《肝的生物化学》课件.ppt

第十九章 肝的生物化学,(Biochemistry in Liver),肝不仅在蛋白质、糖类、脂类、维生素等代谢中起着重要作用，还参与体内的分泌、排泄、生物转化等重要过程。肝具有其特殊的结构特点。,肝有双重的血液供应。肝具有丰富的血窦。肝有肝静脉和胆道两条输出的管道。肝含有数百种酶类，故称为“物质代谢中枢”。,特点,(Characters of Liver in Material Metabolism),第一节 肝的物质代谢特点,一、肝可维持血糖浓度恒定，保障全身各组织，尤其是大脑和红细胞的能量供应。,二、肝是酮体生成的器官，但不能利用酮体。,四、肝是Vit A、Vit E、Vit K和Vit B12的主要储存场所；是1,25-(OH)2-D3生成的重要场所。,五、肝是激素的灭活的重要场所。,三、肝是合成尿素的主要场所；是合成的大部分血浆蛋白质的重要场所。,第二节 肝的生物转化作用,(Biotransformation Function of Liver),一、生物转化(biotransformation),(一)什么是生物转化,非营养物质经过氧化、还原、水解和结合反应，使其毒性降低、极性或活性改变，易于排出体外的这一过程称为生物转化作用。,(二)生物转化对象,肝的生物转化作用解毒作用,二、生物转化反应的主要类型,第一相反应：氧化、还原、水解反应第二相反应：结合反应,主要类型,(一)第一相反应,1.氧化反应,(1)加单氧酶系 最重要的是微粒体内依赖P450的加单氧酶，由Cyt P450、NADPH、NADPH-CytP450还原酶组成。能直接激活氧分子，其中一个氧原子加入底物分子中，另一氧原子被还原为水，故又称为混合功能氧化酶。产物为羟化物或环氧化物。,RH+O2+NADPH+H+ROH+NADP+H2O,催化的主要反应：,加单氧酶反应,(2)单胺氧化酶系(monoamine oxidase,MAO),存在于线粒体内，可催化胺类生成相应的醛类。,(3)脱氢酶系,醇脱氢酶(ADH)催化醇类氧化成醛；醛脱氢酶(ALDH)催化醛类生成酸，分别存在于胞液和线粒体中。,催化的主要反应：,2.还原反应,3.水解反应,乙酰水杨酸,水杨酸,乙酸,1.葡萄糖醛酸结合反应最多见的结合反应,(1)葡萄糖醛酸基的直接供体是尿苷二磷酸葡萄糖醛酸(UDPGA)。,(二)第二相反应,(2)反应由葡萄糖醛酸基转移酶(UGT)催化。,2.硫酸结合反应,(1)硫酸供体是3-磷酸腺苷5-磷酸硫酸(PAPS),(2)反应由硫酸转移酶 催化。,3.酰基化反应,异烟肼 乙酰辅酶A 乙酰异烟肼 辅酶A,4.谷胱甘肽结合反应,环氧萘 谷胱甘肽 S-二氢萘醇谷胱甘肽,6.甲基化反应,5.甘氨酸结合反应,甲基的供体：S-腺苷甲硫氨酸(SAM),三、影响生物转化作用的因素,年龄、性别、疾病、诱导物、抑制物等均可影响生物转化。,第三节 胆汁酸代谢,(Metabolism of Bile Acids),胆汁酸(bile acids)是存在于胆汁中一大类胆烷酸的总称，以钠盐或钾盐的形式存在，即胆汁酸盐，简称胆盐(bile salts)。,一、胆汁酸的分类,1.游离胆汁酸,2.结合胆汁酸,1.初级胆汁酸 是肝细胞以胆固醇为原料直接合成的胆汁酸，包括胆酸、鹅脱氧胆酸及相应结合型胆汁酸。,2.次级胆汁酸 在肠道细菌作用下初级胆汁酸 7-羟基脱氧后生成的胆汁酸，包括脱氧胆酸及石胆酸。,初级胆汁酸,次级胆汁酸,初级胆汁酸,次级胆汁酸,二、胆汁酸的代谢,(一)初级胆汁酸的生成1.部位 肝细胞的胞液和微粒体中2.原料 胆固醇,胆固醇转化成胆汁酸是其在体内代谢的主要去路。限速酶：胆固醇7-羟化酶,3.过程,(二)次级胆汁酸的生成与肠肝循环,1.部位 小肠下段和大肠2.过程,3.胆汁酸肠肝循环概念,胆汁酸随胆汁排入肠腔后，通过重吸收经门静脉又回到肝，在肝内转变为结合型胆汁酸，经胆道再次排入肠腔的过程。,4.胆汁酸肠肝循环的意义,将有限的胆汁酸反复利用以满足人体对胆汁酸的需要。,胆汁酸肠肝循环的过程,三、胆汁酸的功能,(一)促进脂类的消化与吸收 立体构型亲水与疏水两个侧面。,(二)抑制胆汁中胆固醇的析出 胆汁中胆汁酸、卵磷脂与胆固醇的正常比值101，比值小于10时可导致结石形成。,疏水侧,亲水侧,甘氨胆酸的立体构型,第四节 血红素代谢,(Metabolism of heme),血红素(heme)是一种铁卟啉化合物，它是血红蛋白、肌红蛋白、细胞色素、过氧化物酶等的辅基。