分子药理学缺血再灌注损伤杜冠华.ppt
1,分子药理学缺血再灌注性损伤 分子机理及治疗药物,杜冠华药物研究所药物筛选中心,2,缺血再灌注性损伤 分子机理及治疗药物,目 录一、序言二、缺血性损伤的机理三、缺血再灌注与再灌注损伤四、再灌注性损伤分子机理五、缺血预应激及其机理六、再灌注性损伤的防治药物,3,一、序言缺血再灌注损伤,缺血性疾病产生的原因 灌注压降低、血流降低、血管病变再灌注性损伤的临床表现 暂时性缺血、梗塞性疾病治疗、器官移植缺血性疾病及缺血再灌注性损伤的关系 因果关系、相互关联、组织损伤再灌注性损伤的影响因素,4,序言缺血性疾病与再灌注损伤,代偿、药物、手术等,缺血性疾病,完全缺血,部分缺血,永久性缺血,暂时性缺血,永久性缺血,暂时性缺血,细胞死亡,疾病状态,再灌注性损伤,5,序言缺血性损伤影响因素,缺血程度缺血时间缺血部位,6,序言再灌注性损伤影响因素,缺血程度缺血时间缺血部位,重 缺血程度 轻,长 缺血时间 短,低 组织敏感性 高,细胞 损伤程度,细胞死亡,7,二、缺血性损伤的机理,组织选择性心脏心肌缺血至今仍是致命性疾病脑脑缺血是危害严重的常见疾病肝脏肾脏肺其他,8,二、缺血性损伤的机理,能量代谢障碍（能量供应减少，代谢物积聚，脑能量代谢的特点：耗量大、储存少、依赖血流供应）内环境改变（酸性代谢物增加，酸中毒）离子代谢紊乱（细胞外K+浓度升高，细胞内Ca2+超载，信息传递障碍）,9,二、缺血性损伤的机理,细胞膜损伤（磷酸酯酶，酰基肉毒碱，酰基辅酶A等）活性物质释放（儿茶酚胺，EAA，血管活性物质，PG，白三烯）酶活性变化（ATP酶，黄嘌呤脱氢酶/黄嘌呤氧化酶，磷脂酶A2，氧化还原酶）,10,脑缺血性疾病与能量代谢,直接作用脑缺血 能量合成物质供应减少 能量合成减少 脑能量供应不足 脑细胞功能降低,11,脑缺血性疾病与能量代谢,间接作用脑能量供应不足 脑内能量物质耗竭 细胞去极化 谷氨酸释放 选择性易损神经元（SVNs）电压依赖性钙通道和谷氨酸调节钙通道的开放 细胞内钙浓度增高 激活蛋白酶 蛋白酶底物水解:(红细胞膜蛋白，激活NO合酶，游离花生四烯酸积聚)内质网钙耗竭。,12,脑缺血性疾病与能量代谢,影响因素钙超载 兴奋性氨基酸 线粒体氧自由基(调节内钙炎症反应 产生自由基)等等 保护线粒体结构和功能不受损伤，是减弱缺血脑组损伤的重要途径,13,三、缺血再灌注与再灌注性损伤,缺血再灌注暂时性缺血缺血状态的治疗（及时改善缺血状态是治疗的重要措施）再灌注损伤加重缺血性损伤（特殊阶段的反应，危害程度最严重时可导致死亡）,14,三、缺血再灌注与再灌注性损伤,再灌注损伤的表现急性损伤期亚急性损伤期慢性损伤,15,三、缺血再灌注与再灌注性损伤,再灌注损伤的临床表现特点缺血性疾病的治疗器官移植,16,四、缺血再灌注损伤的分子机理,1、能量代谢再灌注过程中，氧恢复供应，线粒体代谢活动加强，产生大量自由基，可进一步造成细胞和线粒体自身的损伤。,17,四、缺血再灌注损伤的分子机理,缺血再灌注早期:花生四烯酸代谢产生大量氧自由基，超氧化物介导储铁蛋白释放铁离子，NO生成。过氧化氮的生成，蛋白硝基化和脂质过氧化，选择性敏感神经元细胞膜损伤。,18,四、缺血再灌注损伤的分子机理,19,四、缺血再灌注损伤的分子机理,缺血再灌注可导致:细胞膜完整性的破坏 离子代谢紊乱进行性蛋白水解翻译能力丧失不能阻止损伤的发展残存的信号传导减弱线粒体损伤,20,四、缺血再灌注损伤的分子机理,线粒体损伤 膜损伤 膜电位 酶活性 DNA 离子漏流 降低 降低 损伤 能量合成障碍,21,四、缺血再灌注损伤的分子机理,2、细胞内钙细胞内钙超载 线粒体钙超载触发多种反应（存活细胞）信号转道通路紊乱，应激能力降低线粒体功能耗竭,导致继发性损伤,22,四、缺血再灌注损伤的分子机理,2、细胞内钙细胞内钙超载代谢活性物质（AA，NO等）炎性细胞因子合成释放（IL1,6,8,TNF,)炎症反应,23,四、缺血再灌注损伤的分子机理,3、自由基氧自由基(Oxygen free radical)(Superoxide anion,hydroxyl