《激素类药物》课件.ppt

,第十一章 激素类药物 hormone drugs,人民卫生出版社,第十一章 激素类药物 hormone drugs,第二节 肽类激素类药物,第三节甾体激素,第一节 前列腺素类药物,简 介,激素（荷尔蒙）是由内分泌腺或内分泌细胞分泌的一类高效生物活性物质，它直接进入血液或淋巴液到达靶部位而起作用。一种激素只能作用于某一或某些特定的器官或组织，称为靶器官或靶组织。在这些器官或组织中存在着接受激素信息的蛋白质，即激素受体。激素通过与受体结合而产生生理作用。,激素具有调节机体的新陈代谢、生长发育、神经信号传导、生殖等重要生命活动的作用。激素的活性非常高，一些激素在血液中的浓度仅为10-10 mol/L，就能检测出较为明显的生理活性。在体内通过酶的作用而代谢失活。只有结构、作用、合成和代谢的研究非常清楚，性质相对稳定，有治疗价值且能工业生产的激素，才能作为药用。,激素的影响,生长激素,胰岛素,甲状腺素,肽类激素类：胰岛素、降钙素甾体激素类：雌激素、雄激素、孕激素、皮质激素,按照药理作用类型可分为两大类：拟激素药（激动剂）抗激素药（拮抗剂，酶抑制剂）,按照结构可分为：前列腺素类；终止妊娠和催产；治疗胃溃疡；抗血栓药。,激素类药物分类,第一节 前列腺素类药物prostaglandin drugs,前列腺素（prostaglandins，PGs）是一类含20个碳原子，具有五元脂环，带有两个侧链（上侧链七个碳原子、下侧链八个碳原子）的一元脂肪酸。根据分子中五元脂环上取代基（主要是羟基及氧）的不同，将PG分为A、B、C、D、E、F等六种类型，用PGA、PGB、PGE、PGF表示；而分子中侧链的双键数，则标在E或F等的右下角，例如PGE或PGF上侧链和下侧链分别有一个双键，则称为PGE2或PGF2；再根据五元脂环上9位的立体情况，在命名时于数字之后再加上a、b。,第一节 前列腺素类药物prostaglandin drugs,常见的前列腺素类化合物,20世纪30年代中期，Goldblatt发现人体精液中含有一种可引起平滑肌及血管收缩的物质。随后，Von Euler证明此物质是脂溶性化合物。1957年Bergstrom及其瑞典同事分离出PGF1和PGF2a两种纯品，并确定了化学结构，接着采用生物合成方法制备成功。1964年E.J.Corey采用全合成法制备PGs类药物成功，这是PGs类药物研究的重大突破。现在已合成出许多PGs类似物，它们常常比天然的PGs有更好的临床应用范围及效果。现已知，PGE和PGF类衍生物可使妇女子宫强烈收缩，可用于终止妊娠和催产；PGE1、PGE2和PGA能抑制胃液的分泌，保护胃壁细胞，可以用于治疗胃溃疡、出血性胃炎及肠炎；PGI2对血小板功能有多种生理作用，是当前抗血栓类药物研究的重要对象。,AA是人体一种必需脂肪酸，化学名为5，8，11，14-二十碳四烯酸。在正常情况下，AA是作为大多数细胞膜磷脂基质共轭成分存在的，不能被代谢，只有在一些创伤性事件（如组织损伤、毒素暴露或激素刺激）中，刺激磷脂酶A2（PLA2），响应产生释放的游离AA可能通过环氧化酶和脂氧合酶两条途径被代谢。,PGs和其他类花生酸是由花生四烯酸（arachidonic acid，AA）氧化代谢产生的。