高美华《医学免疫学》第三章抗原.ppt
第三章 抗原(Antigen,Ag),内容简介,一.抗原的概念二.抗原的特性 三.抗原的种类四.非特异性免疫刺激剂-SAg五、新型抗原疫苗,机体是一个有序的“细胞社会”，正常情况下免疫细胞处于静止状态，只有在抗原异物（导火线）刺激下，免疫细胞活化，产生免疫应答。,抗原概念（Conception of antigen，Ag）,Any substances that are inducing immune response(binding TCR or BCR,inducing formation of antibody or effect T cell,combining with antibody or effect T cell)are called antigen.Most antigen may induce the humoral and cellular immune,物质免疫系统抗体或效应T细胞-免疫原性（immunogenicity)免疫诱导剂及自身作为靶分子物质物质+抗体或效应T-抗原性(antigenicity)免疫原性+抗原性-完全抗原（complete antigen)如病原微生物、肿瘤细胞 有抗原性无免疫原性-半抗原(hapten)如药物超敏反应-变应原(allergen),致耐受-耐受原(tolerogen),抗原免疫系统抗体-免疫原性 效应T 完全抗原 特异结合-抗原性-半抗原,第一节 抗原的特异性(antigen specificity),一异 物性(foreignness)：异种、同种异体、自身异物 亲缘关系越远，同源性越低，免疫原性越强二 高分子性：10000 Da强免疫原，无免疫原性，胰岛素有免疫原性，明胶无免疫原性。分子量越大免疫原性越强三 理化 特 性(Physicochemical characteristics)：1.理化结构;蛋白质（芳香族氨基酸)多糖（ABO LPS）核蛋白 2.立体构 型：易接近性,四.特异表位Ag+TCR/BCR/Ab/CTL.表位概念（conception of epitope),位于抗原物质表面，决定抗原特异性的特殊化学基团。,2.表位的种类：（classification of antigenic epitopes）线性表位(Linear epitope):亦称为T表位。构象表位(conformational epitope):亦称为B表位,3.影响抗原表位特异性的因素,）.抗原表位的化学基团构成及空间位置：均可影响抗原特异性.,部分抗原可与其它抗原间存在共同抗原表位,可导致交叉反应.链球菌肾炎、心肌炎，大肠杆菌溃疡性结肠炎，牛痘苗预防天花,甲细菌 乙细菌抗原 A B B C X 抗体 抗A 抗B 抗B 抗C,2）.半抗原-载体效应：青霉素所致的过敏反应.抗原表位(半抗原)被BCR识别,而载体部分被Th识别.Th辅助B产生抗半抗原抗体特点：Th、B；MHC限制性；半抗原+载体,3）.MHC控制对抗原表位的应答,MHC基因控制编码的MHCI II类分子，每一个体含有6种MHCI类分子,10-20种MHCII分子,T细胞只能识别结合在自身MHCI MHCII类分子的抗原肽，MHC对T细胞活化起约束作用称为MHC限制性(MHC restriction),）.抗原识别受体多样性决定抗原识别特异性,107-109细胞克隆-T B淋巴细胞库可特异识别不同抗原,产生免疫应答5）抗原结合分子结合抗原位点决定特异性特点 Ig/BCR TCR MHCAg结合部位 VH VL-CDR Va V-CDR a1 a2/a11结合Ag性质 大分子蛋白质 肽-MHC复合物 肽类Ag表位性质 构像决定蔟 线性决定蔟 线性决定蔟 结合速率 结合分离快 结合分离慢 结合分离慢,6）.Ag剂量、途经、次数与免疫应答有关,Ag接种剂量：适量AgAg接种途经：皮内Ag接种次数：两次以上7）.宿主年龄、性别、健康状态Host genetic make up,age,sex and general condition,总之,抗原多为大分子带有苯环氨基酸的蛋白质或多糖.