甜味剂三氯蔗糖的合成工艺.docx

甜味剂三氯蔗糖的合成工艺第1章前言4Ll课题研究目的及意义41.2 国内外研究现状分析51.2.1 三氯蔗糖的性质与应用51.2.2 三氯蔗糖的生产工艺研究进展71.2.3 三氯蔗糖的脱色和分离方法141.3 论文主要研究内容15第2章 蔗糖-6-乙酸酯的合成172.1 合成机理172.3 实验内容202.3.1 原乙酸三甲酯合成法202.3.2 二丁基氧化锡合成法282.4 蔗糖-6-乙酸酯的结构表征342-5蔗糖-6-乙酸酯的物性测定37第3章 三氯蔗糖-6-乙酸酯的合成393.1 三氯蔗糖-6-乙酸酯的合成机理393.2 实验设备及药品403.3 实验内容413.3.1 采用氯化亚飒的氯化4133.2 采用ViiSimier试剂的氯化4433.3 3氯化反应的后处理及溶剂的回收473.4 三氯蔗糖-6-乙酸酯的结构表征473.5 三氯蔗糖-6-乙酸酯的物性测定50第4草 三氯蔗糖的合成514.1实验原理514 2实验设备及药品524.3 实验内容524.3.1 三氯蔗糖-6-乙酸酯晶体脱酰基制备三氯蔗糖534.3.2 氯化反应液直接水解制备三氯蔗糖534.4 三氯蔗糖的结构表征544.5 三氯蔗糖的物性测定56第5章薄层色谱与柱色谱分析方法585.1 蔗糖-6-乙酸酯的分析方法585.1.1 蔗糖-6-乙酸酯的薄层色谱分析方法585.1.2 柱色谱分离提纯蔗糖-6-乙酸酯635.2 三氯蔗糖-6-乙酸酯的薄层色谱分析方法665.3 三氯蔗糖的薄层色谱分析方法675.4 本章小结68第6章结论.69第1章前言Ll课题研究目的及意义随着社会及科学技术的不断发展，人类生活水平的日益提高，食品 工业就是在此基础上兴起的。90年代以来伴随着食品工业的迅猛发展, 甜味剂市场需求量不断扩大，年产量以10%以上的速度增长田，甜味 剂品种也不断丰富，甜味剂的研究与开发受到越来越多的关注。传统食品工业中主要使用的糖类物质有：蔗糖、葡萄糖、乳糖、果 糖和D-木糖等天然的甜味剂，这类甜味剂的优点是甜味纯正、风味好， 缺点是甜度较低、用量大、成本高并且具有高热值2。长期以来蔗糖一直是食品工业中最重要的高热能甜味剂，但是蔗糖 作为一种高热量、甜度低的食品甜味剂，长期大量食用会导致肥胖、高 血脂、糖尿病，并使动脉硬化和心肌梗塞等疾病的发病率升高。另外， 蔗糖易于发酵，它与牙垢中的某些细菌和酵母作用，在牙齿上形成一层 粘着力很强的不溶性葡聚糖，同时产生能与牙齿作用的酸，引起龈齿。在社会生活和物质文明高度发展的今天，开发新型有利于健康的高甜度 甜味剂越来越受到全世界的关注。一种理想的甜味剂应具备以下条件： 具有生理安全性；有清爽、纯正、类似蔗糖的甜味；低热量；高甜度； 化学和生物稳定性高；不会引起龈齿；价格合理4。以蔗糖为原料经脱氧、氯化衍生而得到的半天然半合成产品三氯蔗糖, 因其甜度高，味质好，储存期长，无热量和安全性高，成为目前高甜度 甜味剂的研究热点之一。英国Tate&Lyle公司的研究小组于1976年发 现并成功的合成了它，其后，该公司与美国Johnson公司联合研究开发。 经过多年的生化性能和毒理实验，于1990年被联合国粮农组织和世界 卫生组织(FAOWHO)批准为食品甜味剂，并于1998年通过了美国食品 与药物管理局(FDA)的检验，批准为通用甜味剂。到目前为止，三氯蔗 糖由于其优异的性能特点己被包括美国、英国在内的30多个国家批准 作为甜味剂使用。国外从90年代开始三氯蔗糖己作为商品投入市场， 而在我国对三氯蔗糖的开发还处于实验室研究的阶段，目前尚未有正式 的生产厂家大规模生产，所需产品大部分依靠进口。在这种形势下，对三氯蔗糖的开发、研究以及工业化，不仅具有学 术和商业价值，而且标志着我国食品添加剂水平的提高。