,PGs除了作为炎症介质外，还可以发挥神经保护作用，其主要作用机制包括上调具有神经保护作用的热休克蛋白和阻断核转录因子kB的激活；促进神经生长因子的合成；抑制肿瘤坏死因子a；增加细胞内的能量供应，降低细胞内自由基的形成；促进轴突生长和阻止神经元死亡；抑制谷氨酸盐的细胞毒性作用，通过减少钙内流而减少神经元损伤；抑制乳酸脱氢酶的释放等。,经研究发现，环氧化酶途径中的PGs与导致炎症有关，其中血栓素A2（thromboxane A2，TXA2）是促使血小板凝聚形成血栓的原因。这一发现不仅解释了非甾体抗炎药的作用机制，同时也发现了阿司匹林（aspirin）作为预防血栓的新用途。,米索前列醇 misoprostol,化学名:（）-11a，16-二羟基-16-甲基-9-氧前列烷-13-（反式）烯酸甲酯(11a，13E)-11,16-dihydroxy-16-methyl-9-oxoprost-13-en-1-oic acid methyl ester,本品为C-16位的外消旋体，其中11R、16S-构型的异构体是药效成分,本品系PGE1的类似物，与PGE1不同的是将C-15羟基移至C-16，同时增加C-16甲基。这是因为天然PGE1的肺和肝首过一次失活达80%，半衰期只有1min。其失活主要原因是在C15-羟基前列腺素脱氢酶作用下PGE1的C-15羟基被氧化成酮基，进而在13还原酶作用下可使C-13双键还原，再经b-氧化或w-氧化成代谢产物从尿中排泄。,PGE1的代谢示意图,本品系防止PGE1体内代谢快的结构改造类似物，当C-15羟基位移到C-16之后，同时又引入了甲基，使C-16上的羟基因位阻增加，这样一来不受15-羟前列腺素脱氢酶的影响而氧化。这不但使代谢失活的时间变慢及作用时间延长，而且口服有效。,PGE1,米索前列醇,第二节 肽类激素类药物 peptide hormone drugs,肽类激素是由氨基酸残基通过肽键连接而成的。其主要分泌器官是下丘脑及脑垂体，在其他一些器官（如胃肠道、脑组织、肺以及心脏）中也发现一些内源性肽类激素，多数处于研究阶段。最小的肽类激素由三个氨基酸残基组成，如促甲状腺激素释放激素（TRH），而多数肽类激素可由十个、几十个或乃至上百个氨基酸残基而组成。肽类激素按分子量大小分为多肽激素和蛋白质激素，两者无明显界限。一般认为，分子量大于5000的称为蛋白质激素，而分子量小于1000的称为寡肽激素。,第二节 肽类激素类药物 peptide hormone drugs,对于多肽激素一级结构式的描述，按国际惯例将氨基酸从左至右排列，左为氨基末端（N-末端），右为羰基末端（C-末端）。不少多肽激素具有环状结构，它们通过肽键或通过半胱氨酸的巯基形成二硫键而环合，以环状接头的N-末端氨基酸为第一个氨基酸。,降钙素 calcitonin,本品是由14种32个氨基酸残基组成，其中第1位及第7位两个Cys通过二硫键形成环。另外，本品既含有一个酸性氨基酸（Glu），又含有一个碱性氨基酸（Arg）、一个组氨酸（His）及氨基端，故略带碱性。本品主要用于治疗高钙血症及骨质疏松症。,1967年分离出人降钙素，1968年分离出鲑鱼降钙素，均于1年后合成成功。现在商品应用的降钙素有人降钙素、鲑鱼及鳗鱼降钙素、Asu1，7-鳗鱼降钙素（ECT）。最常用的人和鲑鱼降钙素均用合成法制得。不同种属的降钙素，具有相同的氨基酸个数，仅种类有所不同。