抗原能否引起强免疫应答,还要取决于抗原接种剂量与途经(皮内皮下静脉腹腔口服)宿主年龄（青壮年老幼）、性别(雌性雄性)、健康状态.,第二节 抗原的种类Classification of antigen,一.根据化学性质(based on physicochemical properties):蛋白质(Proteins)：异种血清（抗毒素）、外毒素、类毒素、病毒（包膜蛋白衣壳蛋白核蛋白）、Rh、鱼虾蛋奶,多糖(Carbohydrates)：内毒素、肽聚糖、荚膜多糖 ABO核酸(Nucleic acids):DNA RNA脂类(Lipids)：脂蛋白及脂多糖化学物质：青霉素、链霉素过敏反应,二根据是否需Th细胞辅助(classification based on T cell help),TIAgB1Ab 特点:(1)不需Th(2)IgM(3)体液免疫(4)无记忆TDAgMQTh-B2Ab 特点:(1)需Th(2)IgG(3)体液免疫和细胞免疫(4)有记忆,TIAg TDAg,TD-Ag与TI-Ag的区别,区别点 TD-Ag TI-Ag化学组成 蛋白质 多糖化学结构 复杂 多种不同表位 简单 重复表位应答特点 需Th 不需Th 有MHC限制 无MHC限制 主要产生IgG 主要产生IgM 体免+细免 体免 有免疫记忆 无免疫记忆,三根据与机体亲缘关系(classification based on relationship with host)：,1.异种(Xenogenic antigen)：微生物 异种血清 毒素,2.同种异型(Allogenic antigen)：ABO Rh HLA,ABO:多肽寡糖抗原,ABO基因血型 基因抗原 血清抗体A A/A A/O A 抗BB B/B B/O B 抗AO O/O O 抗B抗AAB A/B A B O,ABO antigen is amylose by ABO geneBlood type gene Antigen antibody A A/A A/O A Anti-B B B/B B/O B Anti-A O O/O O Anti-A+B AB A/B A B NO ABO血型不合输血反应及新生儿溶血症,输血反应,Rh(Rhesus):恒河猴抗原.有RhD RhCE基因Rh+,RhCERh-Rh+Rh-抗Rh+抗体与Rh+红细胞结合 严重新生儿溶血症,（3）MHC（HLA）抗原,3.自身(Autogenic antigen):自身组织结构改变 隐蔽抗原释放 淋巴细胞识别功能紊乱4共同抗原(common antigen)：链球菌与心肌肾小球基底膜间心肌炎、肾炎，大肠杆菌与结肠粘膜间溃疡性结肠炎。,5.独特型抗原(Idiotype antigen):存在于抗体/BCR的超变区.可诱导抗独特型抗体产生而发挥免疫调节独特位存在抗体分子BCR的单一决定基独特型带有相同独特位的全部抗体分子,四 根据是否在抗原提呈细胞内合成：,内源性抗原（endogenous Ag）结合MHCICD8+Tc外源性抗原(exogenous Ag)结合MHCIICD4+Th,外源性抗原APC摄取酶解成抗原肽MHC-Ag肽膜表面供CD4+Th识别,内源性病毒抗原胞质蛋白酶抗原肽TAPERMHCI-Ag供CD8+Tc识别,第三节 非特异性免疫刺激剂(Non-specific immune stimulators),一 超抗原(super antigen,SAg)1 超抗原（SAg）概念：能超强结合并活化表达TCR链的T细胞的一类多克隆激活剂，如细菌外毒素及逆转录病毒2 种类：外源性（肠毒素staphylococcus enterotoxin,SE）内源性（HIV），T超抗原与B超抗原,3 激活T细胞特点:（1）.强大刺激能力（10-9M），可激活5-20%T，普通抗原激活1/10000-1/1000000T细胞（2）.无需胞内抗原处理提呈（3）个SAg可选择性结合两个TCRV外侧，两个MHCII外侧（非多肽区）形成交叉连接，使T细胞活化（4）.非MHC限制性,4.超抗原与普通抗原的区别,5.