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儿科抗真菌感染的 经验治疗,武汉市儿童医院 董宗祈,真菌感染的现状,临床误诊病例较多涂片诊断法很少用治疗经验尚不成熟药价过高难以承受,真菌是一个庞大的家族它既是感染原又是刺激原和过敏原,临床真菌感染分类,浅表真菌病累及皮肤、毛发和指/趾甲皮下真菌病(局部)累及皮下肌肉和结缔组织侵袭性(系统性)真菌病累及内脏器官原发性和机会性过敏性真菌病累及肺和副鼻窦 病人可能有慢性哮喘、囊性纤维化和附鼻窦炎,分类间可能会有重叠,细菌分类学中的真菌分类,Coelomycetes 腔胞真菌类Dermatophytes 皮真菌类Dimorphic Pathogens 二相性病原体类Hyphomycetes(dematiaceous)丝状菌类(暗色)Hyphomycetes(hyaline)丝状菌类(透明)Oomycota 卵形霉菌类Yeasts 酵母菌类Zygomycetes 接合菌类,http:/,Yeasts 酵母类,Blastoschizomyces 芽生裂殖菌属Candida 念珠菌属Cryptococcus 隐球菌属Loboa 罗伯属Malassezia 鳞斑霉属Rhodotorula 红酵母属Saccharomyces 酵母属Trichosporon 毛孢子菌属,Candidas念珠菌类,Candida albicans白色念珠菌Non-C.albicans非白色念珠菌C.dubliniensisC.famata著明念珠菌C.glabrata光滑念珠菌C.guilliermondii季也蒙念珠菌C.haemuloniiC.kefyr乳酒念珠菌C.krusei克柔念珠菌C.lusitaniae葡萄牙念珠菌C.norvegensisC.parapsilosis近平滑念珠菌C.tropicalis热带念珠菌C.viswanathii维斯念珠菌,Hyphomycetes(hyaline)丝状菌类(透明),Acremonium顶孢霉属Aspergillus曲霉属Beauveria白僵菌属Chrysosporium金孢属Fusarium镰刀菌属Geotrichum地霉属Gliocladium粘帚霉属Graphium粘束孢属Madurella马杜拉属Malbranchea畸枝霉属,Paecilomyces拟青霉属Penicillium青霉属Scedosporium足分支霉属Scopulariopsis帚霉属Sepedonium瘤孢属Trichoderma木霉属Trichothecium单端孢属Ulocladium单格孢属Verticillium轮枝霉属,Hyphomycetes(dematiaceous)丝状菌类(暗色),Alternaria链格孢属Aureobasidium短梗霉属Bipolaris双极霉属CladophialophoraCladosporium支孢霉属 Curvularia弯孢霉属Drechslera德氏霉属Epicoccum附球菌属Exophiala外瓶霉属,Exserohilum明脐菌属Fonsecaea着色霉属PhaeoannellomycesPhialophora瓶霉属Pithomyces皮思霉属Sporothrix孢子丝菌属Stemphylium匍柄霉属VeronaeaWangiella万吉拉菌属,Zygomycetes接合菌类,Absidia犁头霉属Apophysomyces鳞质霉属Basidiobolus蛙粪霉菌属Conidiobolus耳霉属Cunninghamella小克银汉霉属Mortierella被孢霉属,Mucor毛霉菌属Rhizomucor根毛霉属Rhizopus酒曲菌属Saksenaea瓶霉属Syncephalestrum共头霉属,酵母Yeasts,霉菌Moulds,念珠,隐球,曲菌,接合菌,曲菌分类,超过185种 约有20种可导致机会性感染A.fumigatus烟曲霉A.flavus黄曲霉A.niger黑曲霉A.clavatus棒曲霉 A.glaucus灰绿曲霉 A.nidulans构巢曲霉 A.oryzae米曲霉 A.terreus土曲霉A.ustus焦曲霉A.versicolor花斑曲霉,曲霉菌芽生现象,曲霉菌菌丝延长和分隔现象,深部真菌病,根据病原菌的致病力可分为致病性真菌和条件致病性真菌 致病性真菌本身具有致病性，包括 组织胞浆菌 粗球孢子菌 巴西副球孢子菌 皮炎芽生菌 暗色真菌 足分枝菌 孢子丝菌等 此类真菌所致感染多呈地区流行,条件致病性真菌有 念珠菌属 隐球菌属 曲霉菌属 毛霉菌属 放线菌属 