哈医大药分第07章胺类药物的分析.ppt
第七章 芳香胺类药物的分析,本章主要内容,芳胺类药物的分析苯乙胺类药物的分析苯丙胺类药物的分析,第一章 芳胺类药物的分析,一、基本结构与化学性质 Structure and properties 常见的芳胺类药物,对氨基苯甲酸酯类药物,重氮化偶合与芳醛缩合-Schiff碱易氧化变色,易发生水解,侧链烃胺-碱性,苯佐卡因（benzocaine）,盐酸普鲁卡因（procaine hydrochloride）,局部麻醉药。浸润麻醉、阻滞麻醉、蛛网膜下腔麻醉、硬膜外麻醉和封闭疗法,局部麻醉药。,盐酸丁卡因(tetracaine hydrochloride),盐酸普鲁卡因胺(procainamide hydrochloride),其局麻作用比普鲁卡因强，毒性亦较大，能透过粘膜主要用于粘膜麻醉眼科手术前表面麻醉,用于各种心律失常但因其促心律失常作用和其他不良反应，现仅推荐用于危及生命的室性心律失常。,酰胺类药物的基本结构,酰胺结构水解后具有芳伯胺基,酚羟基与FeCl3显色,侧链烃胺弱碱性，与生物碱沉淀剂,与重金属离子反应有色配位化合物,对乙酰氨基酚（扑热息痛）(paracetamol）,用于感冒发烧、关节痛、神经痛偏头痛、癌性痛及术后止痛。,醋氨苯砜(acedapsone),抗麻风药物。,盐酸利多卡因（lidocaine hydrochloride）,本品为局麻药。主要用于表面麻醉（胸腔镜检查和腹腔手术时作粘膜麻醉用）,盐酸布比卡因（bupivacaine hydrochloride）,用于局部浸润麻醉外周神经阻滞椎管内阻滞。,（一）具有芳伯氨基,（二）酯键或酰胺键,（三）具脂烃胺侧链,（四）游离碱易溶于有机溶剂，其盐可溶于水。,（六）UV,（七）IR,（五）某些特征取代基（如酚羟基）的反应,二、鉴别试验（identification test),（一）重氮化偶合反应,芳香第一胺类鉴别反应,直接：盐酸普鲁卡因苯佐卡因盐酸普鲁卡因胺,盐酸普鲁卡因 ChP（2005）鉴别（1）本品显芳香第一胺类的鉴别反应（附录）,间接：对乙酰氨基酚醋氨苯砜,对乙酰氨基酚 ChP（2005）鉴别（2）,+HNO3,N-亚硝基化合物,（二）三氯化铁反应 对乙酰氨基酚,（三）与重金属离子反应 1.与铜和钴离子反应,黄色,2羟肟酸铁盐反应,3与汞离子的反应,对氨基苯甲酸酯类药物显红色或橙黄色,区别,（四）水解产物的反应,1.盐酸普鲁卡因 ChP（2005）,鉴别,供试品约0.1g,水2ml溶解,10%NaOH,1ml,油状,对氨基苯甲酸钠,蒸汽,盐酸,过量盐酸,普鲁卡因不溶于水,二乙胺基乙醇OHCH2CH2N(C2H5)2,溶于水,普鲁卡因,不溶于水,2.苯佐卡因 ChP（2005）,鉴别（2）取本品约0.1g，加氢氧化钠试液5m1，煮沸，即有乙醇生成；加碘试液，加热，即生成黄色沉淀，并发生碘仿的臭气。,（五）制备衍生物测熔点,1三硝基苯酚衍生物,盐酸利多卡因 ChP（2005）鉴别 取本品0.2g，加水20ml溶解。（1）取溶液10ml，加三硝基苯酚试液10ml，即生成沉淀；滤过，沉淀熔点为228232，熔融时同时分解。,2.硫氰酸盐衍生物,盐酸丁卡因ChP（2005）鉴别（1）取本品约0.1g，加5%醋酸钠溶液10ml溶解后，加25%硫氰酸铵溶液1ml，即析出白色结晶；滤过，结晶用水洗涤，在80干燥，熔点约为131。,盐酸布比卡因 ChP（2005）鉴别（2）取本品，精密称定，按干燥品计算，加0.01mol/L盐酸溶液制成每1ml中含0.40mg的溶液，照分光光度法（附录A）测定，在263nm与271nm的波长处有最大吸收；其吸收度分别为0.530.58与0.430.48。,（六）UV,（七）IR,盐酸布比卡因 ChP（2005）鉴别（3）本品的红外光吸收图谱与对照的图谱（光谱集324图）一致。,三、杂质检查(impurities test),（一）对乙酰氨基酚的杂质检查,一般杂质：酸度、氯化物、硫酸盐、重金属、水分、炽灼残渣特殊杂质：乙醇溶液的澄清度和颜色有关物质（对氯乙酰苯胺）对氨基酚,水解,还原,Fe粉,乙酰化,生产中的还原剂带入 则产生浑浊。