radical,etc)其他自由基(peroxynitrite,etc),24,四、缺血再灌注损伤的分子机理,自由基产生的途径：线粒体代谢黄嘌呤氧化酶活化巨噬细胞其他,25,四、缺血再灌注损伤的分子机理,超氧阴离子的产生(mitochondria),26,四、缺血再灌注损伤的分子机理,羟基自由基的产生,27,四、缺血再灌注损伤的分子机理,前列腺素代谢(PG)花生四烯酸(AA)环氧酶 Superoxide anion OH,28,四、缺血再灌注损伤的分子机理,黄嘌呤氧化酶（XO）黄嘌呤、次黄嘌呤（HPY，XAN）XO（黄嘌呤脱氢酶黄嘌呤氧化酶）Superoxide anion OH,29,四、缺血再灌注损伤的分子机理,白细胞活化（巨噬细胞）氧化还原代谢,30,四、缺血再灌注损伤的分子机理,4、兴奋性氨基酸谷氨酸，天冬氨酸 N-甲基-D-天冬氨酸（N-methyl-D-asparate,NMDA)，AMPA（使君子氨酸，quisqualic acid,QA)，海人藻酸（Kainic acid,KA)氨基膦酸基丁酸(L-2-aminophosphonobutyric acid,L-AP4)亲代谢型（Metobotropic receptor）受体门控性离子通道，持续去极化离子代谢紊乱，水肿,31,四、缺血再灌注损伤的分子机理,4、兴奋性氨基酸Depolarization of presynaptic membranes results in release of the neurotransmitter glutamate,32,四、缺血再灌注损伤的分子机理,5、细胞因子和炎症反应PAFPMNLs（多型核白细胞）IL1,6,8，TNF黏附分子,33,四、缺血再灌注损伤的分子机理,5、炎症反应NOREFLOW MECHANISMS,34,四、缺血再灌注损伤的分子机理,5、炎症反应,35,四、缺血再灌注损伤的分子机理,6、细胞凋亡 线粒体损伤 能量代谢 细胞色素C CASPASE9障碍 释放 释放细胞死亡 细胞凋亡,36,线粒体与细胞凋亡(cyt C释放),37,四、缺血再灌注损伤的分子机理,其他应激性反应细胞功能耗竭活性物质释放继发反应,38,五、缺血预应激及其机理,缺血预适应（Preconditioning)1986年Murry等提出了心肌预适应（Preconditioning,PC）的概念。Ischemic preconditioning(IP)is defined as a brief period of ischemia(preclamping)followed by tissue reperfusion,thereby increasing ischemic tolerance for a subsequent longer ischemic period.预先给予心肌某种刺激（如短暂缺血，热休克，机械牵张等），可使心肌对随后而受到的有害刺激产生耐受性（tolerance C等）。,39,五、缺血预应激及其机理,缺血预适应（Preconditioning)内源性物质释放腺苷、缓激肽、去甲肾上腺素、降钙素基因相关肽、血管紧张素II、内啡肽、内皮素、血管紧张素等相应G蛋白藕联受体激活蛋白激酶C（PKC）启动细胞保护机制,40,五、缺血预应激及其机理,缺血预适应（Preconditioning)细胞保护机制诱导热休克蛋白ATP敏感钾通道开放腺苷丝裂素原激活蛋白激酶,41,六、缺血再灌注损伤的防治药物,治疗策略 综合治疗 早期恢复供氧 抑制自由基生成 清除自由基 降低胞内钙 保护线粒体,42,治疗药物抑制自由基生成、清除自由基银杏叶提取物丹参（丹酚酸）维生素EEdaravone,六、缺血再灌注损伤的防治药物,43,治疗药物降低胞内钙 钙通道拮抗剂尼莫地平（nimodipine）,六、缺血再灌注损伤的防治药物,44,治疗药物 保护线粒体艾地苯醌（idebenone)改善脑功能障碍改善脑能量代谢抑制线粒体肿胀抑制脂质过氧化,六、缺血再灌注损伤的防治药物,45,其他药物溶栓药物（治疗急性缺血）链激酶（streptokinase,SK）尿激酶（urokinase,UK）纤溶酶原激活剂（rt-PA,alteplase）,六、缺血再灌注损伤的防治药物,46,其他药物抗血小板药物（预防药）阿司匹林（aspirin）双嘧达莫（dipyridamole）噻氯匹定（ticlopidine）,六、缺血再灌注损伤的防治药物,47,Thank you!,