奴卡菌属等此类真菌致病性低，通常不感染正常人，但正常人大量接触后或免疫功能低下者易感染,深部真菌感染与感染部位的关系,肺部真菌感染主要为：念珠菌属曲霉菌属隐球菌属组织胞浆菌球孢子菌,中枢神经系统感染主要为：隐球菌属念珠菌属曲霉菌属,消化道真菌感染主要为：念珠菌属,泌尿系真菌感染主要为：念珠菌属曲霉菌属,心血管系统真菌感染主要为：念珠菌属曲霉菌属,骨骼关节真菌感染主要为：放线菌孢子丝菌皮肤外型,眼、耳、鼻真菌感染主要为：念珠菌属曲霉菌属毛霉菌属,皮肤真菌感染主要为：着色真菌孢子丝菌足分支菌,我院11例痰液真菌培养的种类及例次,真菌种类 例次 构成比（）烟曲菌 29 34.52白色念株菌 28 33.33光滑念株菌 19 22.62假丝念株菌 5 5.95桔青霉菌 1 1.19根霉菌 1 1.19黄曲霉菌 1 1.19合计 84 100,全球极为关注深部真菌感染,真菌感染当前的趋势和困惑,深部真菌感染在增加！念珠菌感染在增加？白念感染比例下降非白念感染比例在增加！霉菌(非酵母菌)感染在增加？,各种念珠菌感染所占的比例,武汉某大学医院1993年3月1995年12月医院内真菌深部感染调查,病原菌1725株,262株真菌构成比,韦莉萍，等.中华医院感染学杂志,1998;8(1):28-30,上海某大医院1997年10月1999年12月的医院内真菌感染进行前瞻性调查,送检细菌、真菌培养标本2312 份真菌842 株,检出率为36.42%细菌950 株,检出率为41.09%同时检出真菌和细菌742 份,病原总检出率为45.42%,842 株真菌的构成比,尹有宽,等，中华医院感染学杂志，2004,14(11):13081320,全国医院感染监控网19981999 年监测资料,吴安华，等.中华医院感染学杂志,2000;10(6):401-403,12265 株病原体,澳大利亚深部真菌感染流行病学调查,通过Mycology online网站收集院内感染病例 1995-1998年收集366株血源性念珠菌43株(10.5%)霉菌(9例根据胸片诊断为曲霉菌病),Slavin MA,et al.JAC,2002;49(suppl,s1):3-6,北京某大医院1953-1993年尸检深部真菌感染情况,类酵母菌(包括念珠菌、隐球菌等)占15%(13/85),霉菌(包括毛霉菌、曲菌等)占85%(72/85)肺部真菌感染占70%(60/85),85/3447=2.47%深部真菌感染,杜斌,张海涛,陈德昌,等.中华医学杂志.1996;76(5):352-354,感染率%,日本：内脏真菌感染流行病调查,方法尸检标本肉眼及病理检查真菌血症或念珠菌血症还参考临床资料真菌病定义真菌性微生物感染，包括念珠菌、曲菌病、隐球菌、接合菌等，不包括丝状细菌（如:足放线菌、诺卡氏菌属、链霉菌属）和卡氏肺囊虫感染，不包括浅表真菌感染时间及样本量：1969-1994；22,769-39,333例/年,Yamazaki T,et al.Journal of Clinical Microbiology,1999,37:17321738,1969年-1994年日本尸检真菌感染率(真菌感染/尸检数)和病菌构成状况,Yamazaki T,et al.Journal Of Clinical Microbiology,1999,37:17321738,感染率,真菌感染病原脏器分布,1990-1994 Japan,Yamazaki T,et al.Journal Of Clinical Microbiology,1999,37:17321738,1989年与1994年日本严重真菌感染病因比较,Yamazaki T,et al.Journal Of Clinical Microbiology,1999,37:17321738,日本1989年后引入氟康唑,德国Frankfurt/main大学医院1978-1992年尸检真菌感染趋势,感染率%/构成比%,Groll AH,et al.J Infect.1996 Jul;33(1):23-32,Retrospective analysis of all 8124 autopsies between 1 january 1978 and 31 December 1992(10 891 patients in total,真菌感染率74.6%),肺疾病与过敏性支气管肺曲菌病(ABPA),7-14%激素依赖型哮喘为ABPA 6%囊性纤维化伴有ABPA?