动物病理学炎症介质.ppt

第十三章 炎 症 介 质,机体有血管组织对抗局部组织损伤,促进组织修复的一种防御性反应,炎症的概念:,炎症的局部症状:,红、肿、热、痛、机能障碍,炎症的全身症状:,发热,循环血白细胞增多,实质器官损伤,免疫反应增强,发热,炎症的基本过程:,变质、渗出、增生,在致炎因子作用下，由局部组织或血浆产生和释放、参与炎症反应且具有致炎或抑炎作用的自体活性物质化学活性物质。,炎症介质的概念,促炎介质,抑（抗）炎介质,炎症介质的一般特点：炎症介质来自细胞和血浆；大多数炎症介质通过与靶细胞表面的特异性受体结合发挥生 物学效应，但也有某些炎症介质本身具有酶活性(如溶酶体蛋白酶)或能介导氧代谢产物造成组织损伤等效应；,炎症介质作用于靶细胞可使其产生次级炎症介质，后者的作用可以与原炎症介质相同或相似，也可以截然相反，因而发生放大或拮抗效应；一种炎症介质可作用于一种或多种靶细胞，有时可产生不同的效应；炎症介质一旦被激活或由细胞释放，存在时间很短暂；大多数炎症介质具有潜在的致损伤能力。,炎症介质应具备以下条件：用适当浓度介质可在相关组织引起相似的炎症反应；炎症时介质能从血浆或组织中和释放；炎症组织中存在该介质生成的酶，当介质增加时酶活性增强；体内存在该介质分解、吸收或脱敏的机制；用药理学方法可以改变介质的合成、储存、释放和炎症过程；该介质过多或缺乏时对炎症反应有预见的影响；能证明在靶细胞上存在相应的介质受体，并可触发或调节特异性炎症反应。,第一节 血浆源性炎症介质,一、补体系统 补体(complement)是指存在于血清和组织液中的一组具有酶活性的蛋白质，由30余种可溶性和膜结合蛋白组成。补体广泛参与机体抗微生物防御反应，也是参与和影响炎症过程的重要介质。,1.C3a、C5a和C4a统称为过敏毒素，通过引起肥大细胞释放组胺，导致血管扩张和通透性升高，引发水肿（血管扩张作用）,2.C5a是粒细胞和单核细胞强有力的趋化因子，还能激活嗜中性粒细胞和单核细胞的花生四稀酸脂质氧合酶代谢途径，促进更多的炎症介质释放；还可通过激活嗜中性粒细胞增强整合素的表达，促进其与内皮细胞的粘着；（白细胞活化、粘附和趋化）3.C3b是调理素的重要成分，吞噬过程中附着在细菌等的表面，增强吞噬细胞的吞噬活性。（吞噬作用）,a,前激肽释放酶,激肽释放酶,激肽原,激肽,（缓激肽、赖氨酰缓激肽）,激肽酶,分解,二、激肽系统,缓激肽的生物学功能：使外周血管扩张，通透性增强，致水肿，是体内最强的扩血管物质；对血管内皮及血管外的平滑肌有明显的收缩功能；刺激感觉神经末梢，引起疼痛。,激肽释放酶：具有趋化性，促进白细胞游走。活化补体。,三、凝血系统和纤溶系统,1凝血酶1）促进细胞粘附，纤维母细胞增生。2）促进选择素的重新分布，趋化因子产生，高表达内皮细胞粘附因子3）促进前列腺素、血小板活化因子和一氧化氮的产生。2.纤维蛋白多肽趋化作用和增加血管通透性3.Xa因子 增加血管壁通透性和白细胞游走,血浆源性炎症介质释放的反馈作用,因子 纤溶酶原前活化物 激肽释放酶原 a f 纤溶酶原活化物 激肽释放酶 凝血酶 激肽原 激肽 纤维蛋白肽 纤维蛋白原 纤维蛋白 纤溶酶原 纤溶酶 纤维蛋白（原）降解产物 C1 C1-C3 C3-,纤溶系统,激肽系统,补体系统,凝血系统,第二节 细胞源性炎症介质,一、血管活性胺1组织胺 主要存在于肥大细胞、嗜碱性粒细胞和血小板胞质的颗粒内。