,（3）肽链氨基端的第1个和第7个半胱氨基酸残基通过二硫键组成的环状似乎决定着降钙素的全部生物活性，尽管二硫键不是必需的，而且它也可以断开或被另外的键合形式（如Asu1,7-鳗鱼降钙素中的-CH2-CH2-连接）替代。（4）有研究表明，对“降钙素基本结构”进行的修饰可能不会引起特定降血钙活性的显著降低。,（1）组成降钙素的32个氨基酸残基是必需的，其整个分子的形状和大小似乎完全决定着它的生物活性。（2）肽链羧基末端的酰胺是生物活性必需的。,降钙素的构效关系可归纳为：,第三节甾体激素Steroidal Hormones,第三节甾体激素（Steroidal Hormones）,一、简介,甾体激素是指含有甾体母核结构的激素。是维持生命，调节机体物质代谢、细胞发育分化、促进性器官发育、维持生殖的重要的活性物质。治疗多种疾病，并且也是计划生育及免疫抑制等不可缺少的药物。,甾体药物的发展概况,替补治疗：雌激素、雄激素和孕激素。1949年发现肾上腺皮质激素及可的松能有效地治疗类风湿关节炎，应用领域扩大至皮肤病、过敏性哮喘等变态反应疾病、器官移植，进而发现许多皮质激素新药。1950s-1960s，开发甾体避孕药，是人类生育控制的划时代成就，促使孕激素化学的深入研究。1980s，开发孕激素受体拮抗剂，抗早孕药物出现。,甾体,四环脂烃化合物：环戊烷并多氢菲母核甾体激素-生理分类性激素雄激素雌激素孕激素皮质激素糖皮质激素盐皮质激素,甾体激素-结构分类,雌甾烷类 雄甾烷类 孕甾烷类,结 构,反-反-反、顺-反-反、顺-反-顺式与环平面垂直的键称为直立键或a键与环平面夹角较小即平行的键称为平伏键或e键环平面以上的取代基称位取代，环平面以下的取代基称为位取代,甾体激素的生产,20世纪30年代，分离得到天然甾体激素处理过程：15000升尿 15mg雄甾酮20000个母猪卵巢 20mg黄体酮500kg小牛肾上腺 20mg醛固酮1946年，经30步合成路线，加工575kg胆汁酸，才可得到938mg可的松时价$1200万/kg,生产原料-薯蓣皂苷元,在5年的短时间内，将孕酮的价格降低到原来的1%，从而使所有的病人都能用上它，这就是我的贡献。-杜塞尔.马克尔,40年代，杜塞尔.马克尔发明了用薯蓣皂苷元作为甾体激素类药物的原料，合成各种激素的工业方法，使甾体激素药物的普遍应用成为现实。,氢化可的松成本,1946年，经30步合成路线，加工了575kg胆汁酸，才可得到938mg可的松$1200万/kg1949年每克价值200多美元1951年每克10美元1955年每克3.5美元目前，每克￥4.5元归功于合成方法的改进,甾体激素的生物合成,胆固醇是甾体激素生物合成的主要前体从血浆中摄取，从乙酸开始进行合成。性激素分别在两性的性腺中合成；在肾上腺皮质部分，既可合成肾上腺皮质激素，也合成少量性激素。,二、甾体雌激素,促进雌性附性器官及副性征的发育和维持；最早被发现的甾体激素；1923年从卵巢提取物中发现；属于A环芳香类甾体化合物。,雌二醇,天然雌激素,雌二醇(Estradiol)、雌酮(Estrone)和雌三醇（Estriol）雌二醇 雌酮 雌三醇：活性比1:0.3:0.1A环芳香类甾体化合物,雌酮,雌三醇,在酶的作用下三者互相可转化,体内合成,睾酮经芳构化酶将A环芳构化而成；局部雌激素的产生对肿瘤的增生具有重要作用，芳构化酶抑制剂可减少雌激素的合成并且可以抑制肿瘤细胞的生长。