%支气管扩张伴有曲霉感染,Basich JE,Graves TS,Baz MN,et al.Allergic bronchopulmonary aspergillosis in corticosteroid-dependent asthmatics.J Allergy Clin Immunol 1981;68:98-102.Schwartz HJ,Greenberger PA.The prevalence of allergic bronchopulmonary aspergillosis in patients with asthma,determined by serologic and radiologic criteria in patients at risk.J Lab Clin Med 1991;117:138-42.Mroueh S,Spock A.Allergic bronchopulmonary aspergillosis in patients with cystic fibrosis.Chest 1994;105:32-6.,美国19801997年间侵袭性真菌感染病死率趋势,McNeil MM,et al,Clin Infect Dis 2001;33:641,1981,1986,1991,1996,率/10万人,年度,0.0,0.2,0.6,0.4,美国非艾滋病患者中致死性真菌感染的发病率 Mc Neil et al 2001 Clin Infect Dis 33;641,0.60.40.20.0,每10万人中的发病率,1981 1986 1991 1996 2001,问题和困惑,体液和分泌物的化验能告诉我们真相吗？浅表感染和念珠菌属易于检测阳性深部侵袭性(曲霉)感染不易找到病原体其他非培养检测技术(如半乳甘露聚糖)未能广泛开展,为什么非白念感染的比例在增加？氟康唑的选择性压力？检测技术的进步？,为什么尸检曲菌感染的比例会增加？氟康唑的选择性压力？治疗失败率高，导致尸检曲菌感染比率增高？生前曲菌感染的诊断率低下,要重视肺部曲菌病的发生和发展,肺部曲菌病分类,腐生曲菌病(曲菌球)过敏性支气管肺曲菌病慢性坏死性曲菌病(半侵袭性曲菌病)肺侵袭性曲菌病(IPA)血管侵袭性曲菌病,曲霉菌感染类型与宿主的免疫力关系,免疫功能低下,过敏,曲霉菌病频率,急性侵袭性曲霉病,亚急性侵袭性曲霉病慢性坏死性曲霉病,曲霉球慢性空洞慢性纤维化,过敏性支气管肺曲菌病过敏性副鼻窦炎,曲霉菌病频率,医院及附近的建筑活动可导致免疫力低下患者发生侵袭性曲霉菌病,Anderson K,Morris G,Kennedy H,et al.Aspergillosis in mmunocompromised paediatric patients:associations with building hygiene,design,and indoor air.Thorax 1996;51:256-261.Arnow PM,Andersen RL,Mainous PD,Smith EJ.Pulmonary aspergillosis during hospital renovation.Am Rev Respir Dis 1978;118:49-53.Lentino JR,Rosenkranz MA,Michaels JA,Kurup VP,Rose HD,Rytel MW.Nosocomial aspergillosis:a retrospective review of airborne disease secondary to road construction and contaminated air conditioners.Am J Epidemiol 1982;116:430-437.Iwen PC,Davis JC,Reed EC,Winfield BA,Hinrichs SH.Airborne fungal spore monitoring in a protective environment during hospital construction,and correlation with an outbreak of invasive aspergillosis.Infect Control Hosp Epidemiol 1994;15:303-306.Krasinski K,Holzman RS,Hanna B,Greco MA,Graff M,Bhogal M.Nosocomial fungal infection during hospital renovation.Infect Control 1985;6:278-282.Weems Jr JJ,Davis BJ,Tablan OC,Kaufman L,Martone WJ.Construction activity:an independent risk factor for invasive