次后6例完全缓解，CDAI150，1例小肠、结肠CD临床改善，6次后均长期缓解，平均缓解期18个月，无严重并发症发生。,Intravenous pulse cyclophosphamide therapy in Crohns disease and ulcerative colitis Barta,ZGUT 2004,53/7:1058,Four patients with CD and four with UC were administered pulse cyclophosphamide therapy monthly(for six months,800 mg each time).all patients achieved long lasting remission.It is also recommended as a firstline adjunct to,or replacement for,systemic corticosteroids in the treatment of IBD.,鼓楼医院脉冲式静点CYP治疗难治性IBD经验 难治性IBD，属于该范畴的UC有3例（2男1女，年龄分别为46，17，16岁），占同期UC的9.1%；属于难治性CD的有11例（9男2女，年龄为22-53岁），占同期CD的26.8%。本组所用CYP剂量为400mg-600mg/次，对于初次发病或年轻患者用400mg/次，病程长或反复发作者则用600mg/次，大多数患者于1次CYP静点后主要症状消失，本组总缓解率达85.7%，用药期间未发现有明显副作用，食欲无影响，血、尿检查无异常，可以认为小剂量CYP脉冲式给药治疗难治性IBD是安全有效的。故认为对难治性CD患者，初次CYP治疗有效者即使复发再次用药仍然有效。中华消化杂志 2005 第九期,HSCT在鼓楼医院的应用,病例1：陆某某病历号：431704,病史,患者为46岁男性，2001年7月因间歇性腹痛、腹胀三个月在本院肠镜检查示回盲部克罗恩病，后以激素治疗；2002年因“肠梗阻”收入院经保守治疗缓解；2003年9月因腹胀、消瘦再入院，肠镜复查示升结肠至回盲部深凹大溃疡及卵石样变，病理见有上皮样肉芽肿，一周后症状缓解出院，后症状复发就诊予以强的松40mg/日口服，然症状加重于11月30日再入院。腹痛、高热，肠镜示肝曲狭窄不能通过。,HSCT治疗,2003年12月25日开始动员造血干细胞，2004年1月5日行外周造血干细胞采集，1月14日开始移植前预处理，1月19日行外周造血干细胞回输，,治疗结果,出仓时体重42公斤。患者自觉无明显不适，食欲增加，大便成型，1-2次/日，稍有腹胀，停用激素及CD相关药物，两周后体重增至50公斤，移植后2月尚无CD复发表现，CDAI100，出院时体重54公斤。4个月后患者体重为63公斤，自觉良好。5个月后由于饮食不当而复发，病情逐渐加重，后因费用问题而拒绝手术，1年后因并发腹膜炎而死亡。,治疗前后（2月）肠镜表现,病例二：陈某，4082679,25岁女性，有三年右半结肠CD史（包括回盲部），反复腹痛、腹泻及体重下降至40kg，结肠镜示横结肠狭窄（CDAI为175）。持续激素治疗（强的松30mg/日）及脉冲式CTX（600mg/两周，共五次）均未能改善症状。于2004年9月行HSCT治疗，3个月后，症状完全消失，体重增加3kg，自觉良好，仅服强的松10mg,q.o.d.一年后体重增加5kg，无明显不适，2005年9月结婚。,病例三：孙某，4154730,30岁女性，两年回盲部CD 伴右下腹包块（1010cm），症状为腹痛、间断发热及体重下降，结肠镜检示升结肠狭窄（CDAI:196)。药物治疗均无反应，患者拒绝手术。于2004年9月行HSCT治疗，体重增加2kg，腹块缩小至55cm，3个月后仍时有腹痛，加用6-MP治疗，一年后症状消失，体重增加达10kg，仅服用微生态药物。,病例4 吴某 男性 27岁,病史2年，以腹部隐痛及消瘦为主要表现，外院肠镜示右半结肠CD（病理符合）。血沉56mm/hr.，C-RP增高，Hb9.2g/dl，血小板38万。HSCT后1个月体重增加5kg，血象及炎症指标正常，目前无症状，体重增加10kg，仅用维生素。,病例5 姜某 男性23岁,3年病史,以腹痛、发热、便血及消瘦为特点，对激素、环磷酰胺及长达1个月的TPN治疗无反应，今年5月行HSCT治疗，术后1个月仍有轻度腹痛，第2月起症状完全消失，停用一切药物，现体重由出仓时的67斤增至102斤。8个月后出现腹不适，大便不成型，体重略下降。,病例6 周某某,男性 43岁CD病史3年，腹痛、消瘦及反复尿路感染3个月。肠镜示乙状结肠增生行改变，钡灌肠示结肠膀胱瘘管形成。HSCT后症状消失，体重增加20公斤，复查BE显示瘘管闭合。5个月后出现腹不适，排便次数增多，体重减轻，尿路刺激症状。,的原理:通过大剂量放、化疗或其他免疫抑制预处理,清除受体体内的肿瘤细胞或异常克隆细胞,阻断发病机制,然后把自体或异体造血干细胞()移植给受体,使受体重建造血和免疫功能,从而达到治疗目的。异基因移植是治疗有缺陷的的有效方法,而环境刺激等引起的,可通过自体治疗达到满意疗效。自体外周造血干细胞移植（APBSCT）是治疗严重自身免疫性疾病的新疗法，先将造血干细胞动员至外周血，经血细胞分离机采集、分选、纯化后冻存，待预处理后再回输给患者，使其造血及免疫重建。目前的经验显示近期疗效满意，但仍不能根治。,謝謝,