可用来治疗乳腺癌。,天然雌激素的吸收和代谢,可从皮肤、黏膜、胃肠道等途径吸收，口服后在胃肠道受微生物降解，并且在肝脏中迅速代谢失活。口服无效，可做成霜剂或透皮贴剂通过皮肤吸收，也可做成栓剂用于阴道经黏膜吸收。在体内以硫酸酯钠盐或葡萄糖醛酸苷的形式，成为水溶性化合物从尿中排出。,雌二醇的结构改造,雌二醇有极强的生物活性：10-810-10mol/L对靶器官即能表现出活性。在肝及胃肠道中迅速失活，口服无效。改造目的：使用方便、能够口服、能够长效。,炔基化,成醚、成酯,成酯,炔雌醇-3-环戊醚口服及注射长效雌激素；醚化产物的脂溶性增大 能在体内脂肪小球中贮存，慢慢降解后离解出3-羟基化合物而起作用。,炔雌醇（乙炔雌二醇）口服有效，口服活性是Estradiol的1020倍。因17位引入乙炔基后，在肝脏中17羟基的硫酸酯化代谢受阻，并且在肠胃道中可抵御微生物的降解作用。,尼尔雌醇,乙炔雌三醇的环戊醚(我国自行研制开发的)；雌激素活性小于炔雌醚，口服一片5mg可延效一个月，药物进入体内后缓慢地进行脱烷基，产生3-羟基后发挥作用。,苯甲酸雌二醇是3-位酯；戊酸雌二醇是17-位酯化衍生物。能在植物油中溶解制成长效针剂，注射后在体内酯酶水解的作用下，缓慢水解释放出雌二醇发挥作用。,酯化产物,作用,促进和维持女性生殖器官和副性征的发育。治疗更年期综合症、卵巢功能不全、闭经、晚期乳腺癌、放射病及骨质疏松症等。用作女性避孕药的配伍成分。主要副作用是恶心，其他不良反应包括呕吐、厌食和腹泄。如果开始用小剂量，逐渐加大剂量，可避免大多数副作用。剂量过大可加速骨闭合，抑制年青患者的骨骼发育。,三、非甾体雌激素及抗雌激素,1.非甾体雌激素二苯乙烯类化合物,己烯雌酚反式己烯雌酚有效，顺式无效，分子中两个苯环取代相对称,雌激素结构活性的基本要求,Schueler（1946年）提出：刚性甾体母核两端的富电子基团（-OH、=O、-NH等）之间的距离应在0.855 nm；分子宽度应为0.388 nm。,己烯雌酚可代替雌二醇，活性更强；可以很快从胃肠道吸收，在肝脏中失活很慢；口服有效，多制成口服片剂应用。己烯雌酚丙酸酯作为长效油剂使用，注射一次可延效2 3天；己烯雌酚磷酸酯用于前列腺癌，作用快，耐受性好。癌细胞有较高的磷酸酯酶的活性，药物进入体内后在癌细胞中更易被水解释放出更多的己烯雌酚，提高药物的选择性。,己烯雌酚,2.抗雌激素,2,2-二苯乙烯和三苯乙烯在鼠体内具有弱的雌激素作用；三苯乙烯类，是以己烯雌酚为先导物发展的抗雌激素药物。,枸橼酸他莫昔芬,(Z)-N,N-二甲基-2-4-(1,2-二苯基-1-丁烯基)苯氧基-乙胺的枸橼酸盐,本品遇光不稳定，对紫外光敏感，特别在溶液状态时，光解产物为E-型异构体和两种异构体环合而成的菲。,他莫昔芬有两种类型的结构修饰：在相当于甾体母核A环的苯环上取代 改变或移去二甲氨基乙氧基侧链。,这两种修饰对他莫昔芬与受体的亲和力产生影响,对乳腺的雌激素受体亲和力较大，主要用于治疗乳腺癌。与雌激素受体竞争结合，形成受体复合物，阻止雌激素作用的发挥，从而抑制乳腺癌细胞的增殖。,抗雌激素作用机制,在二苯乙烯类分子中的C-2位引入大体积的苯环，产生立体障碍，同时顺式结构均使得受体的结合受到影响。