aspergillosis and zygomycosis in patients with hematologic malignancy.Infect Control 1987;8:71-75.,儿童和成人感染曲霉菌类型比较,1.Abassi s,et al.Clin Infect Dis 1999;29:1210-9.2.Walmsley S,et al.Pediatr Infect Dis J 1993;12:673-82.3.Perfect JR,et al.Clin Infect Dis 2001;33:1824-33,儿童曲霉菌分离部位,LocationToronto1St.Jude2(n=39)(n=66)Lung10(25.6%)31(46.9%)Sinus/Nose011Skin15(38.5%)12(18.2%)Tracheal 16Blood04Bone02Heart/Pericardial fluid02Brain22Eye02Pleural fluid01CSF01Liver/Kidney02Esophagus/Bowel20Disseminated90,1 Walmsley S,et al.Pediatr Infect Dis J 1993;12:673-82.2 Abassi s,et al.Clin Infect Dis 1999;29:1210-9.,Angioinvasive aspergillosis,halo of ground-glass attenuation 晕轮征,Saprophytic aspergillosis(aspergilloma)腐生性曲菌病(曲霉肿),腐生性曲菌病(曲霉肿),air crescent sign空气新月征,肺曲菌病病灶演变,Halo,Atypical,Air crescent,Allergic bronchopulmonary aspergillosis,2 months later,Semi-invasive(ChronicNecrotizing)Aspergillosis,Necrotizing bronchial aspergillosis,Airway-invasive Aspergillosis,Obstructing bronchopulmonary aspergillosis,Bronchopneumonia aspergillosis,氟康唑对危重患者死亡率和住院时间的影响1997-1999,Rhode Island,Rocco TR,Reinert SE,Simms HH.Arch Surg.2000;135(2):160-5,*P0.05,氟康唑对危重患者细菌和真菌耐药的影响1997-1999,Rhode Island,*P0.05,Rocco TR,Reinert SE,Simms HH.Arch Surg.2000;135(2):160-5,美国19801997年间侵袭性真菌感染死亡率趋势,McNeil MM,et al,Clin Infect Dis 2001;33:641,1981,1986,1991,1996,率/10万人,年度,0.0,0.2,0.6,0.4,Pt.WY，8个月，05.01.17.入院时胸片，以头孢噻肟治疗,Pt.Pt.WY,05.01.31.头孢噻肟治疗后，病情加重，痰培养大肠杆菌，ESBL+，以美罗培南+氟康唑治疗,Pt.Pt.WY，05.02.05.病情加重，痰培养曲霉菌生长，开始以伊曲康唑注射剂治疗,Pt.WY，05.02.18.伊曲康唑注射剂治疗,后改氟康唑治疗,Pt.WY，05.02.23.病情又恶化,Pt.WY，05.03.04.继续伊曲康唑注射剂治疗,Pt.WY，05.03.13.伊曲康唑注射剂治疗,Pt.WY，05.04.21.伊曲康唑注射剂治疗,临床感染的多米诺骨牌现象,肺炎链球菌,大肠杆菌,肺炎链球菌,大肠杆菌ESBLs+,大肠杆菌,肺炎链球菌,念珠菌,大肠杆菌ESBLs+,大肠杆菌,肺炎链球菌,曲霉菌,念珠菌,大肠杆菌ESBLs+,大肠杆菌,肺炎链球菌,“螳螂捕蝉，黄雀在后”,长期服用皮质激素(LTGCT:强的松30 mg/d for 30 days)与肺侵润性病灶前瞻性研究,LTGCT最易并发曲霉菌(33%)和金葡菌感染(36%)LTGCT并发肺炎死亡率高(50%)，尤其是接受机械通气治疗延误诊断(9天)预示预后不良,Agusti C,et al.Chest,2003;123:488498,器官移植后感染的常见顺序,常见院内感染,0,1,2,3,5,4,6,Fishman JA,et