生物学意义：,（1）解释疾病的发病机理：自身免疫病 毒素休克 AIDS（2）治疗肿瘤：可望成为新一代抗癌效应 分子（3）解释免疫耐受、免疫自稳产生机制,世界上第一个应用于临床的超抗原抗肿瘤生物制剂高聚生-,二 免疫佐剂(adjuvant)：,1、概念：非特异增强抗原免疫原性或改变免疫应答类型的物质。2、种类：生物、弗氏、无机、合成佐剂、脂质体3、作用机理：改变抗原物理性状，延长作用时间、增强吞噬、促进淋巴细胞分裂。三 有丝分裂原(Mitogen)：PHA COnA/T淋转试验细胞免疫 LPS SPA/B测体液免疫 PWM/T B 测体液免疫及细胞免疫,第四节 新型抗原疫苗,近年来，随着分子免疫学、分子生物学以及生物高新技术产业的发展，其医学模式正在由治疗模式向预防模式转变，抗原疫苗的研制进入新的阶段。当代疫苗的优势：增强免疫效果、简化接种程序、提高经济效益。目前新研制的抗原疫苗主要包括以下几种：亚单位疫苗，结合疫苗，合成肽疫苗，基因工程疫苗,（一）亚单位疫苗亚单位疫苗（subunit vaccine）是去除病原体中与激发保护性免疫无关的甚至有害的成分，保留有效免疫原成分的疫苗。例如，乙型肝炎病毒表面抗原亚单位疫苗、多糖疫苗。百日咳丝状血凝素疫苗.其毒素含量仅为全疫苗1/2000.副作用小.,（二）结合疫苗,结合疫苗（conjugate vaccine）是将TIAg如细菌荚膜多糖的水解物化学连接于白喉类毒素，为细菌荚膜多糖提供蛋白质载体，使其成为T细胞依赖性抗原。结合疫苗能引起T、B细胞的联合识别，B细胞产生IgG类抗体，获得了良好的免疫效果。目前已批准使用的结合疫苗有b型流感杆菌疫苗、脑膜炎球菌疫苗和肺炎球菌疫苗等,（三）合成肽疫苗,合成肽疫苗（synthetic peptide vaccine）又称抗原肽疫苗。是根据有效免疫原的氨基酸序列，在多肽合成仪内设计和合成的免疫原性多肽，以期用具有免疫原性的最小的肽来激发有效的特异性免疫应答。合成的多肽上既有B细胞识别的表位，又有Th、CTL识别的表位，它就能诱导特异性体液免疫和细胞免疫.可经脂质体导入.如乙肝多肽疫苗,（四）基因工程疫苗,1重组抗原疫苗（recombinant antigen vaccine）：是利用DNA重组技术制备的只含保护性抗原的纯化疫苗。首先需选定有效免疫原的基因片段，导入原核或真核细胞，通过扩增表达目的基因的产物，提取并纯化所需的抗原。重组抗原疫苗不含活的病原体和病毒核酸，安全有效，成本低廉。目前获准使用的有乙型肝炎基因工程疫苗（重组乙型肝炎病毒表面抗原）、口蹄疫疫苗等。,2重组载体疫苗（recombinant vector vaccine）：,是将编码病原体有效免疫原的基因插入载体（减毒的病毒或细菌疫苗株）基因组中，接种后，随疫苗株在体内的增殖，大量所需的抗原得以表达。如果将多种病原体的有关基因插入载体，则成为可表达多种保护性抗原的多价疫苗。目前使用最广的载体是痘苗病毒，用其表达的外源基因很多，已用于甲型和乙型肝炎、麻疹、单纯疱疹等疫苗的研究。利用脊髓灰质炎病毒、伤寒Ty21a疫苗株为载体的口服霍乱疫苗和痢疾疫苗也在研制中。,3DNA疫苗：,用编码病原体有效免疫原的基因与细菌质粒构建的重组体直接免疫机体，转染宿主细胞，使其表达保护性抗原，从而诱导机体产生特异性免疫，此称DNA疫苗（DNA vaccine）。HIV、疟疾等多种DNA疫苗正在研制中。DNA疫苗在体内可持续表达，免疫效果好，维持时间长，是疫苗发展的方向之一。,4转基因植物疫苗：,用转基因方法，将编码有效免疫原的基因导入可食用植物细胞的基因组中，免疫原即可在植物的可食用部分稳定表达和积累，人类和动物通过摄食达到免疫接种的目的。常用的植物有番茄、马铃薯、香蕉等。如用马铃薯表达乙型肝炎病毒表面抗原并在动物试验中获得成功。它具有可口服、易被儿童接受、价廉等优点。,5.DC疫苗（肿瘤治疗疫苗）,本章重点,1.Antigen,Epitope概念2.决定抗原特性的因素3.T B表位的区别4.常见异种及同种异型抗原物质5.TDAg和TIAg的区别6.超抗原(SAg)概念、种类、结合T特点 及生物学意义新型抗原疫苗种类,