三氯蔗糖的合 成工艺研究对于提高我国食品添加剂生产和应用水平，填补我国在高甜 度甜味剂行业的不足具有重要的现实意义；本课题的研究目的在于探索 一种易于工业化、低成本的合成三氯蔗糖的工艺方法，通过实验得到优 化的工艺条件，在此基础上进行工业应用实验，为在国内实现三氯蔗糖 的工业化铺路。L2国内外研究现状分析甜味剂是指赋予食品以甜味的食品添加剂，是人们日常生活中所必须的 调味品之一。甜味剂的使用不仅能满足人们的嗜好要求，改进食品的可 口性以及食品的其它工艺性质，而且有的还能对疾病起到一定的预防及 治疗作用。甜味剂按其来源可分为天然甜味剂和人工合成甜味剂；按其 营养价值来分可分为营养性甜味剂和非营养性甜味剂；按其化学结构和 性质来分可分为糖类甜味剂和非糖类甜味剂。目前世界上广泛使用的甜味剂约20种，我国批准使用的甜味剂有巧 种田。国内外通常使用的甜味剂品种包括：蔗糖、糖精钠、甜蜜素、阿 斯巴甜、甜叶菊昔、索马糖、乙酰磺胺酸钾、阿力甜、三氯蔗糖、新橙 皮二氢查耳酮、甘茶素，另外还包括功能性甜味剂如低聚糖、多元糖醇 （木糖醇、山梨糖醇）等。这里重点对氯代蔗糖一三氯蔗糖的研究现状 给予介绍。1.2.1 三氯蔗糖的性质与应用三氯蔗糖化学名称为4, 1', 6 '一三氯一 4, 1', 6 '一三脱氧半乳蔗糖， 国际上的商品名为SUeralose,在有机合成中简称为TGS。它的分子式 为C12H19O8C13,分子量为397 64,是白色结晶性粉末，无臭，无 吸湿性。其化学结构式为：6CH OH下面简要介绍一下三氯蔗糖的性质与特点物化性质三氯蔗糖产品通常呈白色粉末状，20。C时水中溶解度为 28.29g,脂溶性低；三氯蔗糖在水溶液中的表面张力极低，在碳酸饮料 中应用不会引起多泡沫，尤其适用于高速装罐、装瓶生产线；溶解时不 产生气泡和球粒，易于调配浓度；在酒精中也具有良好的溶解度，适宜 添加于酒精饮料中。结晶产品在20 °C干燥条件下贮藏四年仍很稳定， 水溶液以pH = 5时稳定性最好（软饮料PH范围为3-5）,可贮藏一年 而不发生变化。(2)功能特点三氯蔗糖对蔗糖的相对甜度随溶液浓度而变化,对4% 蔗糖溶液，其相对甜度为800倍；对5%的蔗糖溶液，其相对甜度为600 倍；而对10%蔗糖溶液，相对甜度则为450倍。三氯蔗糖对酸味和咸 味有淡化效果，对涩味、苦味、酒味等味道有掩盖效果，对辛辣、奶香 等有增效作用，可广泛应用于食品。(3)生物特性 三氯蔗糖在人体内不参与代谢，不被人体吸收，热量 为零，是糖尿病人理想的甜味代用品。1998年经FDA审核认证，它可 以作为所有食品的通用甜味剂，并且不影响血液中葡萄糖的浓度，可以 为糖尿病患者接受。另外，三氯蔗糖不被晶齿病菌利用，能够减少口腔 内病菌产生的酸量以及链球菌细胞在牙齿表面的黏附，有效的起到抗弱 齿作用(4)安全性动物研究表明，三氯蔗糖在超过人类使用水平几百倍的 大剂量情况下，始终长期食用也很安全。在普通人类志愿者身上进行的 长期实验表明，三氯蔗糖不会对人类健康产生不可逆作用。经长期安全 性认证试验，美国FDA确认其为GRAS (安全)级添加物。三氯蔗糖的优良品质能代表目前甜味剂开发的最高水平，它在食品中的 应用也越来越广泛。三氯蔗糖作为新一代的高甜度甜味剂，由于其优异 的性能特点，应用前景将十分广阔，在美国、加拿大等国己在多种食品 中替代蔗糖 三氯蔗糖可以在许多饮料中添加使用，在营养机能性饮料的生产中，使 用三氯蔗糖可以掩盖维生素和各种机能性物质产生的苦味、涩味等不良 风味。由于三氯蔗糖的稳定性极好，不易与其他物质发生反应，所以在 饮料生产中作为甜味剂使用时，不会对饮料的香味、色调、透明性、粘 性等稳定性指标产生任何影响，宜于使用。三氯蔗糖在发酵乳和乳酸菌 饮料生产中添加使用时，不会被一般的乳酸菌和酵母菌分解，也不会阻 碍发酵过程，因此，非常适用于发酵乳类、乳酸菌类饮料。