al.NEJM.1998,338:1741-1751,EBV,VZV,influenza,RSV,adenovirus,细菌,病毒,真菌,Pneumocystis,Aspergillus,Cryptococcus,Candida,移植后月数,不常见或机会性感染,社区获得性或持续感染,寄生虫,美国24所医学中心曲菌培养阳性调查1,1995.1.1 to 1995.12.31.,*ABPA,allergic bronchopulmonary aspergillosis.1Perfect JR,et al.Clinical Infectious Diseases 2001;33:182433,曲霉菌培养阳性患者的基础疾病,%,Perfect JR,et al.Clinical Infectious Diseases 2001;33:182433,曲霉菌培养阳性患者曲霉病类型,Perfect JR,et al.Clinical Infectious Diseases 2001;33:182433,侵袭性曲霉菌感染相对容易培养阳性,侵袭性曲霉菌病危险因素,高危(%)同种异体BMT 25/39(64)白细胞减少 39/61(64)血液恶性肿瘤 53/106(50),中危(%)自体BMT 4/14(28)营养不良 27/99(27)皮质激素 78/381(20)HIV 26/138(19)实体器官移植 21/124(17)糖尿病 17/151(11)基础肺部疾病 45/477(9)实体器官肿瘤 10/126(8),低危(%)囊性纤维化 1/127(0.7)结缔组织疾病 0/28(0),BMT,bone marrow transplant.Number to the left of the virgule,no.of cases of IA;number to the right of the virgule,no.of cases in which an Aspergillus species was isolated.Perfect JR,et al.Clinical Infectious Diseases 2001;33:182433,真菌感染,儿科常见真菌感染的危险因素,激素的应用,广谱抗生素的应用,各种导管的置留,酮康唑预防,影响当前机会性真菌感染流行趋势的因素,易感宿主增加诊断真菌感染的水平提高移植技术的进步免疫抑制剂应用增多抗生素预防性治疗增加，如氟康唑预防性抗真菌治疗,Singh,N.Clinical Infectious Diseases 2001;33:16926,临床下呼吸道真菌感染的诊断,主要标准CT检查出现任何以下新的侵润性变化：晕轮征、空气新月征和实变区出现空洞次要标准下呼吸道感染症状(咳嗽、胸痛、咯血和呼吸困难)；体检发现胸膜摩擦音；任何有别于主要标准的新侵润病灶；胸水,Ascioglu S,et al.Clinical Infectious Diseases 2002;34:714,需结合当前状态和微生物标准,诊断免疫低下患者侵袭性真菌感染2002国际共识,Ascioglu S,et al.Clinical Infectious Diseases 2002;34:714,治疗原则及其治疗药物,治疗原则,应首先在感染部位采取标本进行涂片检查及培养，找到病原真菌时方可确诊。自无菌部位采取的标本培养阳性者为疑似病例 根据感染部位、病原菌种类选择用药。在病原真菌未明确前,可参考常见的病原真菌给予经验治疗；明确病原菌后，可根据经验治疗的疗效和药敏试验结果调整给药 疗程需较长，一般为612周或更长,治疗原则,严重感染的治疗应联合应用具有协同作用的抗真菌药物，并应静脉给药，以增强疗效并延缓耐药菌株的产生 在应用抗真菌药物的同时，应积极治疗可能存在的基础疾病，增强机体免疫功能 有指征时需进行外科手术治疗,抗真菌药物的分类,多烯类抗真菌药：两性霉素B脂质体，静脉滴注毒性仍大，吸入治疗毒性较小 两性霉素B脂质体剂型(AmBisome)，是用脂质体将两性霉素B包裹而成，在欧洲已用多年，在美国可能即将上市 两性霉素B脂质体复合物(ABLC)，商品名Abelcet，是脂质体与两性霉素B交织而成，近年来已在美国应用 两性霉素B胶样分散(ABCD)，商品名为Amphocil和Amphotec，是用硫酸胆固醇与等量的两性霉素B混合包裹，现正在欧洲和美国应用,嘧啶类抗真菌药：氟胞嘧啶，抗真菌谱窄，易产生耐药，需与两性霉素B脂质体合用，通过真菌细胞的参透酶系统进入细胞内，转换为尿嘧啶，替代尿膜顶进入真菌的DNA中，从而阻断其合成 吡咯类（azoles）抗真菌药：近年发展迅速。