主要是在靶细胞中竞争性阻断雌激素与细胞浆受体的结合，形成生物活性较低的抗雌激素化合物-雌激素受体复合物。后者虽然也能缓慢进入细胞核内，但不能够和核受体部位相互作用而激发出雌激素活性，同时也干扰雌激素受体的循环，使细胞溶质不能及时得到受体的补充，从而表现出抗雌激素作用。,抗雌激素药物的应用,乳腺癌的治疗可区分雌激素依赖型与非雌激素依赖型两种，前者在癌细胞中存在大量的雌激素受体，使用抗雌激素药物治疗有显著疗效。不孕症的治疗在避孕药的研究中发现，雌激素通过负反馈机制抑制丘脑下部的促性腺激素的释放，从而减少促卵泡激素的分泌，卵泡的生长成熟过程受抑制。抗雌激素药物能阻断雌激素的负反馈，有促使排卵的作用，可用于不孕症的治疗。,结构特点,三苯乙烯类是以己烯雌酚为先导物发展的抗雌激素药物，具有二苯乙烯的基本结构，在双键一端碳上引入二甲氨基乙氧苯基。,四、雄性激素和蛋白同化激素,雄性激素是促进男性及第二性征发育的激素，具有蛋白同化作用。可促进男性性器官的形成、发育、成熟，并对抗雌激素，抑制子宫内膜生长及卵巢垂体功能。临床用于男性性腺机能减退症、无睾症及隐睾征；妇科疾病，如月经过多、子宫肌瘤、子宫内膜异位症。促进蛋白质合成代谢、兴奋骨髓造血功能，刺激血细胞的生成。老年骨质疏松及小儿再生障碍性贫血。,雷洛昔芬,1998年上市的选择性雌激素受体调节剂。能呈现组织特异性地活化雌激素受体和抑制雌激素受体双重活性。是指能在乳腺或子宫阻断雌激素的作用，又能作为雌激素样分子保持骨密度，降低血浆胆固醇水平。,可看作是三苯乙烯类化合物，有更好的刚性。对雌激素受体的亲和力比较强，拮抗子宫和乳腺细胞中的雌激素受体，激动骨细胞和心血管系统的雌激素受体。因此用于治疗绝经后的妇女的骨质疏松症，降低冠心病的发生率。其疗效与雌激素替代疗法相近，但没有雌激素的种种不良作用。本品不会增加任何器官癌症的发病率，不良反应轻微。,蛋白同化激素,对雄性激素化学结构修饰的结果得到一些雄性活性很微弱，而蛋白同化活性增强的新化合物。即促使蛋白质的合成代谢作用(同化作用)，抑制蛋白质的代谢，使肌肉发达，骨骼粗壮，体重增加。,临床主要用于蛋白质吸收不足，或分解亢进，如慢性消耗性疾病：营养不良、严重烧伤、手术前后，骨折不易愈合和老年骨质疏松、儿童生长发育不良、恶性肿瘤晚期等。,主要副作用：雄性活性：妇女使用后可有轻微的男性化作用，如可引起多毛、痤疮、声音变粗、闭经、月经紊乱等反应，此时应立即停药。雄性活性的结构专一性很强，对睾丸素的结构稍加变动，可使雄性活性降低及蛋白同化活性增加，如19去甲基，A环取代，A环骈环等修饰。但目前未能得到无雄性活性的药物。也就是说，雄性激素具有蛋白同化作用的副作用，而蛋白同化激素具有雄性作用的副作用。,常见的雄性激素及蛋白同化激素,注：M=蛋白同化活性，A=雄性活性，*为蛋白同化激素。,1.雄性激素,睾酮 Testosterone 17-羟基-雄甾-4-烯-3-酮睾酮为天然雄性激素，1935年从雄仔牛睾丸中提取制得纯品。最早获得的天然雄性激素纯品。,丙酸睾酮,睾酮口服后很快被肠道吸收，并在肝脏被代谢失活：因首过效应，大部分被代谢成硫酸酯或葡萄糖醛酸酯排出体外。将睾酮制成丙酸酯前药，可做成油溶液用于肌肉注射，进入体内后渐水解出睾酮起作用。