,1、乙醇溶液的澄清度和颜色,对乙酰氨基酚 性状：白色结晶或结晶性粉末 易溶于热水、乙醇 略溶于水,Fe粉,对氨基酚氧化后形成 有色氧化物，在乙醇 中显橙红色或棕色,2.有关物质,杂质来源 中间体、副产物及分解产物,对氯乙酰苯胺 杂质对照品法,水解,还原,Fe粉,乙酰化,副反应,还原,乙酰化,样品液和对照液：,检查方法 TLC,对乙酰氨基酚1g,乙醚5ml,离心,上清液,对氯乙酰苯胺,50g/ml,200l,40l,2.对氨基酚,杂质来源 中间体、水解产物,反应原理,配位化合物,检查方法 对照法,取本品1.0g，加甲醇溶液（12）20ml溶解后，加碱性亚硝基铁氰化钠试液1m1，摇匀，放置30min；如显色，与对乙酰氨基酚对照品1.0g加对氨基酚50g用同一方法制成的对照液比较，不得更深（0.005）。,(二)盐酸普鲁卡因注射液中对氨基苯甲酸的检查,检查方法 TLC 杂质对照品法,杂质来源 水解产生,（一）亚硝酸钠滴定法 1.原理 具芳伯氨基的药物,四、含量测定,具游离芳伯氨基的药物可用本法直接测定。具潜在芳伯氨基的药物，如具酰胺基药物（对乙酰氨基酚等）经水解，芳香族硝基化合物（如无味氯霉素）经还原，也可用本法测定。,2.主要测定条件（1）加入适量KBr加速反应 KBr为催化剂,NaNO2+HClHNO2+NaClHNO2+HClNOCl+H2O,在盐酸存在下，重氮化反应的机理为：,NOCl（氯化亚酰胺）,（1）K1,（2）K2,K1 300 K2 加入KBr，可增大被测溶液中NO+的浓度，所以能加快重氮化反应速度,HCl+KBrHBr+KCl,（2）酸的种类及其浓度,在不同酸中重氮化反应的速度为：HBrHCl H2SO4 HNO3,盐酸 1:2.56；加入盐酸：重氮化反应速度加快；重氮盐在酸性溶液中稳定；防止生成偶氮氨基化合物，而影响测定结果,酸度过大，游离Ar-NH2量减小，反应减慢,（3）室温条件下滴定 1030（4）滴定速度：先快后慢 滴定管尖端插入液面下2/3处，滴定液一次大部分放下，近终点时方改为慢速滴定,3.指示终点的方法（1）永停滴定法 ChP（2005）、BP（1998）,永停滴定法（附录A）,调节R1使加于电极上的电压约为50mV。取供试品适量，精密称定置烧杯中，除另有规定外，可加水40ml与盐酸溶液（12）15ml。,置电磁搅拌器上，搅拌使溶解，再加溴化钾2g，插入铂铂电极后，将滴定管的尖端插入液面下约2/3处用亚硝酸钠滴定液（0.1mol/L或0.05mol/L）迅速滴定，搅拌。,至近终点时，将滴定管的尖端提出液面，用少量水淋洗尖端，洗液并入溶液中，继续缓缓滴定，至电流计指针突然偏转，并不再回复，即为滴定终点。,（2）电位法 USP（24）,（3）外指示剂法,（4）内指示剂法,4.测定方法 盐酸普鲁卡因 ChP（2005）取本品约0.6g，精密称定，照永停滴定法（附录A），在1525，用亚硝酸钠滴定液（0.1mol/L）滴定。每1ml亚硝酸钠滴定液（0.1mol/L）相当于27.28mg的C13H20N2O2HCl,（三）紫外分光光度法 对乙酰氨基酚在0.4氢氧化钠溶液中，于257nm波长处有最大吸收，其紫外吸收光谱特征，可用于其原料及其制剂的含量测定。,（二）非水溶液滴定法 脂烃胺侧链，具弱碱性,对乙酰氨基酚 ChP（2005）取本品约40mg，精密称定，置25ml量瓶中，加0.4氢氧化钠溶液50ml溶解后，加水至刻度，摇匀，精密量取5m1，置100ml量瓶中，加0.4氢氧化钠溶液10m1，加水至刻度，摇匀，在257nm的波长处测定吸收度，按C8H9NO2的吸收系数 为715 计算，即得。,原料药 吸收系数法,USP（24）对照法,（四）HPLC法 盐酸普鲁卡因注射液 ChP（2005）,可同时测定盐酸普鲁卡因及其降解产物对氨基苯甲酸 离子抑制色谱法 内标法定量,盐酸普鲁卡因胺常用的鉴别反应有（）A.重氮化偶合反应B.羟肟酸铁盐反应C.氧化反应D.磺化反应E.碘化反应,采用亚硝酸钠法测定含量的药物有（）A.苯巴比妥B.盐酸丁卡因C.苯佐卡因D.醋氨苯砜E.