它包括：咪唑类（imidazoles）：其中有 克霉唑（Clotrimazole）咪康唑（Miconazole）益康唑(Enconazole)，口服吸收差，不良反应多，主要用于局部 酮康唑(Ketoconazole)可口服或用于局部，有肝功能损害，影响了使用,三唑类（trizoles）：主要有 氟康唑(Fluconazole)（大扶康）伊曲康唑(Iyraconazole)伏立康唑(voriconazole)泼康唑（posaconazole）拉伏康唑（ravuconazole）后三药属新三唑类，有较好的疗效 氟康唑口服或静滴，安全、有效，应用广泛 伊曲康唑口服吸收好，对浅表和深部真菌病均有良好的疗效，深部感染需静滴,丙烯胺类抗真菌药：特比奈芬（三并奈芬，疗霉 舒，兰舒，Terbinafine,Novartis,Lamisil）：对皮肤癬菌有杀菌作用，对念珠菌有抑菌作用。主要用于浅部真菌病。为预防浅部念珠菌病发展为深部念珠菌病，可考虑使用 棘白菌素类（Echinocandins）抗真菌药物：甲帕霉素（克霉灵，敏达思，Mepartricin-Sodium Lauyl Sulphate,Montricin）卡泊芬净（caspofungin）米卡芬净（micafungin）这类药物对多种念珠菌、曲霉菌及卡氏肺囊虫有效。对新性隐球菌无效。这类药物以及新开发的一些药物尚处于实验和临床前研究阶段,制霉菌素,两性霉素B(1958),灰黄霉素,5-FC,咪康唑,酮康唑,氟康唑,伊曲康唑,L-AmB ABCD ABLC,特比萘芬,粪壳菌素,药物数量,抗真菌药物50+年,抗侵袭性真菌药物分类,多烯类两性霉素B的各种剂型拟核苷类氟胞嘧啶(flucytosine)棘球白素Caspofungin卡泊芬净Micafungin米卡芬净Anidulafungin阿尼芬净,吡咯类Ketoconazole酮康唑Itraconazole伊曲康唑Fluconazole氟康唑Vericonazole伏立康唑 Posaconazole泊沙康唑 Ravuconazole雷夫康唑,二性霉素,二性霉素-B脱氧胆酸(DAMB)二性霉素-B脂质体AMB colloidal dispersion,ABCDAMB lipid complex,ABLCLiposomal AMB,LAMB,吡咯类抗侵袭性真菌药,KetoconazoleItraconazoleFluconazoleVericonazole PosaconazoleRavuconazole,Azole antifungal Agents for Systemic Mycoses,a Not for meningeal infection.b Promising,but clinical studies needed.c Lack of i.v.formulation at present limits use in seriously ill patients.d Second-line azole.e Nonimmunosuppressed hosts only.,SHEEHAN,DJ,et al.CLINICAL MICROBIOLOGY REVIEWS,1999,12:4079,伏立康唑体外药敏,Pfaller MA et al J Clin Microbiol.2003;41:1440-1446.,白色念珠菌(n=916),光滑念珠菌(n=235),近平滑念珠菌(n=198),热带念珠菌(n=150),克柔念珠菌(n=43),葡萄牙念珠菌(n=24),99%,93%,100%,100%,100%,100%,2001年全球61个研究中心1586株血液和其它正常无菌部位的体液中分离的念珠菌的研究资料(ARTEMIS研究)显示,伏立康唑浓度1g/mL时抑制的菌株数百分比(%),0,20,40,60,80,100,伏立康唑对侵袭性曲霉菌病的疗效,MIC90(g/mL),*采用NCCLS标准M38-P微量稀释法测定MIC。,侵袭性曲霉菌病全球对照研究结果,Herbrecht R et al.N Eng J Med.2002;347(6):408-415.,临床分离的曲霉菌菌株的MIC90*(菌株数10的曲霉菌属),常用抗真菌药的药动学参数,药物名称 生物利用度 达峰时间 血浆达峰浓度 血浆半衰期 血浆蛋白结合率 排泄途径 CSF浓度（）（h）（ug/ml）（h）（）（）（）两性霉素B 24 24 91 尿2540 24氟胞嘧啶 80 50 36 低 尿8090 80酮康唑 口服吸收好 0.51.5 2.99.6 99 粪尿胆 不透氟康唑 90 2 10.118.9 2737 1112 尿 60伊曲康唑 口服吸收好 1.54 0.6 2033 99.8 粪318 不透伏立康唑 96 2-4 1-2 6 58 