,生物转化,活性比二氢睾酮：Testosterone：4雄烯二酮=150：100：10,4雄烯二酮活性很小是Testosterone在体内的贮存形式；不会形成硫酸酯或葡萄糖醛酸酯而被排出体外。,结构改造,目的：使用方便和长效。戊酸酯和十一烯酸酯为长效药物，可每周或每月使用一次。,睾酮的17-甲基衍生物。口服吸收快，生物利用度好，不易在肝脏内被破坏。常用的口服雄激素。副作用：肝脏的毒性。,甲睾酮,2.同化激素,17-羟基雌甾-4-烯-3-酮苯丙酸酯19位去甲基的雄激素类化合物，由于19位失碳后雄激素活性降低，同化激素活性仍被保留，是最早使用的同化激素类药物。副作用是男性化及对肝脏的毒性。,苯丙酸诺龙,3.抗雄激素药物,5-还原酶抑制剂5-还原酶是使睾酮转化为有活性的二氢睾酮的重要酶，选择性的抑制5-还原酶可降低血浆中和前列腺组织中的二氢睾酮的浓度，减少雄性激素的作用。临床上主要用于治疗良性的前列腺增生，如非那雄胺。雄性激素受体拮抗剂能与二氢睾酮竞争受体，阻断或减弱雄性激素在其敏感组织的效应。临床上主要用于治疗痤疮、前列腺增生和前列腺癌，如氟他胺。,非那雄胺,非那雄胺为4-氮杂甾类化合物，它是睾酮的类似物，可竞争性抑制5-还原酶，是血清双氢睾酮的浓度降低60-70%，前列腺中双氢睾酮的浓度降低85-90%，从而导致前列腺上皮细胞凋亡、腺体缩小。,雄性激素受体拮抗剂能与二氢睾酮竞争受体，阻断或减弱雄性激素在其敏感组织的效应。临床上主要用于治疗痤疮、前列腺增生和前列腺癌，如氟他胺。,氟他胺,苯丙酸诺龙,17-羟基雌甾-4-烯-3-酮苯丙酸酯19位去甲基的雄激素类化合物，由于19位失碳后雄激素活性降低，同化激素活性仍被保留，是最早使用的同化激素类药物。副作用是男性化及对肝脏的毒性。,五、孕激素和抗孕激素（一）孕激素,孕激素是由卵巢黄体分泌的甾体激素。天然孕激素是黄体酮及17-羟基黄体酮。,孕激素的生理作用,促进子宫内膜由增生期转为分泌期，利于着床和保胎；轻微降压和升高体温；抑制子宫颈上皮分泌活性，大量抑制排卵，可作为避孕药。用途：可用于良性前列腺肥大和前列腺癌及子宫内膜癌的治疗；孕激素可用于替补疗法；与雌激素配伍，是女用口服避孕药的主要组分。,1.天然孕激素,孕甾-4-烯-3,20-酮,睾酮,用于先兆流产，习惯性流产，月经不调，子宫功能性失血等症。,黄体酮,代谢特点,从胃肠道吸收的黄体酮，在通过肠黏膜和肝脏时受到还原酶作用被破坏失活。,体内代谢途径：3,20-二酮代谢为3-OH和20-OH；4位双键还原，再以结合形式排出；6位羟基化；,以油剂注射使用，并且需要在较短时间内重复注射。,2.孕酮类孕激素,在研究皮质激素生物合成过程中，发现17-羟基黄体酮，无口服活性，经乙酰化后口服活性增加，其口服活性仅有炔诺酮的1/100，从此开辟出一类黄体酮类口服孕激素。,17-羟基黄体酮,醋酸甲羟孕酮 醋酸甲地孕酮 醋酸氯地孕酮属于强效口服孕激素，目前最常用的口服避孕药。,3.19-去甲睾酮类孕激素,第一个成为孕激素药物上市的不是黄体酮衍生物，而是睾酮类衍生物炔孕酮(妊娠素)。17位引入乙炔基，意外发现雄激素活性减弱，显示出孕激素活性，并且口服有效。其口服活性比黄体酮强15倍，但仍保留相当于十分之一睾酮的雄性激素活性。,炔孕酮,睾酮,炔诺酮 炔孕酮炔诺酮的口服活性比炔孕酮强5倍，并且雄性激素活性仅为睾酮的1/20，在治疗剂量作用下很少显示出男性化副作用。