盐酸去氧肾上腺素,下列药物中不能用亚硝酸钠滴定法测定含量者（）A.乙酰水杨酸B.对氨基水杨酸钠C.对乙酰氨基酚D.普鲁卡因E.苯佐卡因,亚硝酸钠滴定法中，加KBr的作用是（）A.添加BrB.生成NO+Br C生成HBrD.生成Br2 E.抑制反应进行,中国药典（1990年版）所收载的亚硝酸钠滴定法中指示终点的方法为（）A.电位法 B.永停法C.外指示剂法 D.内指示剂法E.自身指示剂法,亚硝酸钠滴定法中，可用于指示终点的方法有（）A.自身指示剂法B.内指示剂法C.永停法D.外指示剂法E.电位法,ChP（2005）亚硝酸钠滴定法测定对氨基水杨酸钠的含量时，指示滴定终点的方法为（）A.自身指示终点法B.电位法指示终点C.永停滴定法D.氧化还原指示剂法E.酸碱指示剂法,盐酸普鲁卡因采用亚硝酸钠滴定法测定含量时的反应条件是（）A.强酸B.加入适量溴化钾C.室温（1030）下滴定D.滴定管尖端深入液面E.永停法指示终点,第二节 苯乙胺类药物的分析,苯乙胺类药物的基本结构,*,侧链烃胺,常见的苯乙胺类药物,Adrenaline,用于心脏骤停的抢救和过敏性休克的抢救，也可用于其他过敏性疾病(如支气管哮喘、荨麻疹)的治疗。与局麻药合用有利局部止血和延长药效。,Noradrenaline bitartrate,盐酸麻黄碱,盐酸克仑特罗,硫酸沙丁胺醇,一、结构与性质,1.脂烃胺基侧链，显弱碱性 2.酚羟基，易氧化变色，可发生三氯化铁反应 3.具手性碳原子，具旋光性,4.溶解性 游离碱难溶于水，易溶于有机溶剂，其盐可溶于水 5.UV 6.IR 7.取代基：具芳伯氨基的盐酸克仑特罗可用重氮化偶合反应鉴别、亚硝酸钠滴定法测定含量。,二、鉴别试验,1.三氯化铁反应2.氧化反应3.与甲醛硫酸反应4.UV与IR,5.与亚硝基铁氰化钠反应（Rimini反应）脂肪族伯胺的专属反应,6、双缩脲反应原理：芳环侧链具有氨基醇结构,盐酸麻黄碱10mg,盐酸去氧肾上腺素10mg,水1ml,水1ml,硫酸铜试液NaOH溶液,硫酸铜试液NaOH溶液,蓝紫色,紫色,乙醚,乙醚,乙醚层,水层,乙醚层,紫红色,三、杂质检查,杂质来源 原料残存 检查方法 比较法（含量测定法）,（一）酮体的检查,检查原理 利用酮体在310nm波长处有最大吸收，而药物本身在此波长处几乎没有吸收，规定一定浓度溶液在310nm波长处的吸收度限制酮体的量。,（二）有关物质检查 盐酸去氧肾上腺素、硫酸沙丁胺醇等药物 检查方法：TLC中高低浓度对比法 配制两种浓度对照溶液,（三）盐酸苯乙双胍中有关双胍的检查 检查方法：纸色谱法（PC）分离后，洗脱，照分光光度法于232nm波长处测定吸收度，控制吸收度以控制有关双胍的量,四、含量测定,（一）非水溶液滴定法 原料药 脂烃胺基侧链，显弱碱性,（二）溴量法 盐酸去氧肾上腺素及其注射液、重酒石酸间羟胺 反应摩尔比为16,（三）UV 比色法,对照法定量,（四）提取酸碱滴定法 硫酸苯丙胺及其制剂,盐类可溶解于水，不溶于有机溶剂,游离碱不溶于水，易溶于有机溶剂,依据性质,碱化,有机溶剂提取,（五）HPLC法,重酒石酸去甲肾上腺素注射液 离子对反相高效液相色谱法 内标法定量 调节溶液pH为3.8，加入离子对试剂十二烷基磺酸钠,例1.能和重酒石酸去甲肾上腺素发生颜色反应的试液为（D）A.浓硫酸B.甲醛试液C.氨试液D.甲醛硫酸试液E.茚三酮试液,例2.盐酸异丙肾上腺素的检查项目是（E）A.有关物质B.二苯酮C.盐酸D.醛E.酮体,对乙酰氨基酚中对氨基酚的检查：取对乙酰氨基酚4.0g，加甲醇100ml溶解后，取此溶液25ml，加碱性亚硝基铁氰化钠试液1ml，摇匀，放置30分钟，如显色与对氨基50g，用同一方法制成的对照液比较，不得更深，计算对氨基酚的限量？,对乙酰氨基酚的含量测定：精密称取本品40mg，置250ml量瓶中，加0.4%氢氧化钠溶液50ml溶解后，加水至刻度，摇匀，精密量取5ml，置100ml量瓶中，加0.4%氢氧化钠溶液10ml，加水至刻度，摇匀，照分光光度法，在257nm的波长处测定吸光度为0.572，按C8H9NO2的吸收系数为715计算，即得，求其百分含量？,
