β肾上腺素能受体阻滞剂PPT课件.ppt
肾上腺素能受体阻滞剂,由于肾上腺素能受体阻滞剂在临床可得到，因而是首先用于治疗慢性HF（心力衰竭）的抗肾上腺素能药物。尽管目前临床上有三类受体阻滞剂，但慢性HF患者只能在一定程度上耐受“第二代”选择性1受体阻滞剂或“第三代”受体阻滞-血管扩张剂。第二代1受体阻滞剂可以耐受是因为他们不阻断心脏的突触前或突触后2受体，“第三代”受体阻滞剂是因为它们可以降低后负荷，进而减轻了肾上腺素能阻断引起的心排出量下降。,已经成功用于HF治疗的受体阻滞剂的受体结合特性。,受体阻滞剂的起始和靶剂量,不管哪种受体阻滞剂，治疗慢性HF时，都必须以极低剂量开始（靶剂量的1/8-1/16),然后1-2周缓慢增加一次剂量直到达到完全的受体阻滞剂量。90以上的轻中度（第二阶段）和70以上的重度（第三阶段）HF患者都能耐受。对于受体阻滞剂治疗心力衰竭以及负性重塑心脏的一般机制，已有很多的综述。第二代和第三代受体阻滞剂都可以时间依赖性方式改变心脏固有的收缩功能，逆转原发性和继发性心肌病的心脏重塑。在治疗初期由于抑制了肾上腺素能系统的支持作用会有心功能的下降。但是，患者表现并不一致，有些患者治疗后病情可能恶化，表现为相反的临床反应。在发生衰竭和心脏重塑的人类心脏中，第二代和第三代受体阻滞剂都可以引起增加收缩功能和逆转心肌重塑的心肌基因表达的变化。这些表达发生变化的基因属于所谓的胚胎基因家族，这些基因与发生病理性肥大和收缩功能异常有关。,在一项比较酒石酸美托洛尔和卡维地洛的死亡率试验中，卡维地洛比酒石酸美托洛尔多降低了17%的死亡率，二者每天的平均剂量为85mg和42mg。这个相对较低平均剂量的美托洛尔在降低心率和血压方面也弱于卡维地洛。考虑到整个人群中以及“严重-HF”亚组中对死亡率的降低程度在实质上与卡维地洛的效果相似，提示两者的差别，至少有一部分可能是由于即刻释放的酒石酸美托洛尔的1阻滞剂量较低所致，而不是二者疗效之间有绝对的差别。,比索洛尔,比索洛尔属于第二代选择性1受体阻滞剂，对人类1受体的亲和力是2受体的近120倍。比索洛尔的清除期（9-12小时）和药理学半衰期（12-14小时）均较长，适于一天一次给药。在美国，比索洛尔被批准用于治疗高血压，而在欧洲被批准用于HF和高血压治疗。,受体阻滞剂治疗慢性心力衰竭的临床试验,CIBIS-I试验：结果显示比索洛尔可降低死亡率20%，但差异没有统计学意义。而且，该临床试验的益处仅局限于非缺血性心肌病。尽管在试验中总体的差异无统计学意义，但其降低死亡率的幅度与ACEIs相似，因而被认为是鼓舞人心的。该结果促进了第二个研究。CIBIS-II试验：被提前18个月终止，因为在比索洛尔治疗组全因死亡率下降了32%（P0.001）。入选了2647例III或IV级的缺血性或非缺血性心肌病所致的HF患者，除了降低死亡率以外，比索洛尔还可降低住院次数（20%）和心血管死亡（29%）。猝死发生下降了44%且达到统计学意义，泵衰竭引起的死亡降低了26%但没有统计学意义。CIBIS-II试验成为受体阻滞剂治疗慢性HF的一个里程碑式临床试验。,卡维地洛,目前在美国卡维地洛已被批准用于慢性HF的治疗，其他很多国家也已批准。卡维地洛有较弱的选择性1受体阻滞作用，同时对a1肾上腺素受体有较高的亲和力以及部分的抗氧化作用。因为卡维地洛具有较强的扩血管作用，因此在初始治疗阶段以及滴定剂量期间其副作用与高度选择性的第二代受体阻滞剂不同，直立性低血压的症状较为突出。低剂量时（6.25mg，每天2次），在HF患者中表现为1选择性。在较高的靶剂量时，阻断所有的与肥大以及其他不良生物学作用相关的三种肾上腺素受体（1、2和a1受体），这些受体与人类心力衰竭时的心脏重塑和心肌功能不全有关。而且卡维地洛同时阻断突触前2受体，因而可能会轻度降低心脏的肾上腺素能驱动。可能是其广泛的抗肾上腺素能作用，卡维地洛改善心脏功能和逆转心脏重塑方面的益处较为明显且一致。,卡维地洛药效学,是一个高度脂溶性的受体阻滞剂，在肝脏内以立体构象特异的方式代谢。总体上卡维地洛对1受体和a1受体的阻滞作用相似，卡维地洛的清除半衰期在健康志愿者和高血压患者中为4-6个小时，因为需要每天2次给药。但是，卡维地洛的受体解离动力学较慢，因而在静脉给药表现为一个三室模型，清除半衰期为14.5小时。因此，卡维地洛中断给药后不太会发生受体撤药现象。