由于三氯蔗糖在加热杀菌、长期保存等方面具有较好的稳定性，因此, 将三氯蔗糖作为甜味剂用于饮料生产时，易于生产使用和流通管理。尤 其对咖啡等采用煮沸加热甚至采用蒸汽加热等方式销售的中性饮料，使 用三氯蔗糖作为甜味剂可完全克服这类饮料在高温时呈现的甜度降低、 甜味口感下降等缺点把三氯蔗糖的应用归纳为以下几个方面：用于高温食品，如焙烤类糕点食品、糖果类食品的生产中；用于发酵食品，如面包类、酸乳酪类 等食品的生产中；用于低糖类健康食品中，如月饼等带糖馅类食品的生 产中；利用三氯蔗糖渗透性能好的特点，用于水果罐头类、蜜饯类食品 的生产中；在农、畜、水产品的生产加工中，利用三氯蔗糖的稳定性能， 将其作为调味品，使食品的咸味、酸味等口感更加柔和。骆希明介绍了三氯蔗糖作为一种功能型甜味剂在牙膏中的应用前景，指 出由于它所固有的特性，能使我国牙膏的质量和风味更上一个台阶。黄 文、贝惠玲等对三氯蔗糖溶液的甜度和口感进行了评价，介绍了在食品 中三氯蔗糖和蔗糖配合使用的优越性，指出三氯蔗糖部分取代蔗糖时， 生产出的菠萝米罐头口感更加醇和饱满，优于完全使用蔗糖的产品；在 饮料中用三氯蔗糖部分取代蔗糖也可生产出口感优于完全使用蔗糖的J 口口1.2.2 三氯蔗糖的生产工艺研究进展由于天然原料蔗糖价廉易得，国外从70年代开始就有研究人员对它的 衍生物感兴趣。1975年英国的Fairclough P.H.和Hough L教授发表了 合成氯代脱氧蔗糖衍生物的文章，指出1', 6,一蔗糖二酸与亚硫酰氯 反应取代其上的羟基能得到晶体形式的氯代脱氧衍生物。这是最早关于 三氯蔗糖这种化合物的报道。英国专利N。-1543167对它作为一种甜味 组分的用途进行了描述，指出它可以添加用于食品、饮料、牙膏和口香 糖中。1976年，英国Tate&Lyle公司研究发现了 3种具有高甜度的卤代蔗糖 甜味剂，并申请了专利，其中包括4, 1', 6'一三氯一 4, 1', 6'三 脱氧半乳蔗糖，1', 6,一二氯代蔗糖和4, 6, 11, 6,一四氯代蔗糖， 其甜度能达到蔗糖的几百甚至几千倍。Tate&Lyle公司通过研发得到了晶体形式的4, 16 '一三氯一 4, 1', 6 '一三脱氧半乳蔗糖，指出原来的工艺中由蔗糖通过有机反应合成得到 的这种物质是蓬松的白色粉末，具有吸湿性，不利于商业开发和应用。对其饱和溶液进行结晶，高于38。C时操作得到无水晶体，低于38。C时 操作得到五水化合物晶体。在TGS合成中的主要问题是在蔗糖的4, 11, 6二位选择性氯化，而 要保证其他位的羟基不发生变化。但是其氯化的复杂性在于用氯原子取 代的三个羟基活性不同，一个是较活泼的伯羟基一 6,位，一个是活性 低的伯羟基一 1 '位，另一个是仲羟基一 4位。这种特殊的选择性意味 着任何一种合成途径都要涉及一种蔗糖衍生物作为中间体,使蔗糖的4,6二位易于被氯取代，同时使其它位活性降低或得到保护。根据深入分析蔗糖分子中8个游离羟基团的不同反应活性，以及被 脱氧氯化衍生的难易程度，三氯蔗糖的制备方法大体有全基团保护法和 单基团保护法两大类。一种途径是先把蔗糖的2, 3, 6, 3, 4，-位的 羟基用保护基来保护，如采用较方便的酸基或酯基，再对这种物质进行 氯化，这就是所说的全基团保护法。另一种途径就是只选择性保护相对 活泼性高的6-位，得到蔗糖-6-酯后再进行氯取代反应。这就是单基团 保护法或称单酯法。全基团保护法郑建仙讨论总结了全基团保护法合成三氯蔗糖的反应原理，其主要反应 步骤如下：针对该工艺涉及到的酰基转移作用，据MCkeOWn的研究，把三苯甲基 蔗糖五乙酸酯溶于冰醋酸中，加热一段时间，并回流半小时得到产品收 率最高，能达到50%以上。Jenner. MiChaelR的研究认为，选择合适 的反应条件能使这步酰基转移反应得到较高的产率。高温下在惰性溶剂 中用弱酸处理2, 3, 4, 3, 4,一蔗糖五乙酸酯，可以得到2, 3, 6, 3、4,一蔗糖五乙酸酯。