以脱颗粒的形式释放出来。,致炎作用：扩张微血管引起血管内皮收缩，使血管通透性增加对嗜酸性粒细胞的趋化作用,抑炎作用：中性粒细胞的活性抑制嗜碱细胞释放组胺和淋巴细胞的功能,5-羟色胺(5-hydroxytryptamine，5-HT)又名血清素，主要存在于血小板和肠嗜铬细胞内。血小板与胶原、凝血酶、ADP和抗原-抗体复合物等结合引起血小板凝集后释放。5-HT的作用与组胺相似，增加血管通透性，还有致痛作用。,二、花生四烯酸代谢产物 花生四烯酸(arachidonic acid，AA)是二十碳不饱和酸，广泛存在于多种器官。正常细胞内无游离的AA存在，而是以脂化的形式与细胞的膜磷脂结合。AA本身无炎症作用，当AA释放后经不同代谢途径生成前列腺素、白细胞三烯和脂毒素等代谢产物，从而发挥介质作用。,细胞质膜磷脂 磷脂酶（受类固醇抑制）花生四烯酸 脂氧化酶 环氧化酶(受阿司匹林、消炎痛抑制）5HETE 5HPETE PGG2 PGH2(趋化作用）LTB4 LTA4 合成酶 合成酶(趋化作用)PGI2 TxA2(收缩血管）LTC4(血管扩张，抑制（血管收缩，血小板聚集）血小板聚集）(支气管痉挛）LTD4 PGD2 PGE2 PGF2(通透性升高）LTE4(血管扩张，水肿加剧）,5HETE：5-羟基花生四烯酸,5HPETE：5-氢过氧化花生四烯酸,1.前列腺素（Prostaglandins PG）：PGI2 扩张血管促水肿，致痛，抑制血小板聚集 TXA2 聚集血小板和强烈的缩血管作用 PGE 扩血管和增强微血管的通透性，白细胞趋化作用，致痛，致热。2.白三烯（Leukotrience LT）：LTB4 促进白细胞趋化，增加血管通透性，加强溶酶体酶释放，致痛作用。3.脂质素（lipoxin LX）抑制中性粒细胞的粘附和趋化，促进单核细胞粘附，扩张血管，对LT负调节作用。,三、白细胞产物和溶酶体成分 嗜中性粒细胞和巨噬细胞在炎症过程中可以释放杀灭病原微生物的物质。1.活性氧代谢产物(氧自由基)主要包括超氧阴离子(O2-)、过氧化氢(N2O2)和羟自由基(.OH)。低浓度促进趋化因子IL-8、某些细胞因子、内皮细胞和白细胞粘附因子表达，增强和放大炎症反应。高浓度损伤内皮细胞，事血管通透性增高，破坏红细胞和实质细胞，促进细胞外基质的破坏。,2溶酶体成分 主要为酸性蛋白酶、中性蛋白酶和溶菌酶等。,中性蛋白酶能降解各种细胞外成分。由于所有的这些酶成分都能攻击胶原、纤维、基膜、弹力蛋白和软骨，因此在炎症过程中也伴随着组织破坏，导致化脓性炎及其它破坏性炎症的特征性组织损伤。,四、细胞因子和趋化因子（一）细胞因子(cytokine)是指由免疫细胞和某些其他细胞经刺激而合成及分泌的一类相对分子量较小的生物活性物质。细胞因子种类繁多，分类尚未统一。按来源分：单核因子(monokine)淋巴因子(1ymphokine)其他细胞产生的细胞因子按功能分：白细胞介素，干扰素，肿瘤坏死因子，集落刺激因子，生长因子，趋化因子。,细胞因子的主要生物学特点:多数细胞因子以单体形式存在，少数细胞因子如IL-5、IL-12、M-CSF和TGF-等以双体形式发挥生物学作用。