尿90 可透,抗真菌药物的作用机制,大致可分为3类：作用于真菌细胞膜中甾醇合成的抗真菌药物，本品与敏感真菌细胞膜上的甾醇结合，增加细胞膜的通透性，导致细胞内钾离子、核苷酸等重要物质外漏，从而破坏了真菌细胞的正常代谢而产生抗菌作用，包括两性霉素B及其脂质体、咪唑类和三唑类抗真菌药，唑类药物主要通过抑制14a-甾醇-去甲基酶的活性而抑制甾醇的合成；此外，特比奈芬能抑制角鲨环化酶使真菌细胞内的鲨烯聚集，进而抑制麦角固醇的合成，而干扰真菌细胞膜的功能和细胞壁的合成，达到抑制真菌的作用,抗真菌药物的作用机制,作用于真菌细胞壁的抗真菌药物，如棘白菌素类药物，它主要抑制真菌细胞壁的生物合成，通过抑制真菌葡聚糖1,3-D-合成酶达到抗真菌的效果 作用于真菌细胞核酸合成的抗真菌药物，即氟胞嘧啶，其作用机制是药物进入真菌细胞内，在胞嘧啶脱氨酶或鸟苷磷酸核糖转移酶的作用下，转换为尿嘧啶，从而抑制真菌RNA、DNA及蛋白的合成,抗真菌药物治疗靶位,Georgopapadakou NH,Walsh T.Nature 1994;264:371,抑制细胞膜功能:Amphotericin B,抑制细胞壁合成:Echinocandins,抑制麦角固醇合成:Azoles,抗真菌治疗机制,影响细胞膜多烯类（两性霉素等）,影响核酸合成 5氟胞嘧啶,影响细胞壁合成 棘白菌素类 Caspofungio等,影响麦角固醇合成 吡咯类氟康唑、伏立康唑等,影响甘露糖蛋白 帕地霉素,影响蛋白质合成 Sordarins,深部真菌感染的病原学治疗,病原 宜选药物 可选药物 念珠菌属 两性霉素B脂氟胞嘧啶，氟康唑 隐球菌属 两性霉素B脂氟胞嘧啶 氟康唑 曲霉属 两性霉素B脂 伊曲康唑，伏立康唑 毛霉 两性霉素B脂 放线菌属 氨苄西林或青霉素 多西环素，头孢曲松 克林霉素、红霉素 诺卡菌属 复方磺胺甲噁唑 米诺环素 组织浆菌 两性霉素B脂、伊曲康唑 氟康唑 球孢子菌 两性霉素B脂 酮康唑，氟康唑 皮炎芽生菌 两性霉素B脂 伊曲康唑，氟康唑 暗色真菌 酮康唑 两性霉素B氟胞嘧啶 孢子丝菌属 伊曲康唑 碘化钾，氟康唑注：氟胞嘧啶不宜单用,侵袭性曲霉菌病全球对照研究,全球最大规模评价伏立康唑作为侵袭性曲霉菌病初始治疗方案的疗效及安全性和耐受性研究前瞻性、随机、开放、对照研究全球95个研究中心参加研究如患者对初始随机治疗药物无临床反应或不能耐受，可改用其它市售抗真菌药(OLAT)继续进行治疗独立的数据审核委员会对感染的确定和临床反应等数据进行核定,Herbrecht R et al.N Eng J Med.2002;347(6):408-415,第12周时的临床有效率,Herbrecht R et al.N Eng J Med.2002;347(6):408-415,差异5%的不良事件不良事件,Herbrecht R et al.N Eng J Med.2002;347(6):408-415,差异5%的不良事件不良事件,Herbrecht R et al.N Eng J Med.2002;347(6):408-415,解决常见真菌感染的完全方案,侵袭性(尤其是肺)曲霉菌病的治疗疗程(Practice Guidelines for Diseases Caused by Aspergillus in 2000),尚无理想的治疗疗程，主要取决于临床治疗反应而非任何人为拟定的总剂量疗程取决于侵袭性曲霉菌病的程度治疗的反应基础疾病或免疫状态恰当地疗程应包括清除微小病灶临床和放射学检查证实病灶吸收培养阴性基础状况改善,Stevens AD,et al.Clinical Infectious Diseases 2000;30:696709,治疗中性白细胞降低并发热经验型抗真菌治疗随机对照研究,Marr KA.N Engl J Med,2002,346:278-280,伊曲康唑治疗(16周)过敏性支气管肺曲菌病的随机对照研究,STEVENS DA,et al.N Engl J Med 2000;342:756-62.,抗真菌感染的现在和将来展望,总 结,当前真菌感染趋势非白念感染增加曲霉菌感染有可能增加侵袭性曲霉感染导致的死亡率增加导致真菌感染趋势变化的原因易感人群增加医疗技术进步的副作用皮质激素不恰当使用氟康唑使用过度经验性抗真菌治疗应根据流行状况覆盖霉菌伊曲康唑抗曲霉与AmB疗效相当，但副作用小,氟康唑、伊曲康唑都没有儿科剂量；上两药浓度依耐性，可加大剂量；伊曲康唑对曲菌有效，但对念珠菌无效；氟康唑对念珠菌有效，对曲菌无效；两性霉素B脂质体在儿科毒性大，不宜静滴，雾化吸入有疗效；抗真菌治疗时间不宜过短，一般要612周；在治疗真菌感染的同时要进行免疫治疗。,儿科用药中的经验,谢谢!,