研究发现把脱三苯甲基和酰基转移两步分开进 行可以得到相当高的产率。此工艺所存在的问题是涉及到高温下用竣酸 处理含有自由羟基的蔗糖衍生物，会促进酰化副反应。TUllyW.、VernOnN给出了一种优化的三氯蔗糖的合成工艺，解决 了上述工艺中存在的问题。研究发现，酰基转移可以在无水存在用弱碱 催化下发生。这类碱具有动力学活性，同时又有位阻效应，能防止脱酰 基减少副反应。该工艺的一个主要特点是酰基转移和氯化反应不仅可以 分离开来进行，也可以酰基转移后不用分离产品，直接进行氯化。李晔、晏日安29对Jenner等人的全基团保护法合成三氯蔗糖工艺 作出了改进，首先在温和的反应条件下对蔗糖进行羟基保护，获得了高 收率；然后采用乙酸进行脱三苯甲基和乙酰基迁移反应，简化了反应步 骤；在氯代反应中选择了来源广泛且廉价的甲苯作溶剂。经改进后的工 艺所用溶剂可全部回收利用，易于工业化。近年来报道了多种反应条件缓和、产率较高、选择性良好的氯化试剂。下面分别介绍：Vilsmeier 试齐(J(XCIC=N + R2CI-)Vilsmeier试剂是一种较好的氯代试剂，其优点表现在制备容易和选择 性较好，它可安全有效的氯化蔗糖分子4, 1，和6,位，理论得率可达 80%以上。ViISmeier试剂是由无机酸氯化物与化学式为R2NCOX的 N,N-烷基胺（如二甲基甲酰胺、二乙基乙酰胺）反应制得，其中X代表 氢原子或甲基、R代表烷基。通常使用的无机酸氯化物有五氯化磷、光 气和氯化亚飒等。Vilsmeier试剂的氯化机理如下：三芳基瞬与四氯化碳三芳基瞬和四氯化碳是转变伯醇和仲醇成为相应的有机卤化物的有效 试剂。在较温和的条件下，三芳基瞬与四氯化碳摩尔比为2： 1,采用 此咤为溶剂，能选择性的氯取代蔗糖分子中较活泼的伯羟基6, 6“立Jenner等人的研究发现，当体系的温度从室温升至回流状态，该试剂能 使蔗糖五乙酸酯的其它三个羟基位都得到氯化，包括不活泼的1和4- 位，并且产品得率较高，无其它氯化副产物。三芳基瞬氧化物与氯化亚飒与其它氯化试剂比较，该试剂具有副反应少、三苯基瞬氧化物易回 收、易氯化等优点，理论得率为80%左右。总的来看，全基团保护法工艺可操作性简单，暴露的羟基少，氯代条件 宽松，品易提纯精致，但是步骤繁多，路线长，消耗大，不利于工业 应用。(2)单基团保护法对糖类物质来说，6-位上的羟基较其他位上羟基更为活泼些，因此要使 其他羟基发生反应，而6-位羟基保持不变，就需要对6-位羟基进行基 团保护，这是单基团保护法考虑的出发点。研究蔗糖分子中各个羟基对 氯化反应活性表明，反应活性顺序为6和6 'i4位 1位4，位其他 位。温和的氯化产生6, 61二氯蔗糖，中度的氯化产生4, 6, 6;三氯 蔗糖衍生物，而强烈的氯化则生成4, 6, 11, 6,四氯蔗糖衍生物。因 此，只要将蔗糖的6-位羟基保护起来，再氯化就能得到目标产物。以蔗糖为原料，用化学方法，使蔗糖6-位上的羟基生成单酯，即蔗糖-6- 酯，再用适当的氯化试剂在蔗糖的4, 1', 6,位选择性氯化而生成三 氯蔗糖-6-酯，最后脱去酰基，经结晶提纯即得到三氯蔗糖34。这就是 单酯法合成三氯蔗糖的原理，其关键是蔗糖-6-酯的制备及其氯化。蔗糖-6-酯的合成酰化试剂的选择应该基于产生的蔗糖酯对氯化反应具有稳定性，同 时易于水解除去酰基。可选试剂包括乙酸、丙酸，苯甲酸等的酸肝或酰 氯。就目前的工艺而言，可以用来保护6-位的酯基主要有乙酰基和苯甲 酰基，应用研究较多的是蔗糖-6-乙酸酯的制备。据MUftiKS.、KhanRA.的研究，选用乙酸酊作酰化试剂，低温下进行 反应（-25、-45 °C）,同时维持蔗糖过量可得蔗糖-6-酯的产率为40%。