大多数编码细胞因子的基因为单拷贝基因(IFN-除外)，由45个外显子和34个内含子组成，并且绝大多数细胞因子为分子量小于25kDa的糖蛋白细胞因子产生的部位就是其发挥生物学效应的部位效能高，微量即可调节功能，过量引起损伤一种细胞因子可来源于多种细胞并作用于多种靶细胞，产生相同的生物效应，同理，多种因子可以作用于同一个细胞，产生相同的生物效应。只有通过受体与靶细胞结合才能发挥生物学作用功能多样，多数在免疫及炎症过程中产生，并有严谨机制的调控,1.淋巴因子主要由T、B淋巴细胞和NK细胞产生（1）作用于巨噬细胞的淋巴因子 巨噬细胞（趋化、移动抑制、活化）因子（2）作用于粒细胞的淋巴因子 三种粒细胞趋化因子和移动抑制因子（3）作用于血管内皮 皮肤反应因子（4）作用于靶细胞的淋巴因子 淋巴毒素,2.单核因子主要由单核-巨噬细胞产生（1）干扰素（2）肿瘤坏死因子（3）白细胞介素（4）集落刺激因子,（1）干扰素(interferon,IFN)1957年发现的细胞因子，最初发现某一种病毒感染的细胞能产生一种物质可干扰另一种病毒的感染和复制，因此而得名。根据干扰素产生的来源和结构不同，可分为IFN-、IFN-和IFN-，他们分别由B细胞和巨噬细胞、成纤维细胞和活化T细胞所产生。各种不同的IFN生物学活性基本相同，具有抗病毒、抗肿瘤和免疫调节等作用。,（2）肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor,TNF)最初发现这种物质能造成肿瘤组织坏死而得名。根据其来源和结构，可分为TNF-和TNF-两类，前者由单核-巨噬细胞产生，后者由活化T细胞产生，又名淋巴毒素(lymphotoxin,LT)。两类TNF基本的生物学活性相似，除具有杀伤肿瘤细胞外，还有免疫调节、参与发热和炎症的发生。大剂量TNF-可引起恶液质，因而TNF-又称恶液质素(cachectin)。,（3）白细胞介素(interleukin,IL)1979年统一命名。将由淋巴细胞、单核细胞或其它非单个核细胞分泌的某些细胞因子，在免疫应答中发挥非特异性调节及在炎症过程中介导白细胞相互作用的命名为白细胞介素，目前已报道IL-1IL-24。1）调节淋巴细胞增殖分化及活性2）调节自然免疫3）活化巨噬细胞4）作用于造血、调节未成熟白细胞增殖分化,（4）集落刺激因子(colony stimulating factor,CSF)根据不同细胞因子刺激造血干细胞或分化不同阶段的造血细胞在半固体培养基中形成不同的细胞集落，分别命名为粒细胞(G-CSF)、巨噬细胞(M-CSF)、粒细胞、巨噬细胞(GM-CSF)、多系(Multi-CSF)、干细胞因子（SCF）、促红细胞生成素（EPO）等。CSF主要作用：刺激造血干细胞和祖细胞的增值分化；促进单核巨噬细胞增生，增加因子释放；对白细胞具有趋化和激活作用。,(二)趋化因子(chemokine)这是近来发现的一系列结构相似，分子量约为8-12kD小蛋白；对白细胞具有激活和趋化作用的细胞因子。目前，已知的趋化性细胞因子达50余种。根据分子结构的特点，趋化性细胞因子分为4个亚族。,1.CXC亚家族：又称a趋化因子主要作用于中性粒细胞(IL-8属于这一类)。产生：主要由活化的巨噬细胞、内皮细胞等，作用：对中性粒细胞起活化和趋化作用，对单核 细胞则仅起活化作用。