本品是口服有效的孕激素，能抑制垂体释放黄体生成素和卵泡刺激素，抑制排卵作用强于黄体酮，用于功能性子宫出血、痛经、子宫内膜异位等适应症，但不用于先兆性流产，因为维持妊娠作用太弱。炔诺酮是短效孕激素，口服后0.54h内达到峰值，必须每日口服。,19去甲基,左炔诺孕酮,炔诺酮,左炔诺孕酮,C-18甲基的作用，使孕激素活性，其它激素活性，且血浆清除率明显比炔诺酮慢。第一个用全合成法制备的用于生产的甾体药物，也有一定的雄激素及同化激素作用。药效、药代整体评价比炔诺酮有更多优点及更小的副作用，广泛使用。,C-18甲基化,炔孕酮，17位引入乙炔基，意外发现雄激素活性减弱，显示出孕激素活性，并且口服有效。,睾酮,炔诺酮，C-19去甲基，孕激素活性增强，雄性激素活性下降，在治疗剂量作用下很少显示出男性化副作用。,左炔诺孕酮，C-18引入甲基，孕激素活性增强。,（二）抗孕激素,抗孕激素可以拮抗孕激素与受体的作用，干扰受精卵的着床和妊娠反应过程，达到抗早孕的目的。抗孕激素类药物的选择性较好，副作用较小。目前主要用于抗早孕和乳腺癌的治疗。,简介,1982年法国Roussel-Uclaf公司推出米非司酮（Mifepristone）作为抗早孕药物；促进了抗孕激素及抗皮质激素药的的发展；甾体药物研究历史上的一个里程碑。,米非司酮与炔诺酮,11位取代一个体积大的二甲胺基苯基，增加了与孕激素受体的亲和力并提高了稳定性，是成为抗孕激素的活性的主要原因；在17位引入丙炔基而不是通常的乙炔，增加其化学稳定性，也增加了其亲和力；9,10双键的引入减弱了孕激素的活性，并且使整个甾体母核的共轭性增加。,米非司酮的作用特点及临床应用,为孕激素受体拮抗剂，注射无孕激素活性，与子宫内膜孕激素受体的亲和力比黄体酮高出5倍左右。作用于子宫，不影响垂体-下丘脑内分泌轴的分泌调节。临床应用妊娠早期使用可诱发流产，抗早孕时与前列腺素类药合用，如口服200mg后再口服mg，对早孕妇女可获得90%95%的完全流产率。,六、肾上腺皮质激素,Addison氏病又称慢性肾上腺皮质功能减退症。是由肾上腺皮质组织破坏（至少破坏95以上）所引起。1955年认识到该病与肾上腺皮质的功能有关。1927年，发现用肾上腺提取物静脉注射，可以取得良好的效果。目前从中分离至少有40种以上的化合物。,主要的天然肾上腺皮质激素,天然肾上腺皮质激素的结构特点,以孕甾烷为基本母核3,20-二酮、21-羟基11-位含有羟基或羰基4,5-位有双键17位可有-羟基,氢化可的松,按生理作用分类,糖皮质激素盐皮质激素,同时具有17-羟基和11-氧代（羟基或氧代）为糖皮质激素,不同时具有17-羟基和11-氧代（羟基或氧代）为盐皮质激素,盐皮质激素,醛固酮及去氧皮质酮主要调节肌体水、盐代谢和维持电解质平衡。本身的临床用途不确切，只限于治疗慢性肾上腺皮质功能不全。代谢拮抗物作为利尿剂。,糖皮质激素,主要与糖、脂肪、蛋白质代谢和生长发育等有密切关系;还有影响水、盐代谢的作用，使钠离子从体内排出困难而发生水肿。临床用途：治疗肾上腺皮质功能紊乱；自身免疫性疾病，如肾病性慢性肾炎、系统性红斑狼疮，类风湿性关节炎，变态反应性疾病如支气管哮喘等；与抗生素合用治疗严重感染，治疗炎症等。副作用：钠潴留；产生皮质激素增多症（库欣综合征）、诱发精神症状、骨质疏松等，临床应用要慎重。