1989年PhiliPJ.et al提出，蔗糖在惰性有机溶剂（如此咤或DMF）中，对甲苯磺酸催化下与原乙酸三甲酯反应生成蔗糖甲基-4, 6-原乙酸酯， 这种环状化合物水解开环得到蔗糖-4-乙酸酯和蔗糖-6-乙酸酯的混合物, 在毗咤或叔丁胺作用下4位乙酰基迁移至6位,得到较高收率的蔗糖-6- 乙酯。这种碱可选择叔丁胺或碱土金属的氢氧化物。在欧洲专利EP0260979中，给出了这种蔗糖烷基-4, 6-原酸酯的分子结构注：RI代表含1、3个碳原子的烷基；R2代表含1、4个碳原子的烷基 或苯基。George H研究了原乙酸三甲酯法合成蔗糖-6-乙酸酯的连续工艺，指出 将原料蔗糖和原乙酸三甲酯溶解于一种惰性有机溶剂如DMF中，采用 一种pKa<l的强酸大孔树脂如磺酸进行催化。Khan RA、smith K.后来 的研究证明，乙烯酮缩二乙醇可以代替原乙酸三甲酯与蔗糖作用得到蔗 糖-6-乙酸酯，所需的反应条件与原乙酸三甲酯法的条件一致。随后Navia首次提出利用有机锡的高选择性反应合成高收率的蔗糖-6- 乙酸酯，利用一种活化的有机锡中间体化合物（L 3-二燃氧基-1, 1, 3, 3-四煌基二锡氧烷），它们对酯化反应具有催化作用，其作用机理用下述反应方程式来表示 注：BU-表示正丁基，SUC-表示蔗糖-6-基。研究发现，这类活化中间体能与蔗糖作用得到一种L 3-二-（6-O- 蔗糖基）-LL 3, 3-四燃基二锡氧烷的化合物，这种物质极易与酰化 试剂作用，得到高纯度的蔗糖-6-酯。该工艺中采用甲醇与二丁基氧化 锡反应得到1, 3-二甲氧基-L 1, 3, 3-四丁基二锡氧烷，用它作酰化 助剂，对蔗糖-6-位的选择性高达95%。Neiditch D. s 对上述给出的有机锡催化的反应工艺进行了深入研究，指 出蔗糖可以直接与二丁基氧化锡反应得到这种有机锡-蔗糖加合物，1, 3-二-（6-0-蔗糖基）1, 1, 3, 3四丁基二锡氧烷，而不再需要采用低 级烷醇作有机介质，不需要上述提到的那种有机锡中间体成分的参与。在此条件下用HPLC测定的蔗糖-6-酯的产率达95.9%oWaIkUP R.E公开的专利中，采用二丁基氧化锡与一个二元醇、烷醇胺 或烯醇式的a-羟基酮在惰性有机溶剂中反应，得到一种环状加合物，它 在惰性有机溶剂中与蔗糖的6-位通过氧原子键合，得到的活性产物能与 酰化试剂作用得到高选择性的蔗糖-6-酯，由这种工艺得到的蔗糖-6-酯 在所有酯化的蔗糖里的比率能达到98.8%99.4%VernOnN M提出L 3-二酰氧基-L 1, 3, 3-四燃基二锡氧烷本身就 能作为蔗糖-6-位酰化的催化剂，这样就可以使有机锡的回收利用变得 简单、方便。随后，WhiteJA对用这种催化剂催化的合成工艺进行了 完善和改进，得到了收率较高的蔗糖-6-酯，同时节约了生产成本。据Clark J.D. 2005年公开的专利，蔗糖在极性非质子溶剂中与上述有机 锡酰化助剂（L 3-二酰氧基-1, 1, 3, 3-四煌基二锡氧烷）反应，能 得到高收率的蔗糖-6-酯。反应温度选取97 为宜、体系压力以50kPa 为宜。此工艺与WhitejA.给出的工艺相比，明显缩短了反应时间，这 样就减少了环己烷用量，节省了反应成本。而且降解副产物减少，产品 颜色变浅，蔗糖-6-酯与蔗糖-2-酯的比率明显提高了。近年来国内关于这种工艺的研究也开始活跃起来。李春荣等人提供 的三氯蔗糖合成工艺中，以蔗糖为原料,加入N, N-二甲基甲酰胺溶液， 在硫酸盐固体酸催化剂或吸附在高分子载体上的硫酸盐固体酸催化剂 作用下与乙酸乙酯发生酯交换反应，可选择性生成蔗糖-6-乙酸酯，其 纯度在80%以上研究表明，蔗糖和乙酸肝在弱碱性条件（如瞰咤溶液）下很容易反应， 单酯化物的得率较高。在含水的强碱性条件下，蔗糖和乙酸好反应更容 易生成多酯化物。尽管蔗糖的酯化反应也可以在酸性环境中进行，但酸 性环境容易导致蔗糖的水解。