诱导物：微生物产物及其他细胞因子(主要是IL-1 和TNF)。,2.CC亚家族：又称趋化因子由活化的T细胞产生，有单核细胞趋化蛋白(MCP)、活化正常T细胞表达与分泌减少因子（RANTES）。MCP分为MCP-1、MCP-2和MCP-3，MCP-1对单核细胞、嗜碱性粒细胞及淋巴细胞有趋化和激活作用，后两者只对单核巨噬细胞有作用。RANTES对单核细胞、嗜碱性和嗜酸粒细胞、T淋巴细胞具有趋化和激活作用。,3.C亚家族：又称趋化因子，只有一个，淋巴细胞趋化蛋白，对淋巴细胞有相对特异性。4.CX3C亚家族：又称趋化因子，唯一成员是fractalkine。它有两种存在形态，一种是细胞表面的结合蛋白，受到炎性细胞因子诱导后能黏附到内皮细胞上，而它本身也能促进单核细胞和T淋巴细胞黏附；另一种则是可溶性的，由膜结合蛋白的水解酶衍生而来，同样对单核细胞和T淋巴细胞有很强的趋化活性。,五、血小板活化因子 是最早发现的细胞趋化因子，有多种细胞产生，激活血小板增加聚集、粘附和脱颗粒释放组胺和5-HT，扩张血管，增加其通透性；促进白细胞趋化和脱颗粒刺激白细胞合成PG和LT。,六、一氧化氮 一氧化氮(nitric oxide，NO)是一种可溶性气体，由L-精氨酸、分子氧、还原型辅酶II(NADPH)及其它辅助因子在不同类型一氧化氮合酶(nitric oxide synthase，NOS)催化下合成。NOS的类型：1.诱导型iNOS(inducible-NOS)2.组成型cNOS（constitutive-NOS)1）内皮型eNOS(endothelial-NOS)2）神经型nNOS(neuronal-NOS),NO是炎症中的多效性介质，其半衰期只有短短5-10s。1）NO通过舒张血管平滑肌细胞来扩张血管,因而以前称之为内皮源性的舒张因子;2）降低血小板聚集和黏附，抑制肥大细胞所诱导的一些炎症;3）NO和活性氧中间产物的相互作用导致多种抗菌代谢产物的合成,如过氧亚硝酸盐OONO-和NO2；4）细胞内高浓度NO可抑制细菌、寄生虫的生存和病毒的复制；5）NO也可对细胞和组织产生损伤作用。,八、急性期蛋白（acute phase protein，APP)在炎症、感染或恶性肿瘤等引起机体组织急性损伤时，血浆中含量发生急剧变化的某些蛋白质称为急性期蛋白。其中浓度升高的一类称为阳性APP，而浓度降低者称为阴性APP。阳性APP包括：1抗糜蛋白酶、结合珠蛋白、血浆铜蓝蛋白、纤维蛋白原、1-酸性糖蛋白、脂多糖结合蛋白、血清淀粉样蛋白A和C反应蛋白等。阴性APP包括：清蛋白、前清蛋白、视黄醇结合蛋白、皮质醇结合蛋白和运铁蛋白等。,急性期蛋白具有辅助损伤器官或组织恢复和维持内环境稳定的生物学作用：灭活或中和坏死组织及浸润至局部的吞噬细胞所释放的具有血管活性、蛋白水解作用以及细胞毒作用的酶类及分子；清除细胞膜碎片和细胞核坏死后释放的DNA物质；通过负反馈调节，限制炎症的扩散，增强机体抗感染能力。作用较为重要的急性期蛋白有下列3种：C-反应蛋白(C reactive protein，CRP)血清淀粉样蛋白A(serum amyloid A，SAA)脂多糖结合蛋白(1ipopolysaccharide binding protein，LBP),