注意：对于急性感染和严重的应激反应如手术和创伤，不能突然停药；长期使用大剂量可导致肾上腺萎缩。,结构修饰,目的集中在如何将糖、盐两种活性分开，以减少副作用。几十年来，在甾环上引进过可能进入的各种基团。找到了活性强、副作用小的、令人相当满意的药物。氢化可的松是皮质激素类药物的基本活性结构，结构改变常以它为先导化合物。,氢化可的松 Hydrocortisone11，17，21-三羟基孕甾-4-烯-3，20-二酮黄体酮（Progesterone）的11，17及21位的三羟基取代物11-酮：可的松体内胆固醇经17-羟基黄体酮在酶促下生物合成。,17-羟基黄体酮,氢化可的松的体内代谢,1.C-21位的修饰：,C-21位的修饰不改变糖皮质激素的活性。可增加口服的吸收率；满足制剂的需要，增加溶解性或长效。醋酸氢化可的松；长链脂肪酸酯，可延长作用时间；多元酸单酯盐，可制成水溶液供注射用作用时间延长以及稳定性增加;如琥珀酸酯钠盐和磷酸酯钠盐，可静注和肌注。,C-21酯前体药物,用常规方法进行酯化，只有C-21羟基能被酯化，位阻原因使其他羟基不能形成酯。C-11羟基：因为C-10及C-18角甲基C-17羟基：因侧链位阻。,2.C-1位的修饰,以氢化可的松为先导化合物，在C1,2位脱氢得到醋酸氢化泼尼松（强的松龙）；抗炎活性比其先导物大4倍，而钠潴留作用不变。在A环1位中引入双键是一种成功的手段，后来发展了的强效皮质激素药物分子中均带有1,2位双键。,结果和解释,可能是A环的几何形状改变所致，从半椅式变为平船式构象，增加了与受体的亲和力，改变了药代动力学性质。认为A环构型从半椅式变成船式，能提高与受体的亲和力。,3.C-9位的修饰,强效皮质激素几乎都有C-9F取代，9-氟代氢化可的松作用强。抗炎活性和糖元沉积活性比皮质醇大10倍；未能成为内用药物，只能作为外用皮肤病治疗药。由于钠潴留作用增加更多（300 800倍）。,4.C-16位的修饰,16-OH皮质激素最初是从一个患肾癌孩子的尿中分离得到的。16引入羟基：曲安西龙;糖皮质激素活性增强，盐皮质激素活性减弱。,为了稳定17-酮醇侧链，在16位引入甲基。结果：C-16甲基的引入使17羟基及C-20羰基在血浆中的稳定性增加，其抗炎活性比氢化可的松大20倍、抗风湿性大30倍。使抗炎作用增加，但钠潴流作用减少。,醋酸地塞米松,目前临床上已经使用的最强的糖皮质激素，而盐代谢作用微弱。可口服和外用。在9位引入氟是它最引入注目的成绩。,氢化可的松,氢化泼尼松,光学异构体,C-16甲基地塞米松；C-16甲基倍他米松，差向异构体；倍他米松抗炎作用较地塞米松强。现多用于治疗活动性风湿病、类风湿性关节炎、红斑性狼疮、严重支气管哮喘、严重皮炎、急性白血病等，也用于某些感染的综合治疗。,5.C-6位的修饰,在C-6位引入甲基或者氟原子后可阻滞C-6氧化失活；其抗炎及钠潴留活性均大幅增加，而后者增加得更多；只能用于外用，治疗皮肤抗过敏症。醋酸氟轻松,糖皮质激素的构效关系,6位引入甲基能增加皮质激素活性，引入-F增加糖皮质激素的活性,C1,C2位引入双键能增加糖皮质激素活性，不增加盐皮质激素活性,O转变为-OH时才具有活性,-OH，-CH3或-CH3时，增加糖皮质激素活性，降低盐皮质激素活性,引入-F，既增加糖皮质激素活性，又增加盐皮质激素活性,