蔗糖-6-酯的氯化蔗糖中的醇羟基可以被多种氯代试剂氯化，如亚硫酰氯、三苯基瞬/四 氯化碳、VilSmeier试剂、三苯基瞬氧化物/氯化亚飒等Walkup RE对蔗糖-6-酯的氯化工艺进行了深入的研究，把光气直接加入蔗糖-6-酯的DMF溶液中，在不同的温度下，可以得到不同氯化 深度的产物，采用逐渐升温的方式反应5h,就能得到收率稳定的产物 三氯代蔗糖-6-酯55。Khan RA用亚硫酰氯作氯代试剂，毗咤为催化剂 和酸吸收剂，以L 1, 2-三氯乙烷为溶剂，反应产率能达65%。Navia J L对从氯化反应混合液中提取三氯蔗糖-6-酯的工艺过程展 开研究，指出98%以上的N, N-二甲基甲酰胺可以通过蒸储法从混合 液中除去，再用有机溶剂如乙酸乙酯萃取后结晶就能得到较纯净的三氯 蔗糖-6-酯。WalkUP RE;NaViaJ L发表的专利报道了中间体三氯蔗糖-6- 酯不从反应混合液中分离，直接脱酰基得到三氯蔗糖的过程。(3)酶法合成三氯蔗糖的工艺探索在化学合成的基础上，又发展了酶法合成三氯蔗糖。酶法合成涉及到以 葡萄糖和棉籽糖两种原料的合成思路。以葡萄糖为原料的酶法合成三氯蔗糖的工艺包括，葡萄糖经枯草杆菌 megaterium发酵得到葡萄糖-6-乙酸酯，它与蔗糖的混合物，在由枯草 杆菌产生的B-果糖基转移酶的作用下生成蔗糖-6-乙酸酯，采用色谱分 离后与ViISmeier试剂反应得到4, 1', 61三氯-4, 16三脱氧半乳 蔗糖单酯，最后经脱酰基反应得到产物三氯蔗糖。另外，在目前己有的各种合成三氯蔗糖的方法中，棉籽糖水解法受到人 们的关注。虽然从技术和经济方面考虑，这种方法目前离实用阶段尚有 一定距离，却为三氯蔗糖的合成提出了一种新的思路和方法，具有较高 的理论研究价值和应用前景。棉籽糖水解法合成三氯蔗糖，是以棉籽糖 为原料,经选择性氯化后，由a-半乳糖甘酶的水解作用，除去半乳糖基， 制成三氯蔗糖。与传统的纯化学合成法相比，酶法的突出优点在于：使用酶催化反应， 专一性强;使用的有机溶剂少62。但在合成过程中引入酶反应的同时， 也导致了一些难以克服的缺点：需要发酵和酶反应两套设备（包括杀菌 处理设备），固定资产投资较大；发酵过程需要杀菌及分离工序除去其 中的多余原料，且设备利用率低，导致成本较高；虽然果糖转移酶反应 可以在高底物浓度下进行，并获得较高得率的目标产物，但分离提纯困 难。1.2.3 三氯蔗糖的脱色和分离方法产品脱色研究合成中得到的反应混合液中除含有效成分三氯蔗糖外，还含有反应副产物及未参加反应的原料和反应中间体，外观呈深棕色，颜色较深且 混浊，故必须对其进行脱色处理，否则将直接影响下一步的提纯工艺和 三氯蔗糖的产品质量。对于有色溶液的脱色，通常可用适当的具有表面 活性的固体吸附剂将溶液中的有色物质吸附在固体表面上，达到脱色的 目的韦异、粟晖等分别选用活性炭、大孔弱酸吸附树脂DIal0、大孔弱碱离 子交换树脂D345、脱色树脂HD-1、大孔吸附树脂HZ 803等对三氯 蔗糖反应混合液进行脱色实验，结果发现，采用活性炭对三氯蔗糖反应 混合液进行脱色是最佳选择。活性炭用量和脱色温度对三氯蔗糖反应混 合液的脱色效果影响较显著。三氯蔗糖反应混合液用活性炭脱色的适宜 工艺条件为：粉末活性炭用量5%,脱色时间30min,脱色温度60 oCo 在该条件下进行了 5次平行实验，脱色率为92.494.1%,三氯蔗糖损 失率为 5.7%7.9%°（2）产品分离方法粗产品中除三氯蔗糖外还含有反应副产物及未完全反应的原料和反应 中间体，故必须对其进行分离提纯。对于三氯蔗糖的分离提纯，国内外 报道较少。韦异、粟晖等首次研究在薄层色谱定性分析的基础上，采用柱色谱分离 提纯三氯蔗糖，得到了满意的效果。