,卡维地洛临床试验,COPERNICUS试验，卡维地洛能够显著降低死亡率。CAPRICORN试验，卡维地洛使12个月内死亡危险性降低了38%，死亡危险性或因HF住院下降了31%。CAPRICORN试验中，评价了卡维地洛对心肌梗死后LV功能不全患者的效果。降低了总死亡率（23%，P=0.03)、心血管死亡（25%，P0.05)和非至死性心肌梗死（41%，P=0.014),布新洛尔,是一个完全没有选择性的第三代受体阻滞剂，因为有微弱的a1受体阻滞作用所以有轻度的扩血管作用。它的药物动力学特征与卡维地洛相似。布新洛尔的轻度扩血管作用以及轻度的“逆向激动”效应使得HF患者包括晚期HF都能很好的耐受。“逆向激动”是指受体拮抗剂可以抑制与C蛋白偶联，且能在没有激动剂结合的情况下传递信号的“激活状态”的受体。用高亲和力受体结合实验发现，在人类心脏中这种预先偶联的肾上腺素能受体占到总受体的10%-30%。具有高度“逆向激动”的受体拮抗剂如美托洛尔抑制这些处于激活状态受体的能力强于布新洛尔，这可能是与美托洛尔和卡维洛尔相比，布新洛尔对心脏本身的抑制较弱以及24小时动态心电图发现心律较低的原因。这一特性使得布新洛尔治疗时很少发生症状性心动过缓。轻度的“逆向激动”效应可以增加HF患者多受体阻滞剂的耐受性。布新洛尔具有全面的抗肾上腺素能活性，可以用于晚期，3期HF的治疗。,布新洛尔对多个次要终点都可产生达到统计学意义的有益效果，包括心血管死亡、HF住院、死亡和住院联合终点、心脏移植、LV和RV功能以及心肌梗死。布新洛尔是第一个显示出可以降低慢性HF或缺血性心肌病患者心肌梗死发生率的受体阻滞剂。布新洛尔的抗交感作用和全面的抗肾上腺素能作用可能加强了其在某些伴有LV功能不全人群中的疗效，如有缺血发生的患者或因为肾上腺素受体多态性的原因而需要更强效的抗肾上腺素能作用的患者。,奈必洛尔,是另一个正在研究中的第三代受体阻滞-血管扩张剂，在欧洲已经被批准用于治疗高血压。奈必洛尔有明显的1选择性，因此与已有和在研究的治疗HF的第三代药物相比，这一点较为特别。它的另一个特别之处是它的扩血管作用可能是由于一氧化氮的生成。,受体阻滞剂治疗慢性心力衰竭的类临床效应,受体阻滞剂治疗慢性心力衰竭的推荐级别,与竞争性阻断1肾上腺素受体有关的受体阻滞剂类作用。对于已接受了标准治疗（包括利尿剂和ACEIs)的轻中度代偿性缺血性和非缺血性HF以及伴有NYHA 2-3症状（2期）的HF患者，如果没有禁忌症，都是使用受体阻滞剂的人群。血容量正常的重度，III或IV级（3期）HF也应常规给予受体阻滞剂。对于失代偿性III或IV级HF，受体阻滞剂仍是禁忌的。由于停止用药有恶化病情的危险，当HF患者受体阻滞剂的使用剂量已经达到了维持量，就应无限期使用。如正在应用维持量受体阻滞剂的患者发生失代偿性心力衰竭而需要使用正性肌力药时，应该使用PDEI而非受体激动剂，因为受体阻滞剂不会拮抗PDEI的血流动力学作用。,治疗慢性心力衰竭时受体阻滞剂的选择,受体阻滞剂间作用机制的药理学特征的差异要比ACEIs甚或ARBs大很多。另一方面1受体在蛋白质数量上，对去甲肾上腺素的亲和力以及病理学作用比其他肾上腺素受体通路更占优势，使得任何与1受体具有高结合力且没有内在拟交感活性的竞争性拮抗剂都有治疗的类效应。由于美托洛尔的1受体阻断剂量比卡维地洛低，1受体阻断剂量的快速释放型美托洛尔每天2次给药，劣于高1受体阻断剂量的卡维洛尔。因此，低剂量的短效1受体阻滞剂如酒石酸美托洛尔和阿替洛尔不能与大剂量的卡维地洛，控释型美托洛尔和比索洛尔一样推荐治疗HF。当然，仍有可能即使使同等程度的阻断1受体，卡维地洛也确实优于选择性1受体阻滞剂。,受体阻滞剂治疗慢性心力衰竭的局限性,尽管在原发性和继发性扩张型心肌病引起的HF中已经证实了它们的有效性，还是应该强点于普通HF人群，受体阻滞剂的应用还有一定的局限性。首先一部分HF患者有受体阻滞剂的禁忌症，比如反应性呼吸道疾病、伴有心动过缓的窦房结或传导系统疾病、血流动力学失代偿性重度HF。第二，即使是轻度HF，受体阻滞剂的初始治疗和逐渐加量也是困难的，需要足够的耐心和管理方法以最终达到靶剂量。第三，在心功能的改善方面有些患者对受体阻滞剂没有反应，这些患者的预后比较差。,受体阻滞剂的重要性不是说明了慢性HF是可以治愈的，而是说明了对于某些患者药物治疗可以大大改善其预后。这些结果为进一步设计可以改善衰竭心脏的生物学特征性治疗措施提供了动力。,