,一、血红素的生物合成,合成血红素的基本原料是甘氨酸、琥珀酰辅酶A和Fe2+，合成的起始和终止阶段均在线粒体，而中间阶段在胞液中进行。,(一)合成原料及部位,(二)合成过程,可分为四个阶段,1.-氨基-酮戊酸的生成在线粒体内，琥珀酰辅酶A与甘氨酸缩合生成-氨基-酮戊酸(-amino levulinic acid，ALA)。,ALA合酶是血红素合成的限速酶，受血红素反馈调节。,琥珀酰辅酶A,甘氨酸,ALA,ALA生成后从线粒体进入胞液，在ALA脱水酶(又称胆色素原合酶)的催化下，2分子ALA脱水缩合生成1分子胆色素原（PBG）。,2胆色素原的生成,ALA,ALA,PBG,在胞液中4分子胆色素原经尿卟啉原同合酶(又称胆色素原脱氨酶)催化下脱氨生成线状四吡咯，后者在尿卟啉原同合酶催化下，环化生成尿卟啉原(UPG)。UPG经UPG脱羧酶催化，最终生成粪卟啉原。,3.尿卟啉原与粪卟啉原的生成,粪卟啉原扩散进入线粒体，经粪卟啉原氧化脱羧酶和原卟啉原氧化酶催化生成原卟啉，后者在亚铁螯合酶催化下，与Fe2+螯合生成血红素。血红素生成后从线粒体转运到胞液，在骨髓的有核红细胞及网状红细胞中，与珠蛋白结合成为血红蛋白。,4.血红素的生成,A：-CH2COOH P：-CH2CH2COOH M：-CH3 V：-CH=CH2,血红素生物合成过程,1.ALA合酶 是血红素合成的限速酶，血红素生成过多时，可氧化生成高铁血红素强烈抑制ALA合酶。此外，铅可抑制ALA脱水酶和亚铁螯合酶，导致血红素合成的抑制。,(三)血红素生物合成的调节,2.促红细胞生成素(EPO)缺氧可诱导EPO基因的表达产生EPO，促进血红素和Hb的合成。,3.性激素 性激素是血红素合成的促进剂，能诱导ALA合酶，从而促进血红素的合成。,4杀虫剂、致癌物及药物 均可诱导肝ALA合酶的合成。,二、血红素的分解代谢,血红素在体内分解代谢的主要产物是胆色素(bile pigment)。它包括胆绿素(biliverdin)、胆红素(bilirubin)、胆素原(bilinogen)和胆素(bilin)等。除胆素原外，其余均具有颜色，正常时主要随胆汁而排出体外。胆红素是胆汁中的主要颜色，呈橙黄色，具有毒性，可引起脑组织不可逆的损害。,(一)胆红素的生成,1.生成部位在肝、脾、骨髓单核-巨噬细胞系统的微粒体与胞液中。,2.胆红素来源于体内的铁卟啉化合物Hb、肌红蛋白、细胞色素、过氧化氢酶及过氧化物酶。3.正常人每天约生成250350mg胆红素，约80来自衰老红细胞中Hb的分解。,(二)胆红素的运输,4.未结合胆红素在血浆中的溶解度较高，不能自由通过生物膜产生毒性作用。,2.磺胺药，水杨酸，胆汁酸等可竞争性结合，抑制胆红素-清蛋白复合体生成。,1.胆红素形成后可进入血液，主要以胆红素-清蛋白复合体的形式进行运输。,3.与清蛋白结合的胆红素在加入乙醇和尿素等破坏氢键后，才能与重氮试剂反应，故称间接胆红素或未结合胆红素。,(三)胆红素在肝中转化,1.摄取与转运 肝细胞对胆红素有极强的亲和力。当未结合胆红素随血液运输到肝时，胆红素与清蛋白分离，被肝细胞摄入，在胞浆与配体Y蛋白或Z蛋白结合，转运至内质网。,2.转化,在内质网的胆红素尿苷二磷酸葡糖醛酸基转移酶(UGT）催化下，生成葡糖醛酸胆红素(单酯或二酯)，能与重氮试剂直接反应，故称直接胆红素或结合胆红素。,葡糖醛酸胆红素的生成,(四)结合胆红素在肠道的变化及肠肝循环,结合胆红素,胆素原,肠道细菌,葡萄糖醛酸,还原,胆素,氧化,1.在肠道的变化,胆素原：中胆素原，粪胆素原，d-尿胆素原,胆 素：i-尿胆素，粪胆素，d-尿胆素,游离胆红素,2.胆素原的肠肝循环,肠道少量胆素原可被肠黏膜细胞重吸收，经门静脉入肝，其中大部分再随胆汁排入肠道，形成胆素原的肠肝循环。,胆素原肠肝循环的过程,(五)血清胆红素与黄疸,正常成人血清胆红素浓度3.417.1mol/L(0.21mg/dl)，其中4/5为未结合胆红素。当超过34.2 mol/L时，可扩散至组织，导致皮肤、黏膜、巩膜黄染的现象称为黄疸。,2.两种胆红素的区别,溶血性黄疸(hemolytic jaundice)肝细胞性黄疸(hepatocellular jaundice)阻塞性黄疸(obstructive jaundice),3.黄疸分类,由于肝细胞受损，其摄取转化和排泄胆红素能力降低所致。,(2)肝细胞性黄疸,由于红细胞破坏过多，造成血清未结合胆红素浓度过高所致。,(1)溶血性黄疸,由于胆汁排泄通道受阻，致使结合胆红素逆流入血，造成血清结合胆红素升高所致。,(3)阻塞性黄疸,三种黄疸血、尿、粪的变化,