经实验确定展开剂组成为V （二氯 甲烷）：V （甲醇）=4： 1,薄层展开后三氯蔗糖的Rf=O.5,分离点数为 5个，三氯蔗糖与其它组分分离较好，展开时间20min°经柱色谱分离 提纯后的三氯蔗糖，采用高效液相色谱仪，以示差折光检测器检测用峰 面积归一法测得其纯度为97.34%o采用反相高效液相色谱法对三氯蔗 糖合成产物进行分离和测定，方法简单快速，重现性好，平均回收率在 99.5%,变异系数0.84%。该方法可用于产品的质量检验，同时对提纯 过程的工艺控制具有较好的指示作用。L3论文主要研究内容 本论文选用工艺过程较简单的单基团保护法来合成三氯蔗糖，分别探索 了蔗糖-6-乙酸酯、三氯蔗糖-6-乙酸酯两种中间体的合成条件，并对其 进行了优化；对产物的分离分析方法进行了探讨，对产品的理化性质进 行了初步测定，并尝试建立测定方法。主要研究内容包括以下几个方面:以蔗糖和其它有机试剂为原料，分别采用原乙酸三甲酯和二丁基氧化 锡/乙酸酊两种酯化试剂体系来合成蔗糖-6-乙酸酯，确定反应的主要影 响因素，通过单因素实验对反应条件进行优化，并对两种试剂酯化结果 进行比较。研究蔗糖-6-乙酸酯的氯化工艺，采用不同氯化试剂（包括氯化亚飒、 ViISmeier试剂）进行实验，找出一种合适的氯化试剂，确定反应的主 要影响因素，通过单因素实验确定合成4, 11, 6,三氯蔗糖-6-乙酸酯 的适宜的工艺条件。简化由4, 1', 6'-三氯蔗糖-6-乙酸酯脱乙酰基得到三氯蔗糖的工艺 过程。分别采用薄层色谱和柱色谱法对蔗糖-6-乙酸酯、三氯蔗糖-6-乙酸 酯、三氯蔗糖的分析分离方法展开研究，并对分离后的产品进行分析测 定和结构认证。第2章蔗糖-6-乙酸酯的合成 本章以蔗糖为原料，采用原乙酸三甲酯和二丁基氧化锡/乙酸配两种酯 化试剂来合成蔗糖-6-乙酸酯，通过两种方法的比较确定了较好的酯化 合成试剂，并对反应条件进行了优化。2.1 合成机理原乙酸三甲酯法的合成机理蔗糖在惰性有机溶剂DMF中，对甲苯磺酸催化下与原乙酸三甲酯反应 生成蔗糖甲基-4, 6-原乙酸酯，这种环状化合物水解开环得到蔗糖-4- 乙酸酯和蔗糖-6-乙酸酯的混合物，在叔丁胺作用下4-位乙酰基迁移至 6-位，反应完成后，减压蒸储除去溶剂，经真空干燥得到较高收率的蔗 糖-6-乙酸酯。其反应历程39如下：由反应历程可以看出，合成蔗糖-6-乙酸酯的反应过程中，可能出现的 副产物有：蔗糖甲基-4, 6-原乙酸酯、蔗糖-4-乙酸酯，其中原乙酸酯随 着反应及产物分离过程中的分解不断减少，蔗糖-4-乙酸酯成为主要的 副产物。（2）二丁基氧化锡法的合成机理采用N, N-二甲基甲酰胺为溶剂，环己烷为助溶剂，蔗糖与二丁基 氧化锡反应得到一种蔗糖有机锡加合物，这种物质与乙酸酎作用生成蔗 糖-6-乙酸酯和L 3-二乙酰基-LL 3, 3-四丁基二锡氧烷。本反应利 用一种活化的有机锡中间体L 3-二-（6-O-蔗糖基）-1, 1, 3, 3-四煌 基二锡氧烷，它们对酯化反应具有催化作用。其反应历程如下： 注：BU 一表示正丁基，SUC一表示蔗糖-6-基。 在对酯化反应的研究中发现，当用物质的量比为L 1： 1.0的蔗糖与有 机锡反应时，通过改变滴加的乙酸酊的量，可以分别得到以蔗糖-6-乙 酸酯为主要产物和以蔗糖-2, 6-二乙酸酯为主要产物的反应混和液。当 二丁基氧化锡过量时，主要形成有机锡与2-位和6-位脱水的蔗糖一有 机锡络合物文献中对其结构进行了推测，结构如下：因为6-位的锡是与伯碳结合，所以更容易被乙酰基置换下来，因此当将 Llmol等价的乙酸酊加入反应体系时,得到了以蔗糖单酯为主要产物的 反应混和液；但当乙酸酊的滴加量加大时，2-位与伯碳结合的锡也将被 乙酰基置换下来，所以随着乙酸酢的滴加量的增加，得到了以蔗糖二酯为主产物的反应混和液。2.2 实验设备及药品(2)实验药品2.3 实验内容2.3.1 原乙酸三甲酯合成法合成步骤 在IOOmL烧瓶中加入10 0g (0 0292mol)蔗糖和40mLN,N-二甲基 甲酰胺，加热至蔗糖完全溶解，冷却至室温，置于恒温加热磁力搅拌器 中，在一定搅拌速度下，加入定量的对甲苯磺酸，准确称取一定量的原 乙酸三甲酯，室温下反应一定时间，得到蔗糖甲基-4, 6-原乙酸酯。加 入蒸馈水4mL,搅拌反应一定时间，得到蔗糖-4-乙酸酯和蔗糖-6-乙酸酯 的混合物。继续加入一定量叔丁胺，搅拌反应一定时间，得到以蔗糖-6- 乙酸酯为主的反应混合液。在85,真空度为0.95MPa条件下减压蒸 储，得到棕色透明浆状物，最后在真空干燥箱内干燥数小时至恒重得蔗 糖-6-乙酸酯粗品。(2)单因素考察内容单因素实验是指一项实验中只改变一个可控因素，其它可控因素不变的 实验方法。在用原乙酸三甲酯法合成蔗糖-6-乙酸酯过程中，原乙酸三 甲酯和蔗糖的物质的量比、酸催化反应液PH值、酸催化的时间、水解 时间、碱催化反应液PH值以及碱催化时间等为影响蔗糖-6-乙酸酯合成 的主要因素，并且均为可控因素。通过条件探索实验确定了各步的主要影响因素，根据相关文献筛选 出大致反应条件，选取有价值的因素进行了单因素考察，考察内容如下: 原乙酸三甲酯和蔗糖的物质的量比：选择酸催化反应液PH值5.0、酸 催化时间1.5h、水解时间lh、碱催化反应液PH值9.0、碱催化时间3h,选取物质的量比为 0 8： 30、1.0： 30、1.2： 1.0、1.4： 1.0、1.6：LO进行考察，比较不同条件下反应的产率情况。酸催化反应液PH值:选择原乙酸三甲酯与蔗糖物质的量比121.0、 酸催化时间1.5h、水解时间I h、碱催化反应液PH值9.0、碱催化时间 3h,选取酸催化反应液的PH值为6.0、5.0、4.0、3.0、2.0进行考察，比 较不同反应液PH值下反应的产率情况。酸催化反应时间：选择原乙酸三甲酯与蔗糖物质的量的比1.2： 1.0、酸 催化反应液pH 5.0、水解时间I h、碱催化反应液PH值9.0、碱催化时 间为3h,选取酸催化时间分别为0.5、1.0、1.5、2.0、2.5h进行考察，比 较不同酸催化时间下的产率情况。水解时间：选择原乙酸三甲酯与蔗糖物质的量的比1.2： 1.0、酸催 化反应液pH 5.0、酸催化时间1.5h、碱催化反应液PH值9.0、碱催化 时间3h,选取水解时间分别为0.50、0.75、1.0、1.5、2.0h进行考察, 比较不同水解时间下的产率情况。碱催化反应液PH值：选择原乙酸三甲酯与蔗糖物质的量的比121.0、酸催化反应液pH 5.0、酸催化时间1.5h、水解时间lh、碱催 化时间3h,选取碱催化反应液PH值分别为8.0、9.0、10.0、11.0、12.0 进行考察，比较不同碱催化PH值下的产率情况。碱催化反应时间：选择原乙酸三甲酯与蔗糖物质的量的比1.2： 1.0、酸 催化反应液PH 5.0、酸催化时间1.5h水解时间Ih,碱催化反应液PH 值9.0,选取碱催化反应时间分别为1、2、3、4、5h进行考察，比较 不同碱催化反应时间下的产率情况。(3)实验结果与讨论原乙酸三甲酯和蔗糖的物质的量比对蔗糖-6-乙酸酯产率的影响对原乙酸三甲酯和蔗糖的物质的量比进行考察的实验数据如表2-1所示。为方便物料衡算，将产物蔗糖-6-乙酸酯、副产物蔗糖-4-乙酸酯 以及未反应的蔗糖的量都列入了实验数据表中。由表2-1可以看出，在 物质的量比为1.4时，蔗糖的转化率最大，可达到85.9%；原料的损失 率最大在8.9%,这主要是由柱色谱分离过程中硅胶的不可逆吸附引起 的。表2 1物料比对反应产物组成的影响原乙酸三甲酯与蔗糖的物质的量比图2-1原乙酸三甲酯和蔗糖物质的量比对蔗糖-6-乙酸酯产率的影响蔗糖-6-乙酸酯产率随原乙酸三甲酯和蔗糖的物质的量比的变化见 图2-1所示。由图2-1可知原乙酸三甲酯用量较少时，蔗糖-6-乙酸酯 的产率很低。随着原乙酸三甲酯用量的增加，蔗糖的转化率升高，蔗糖 -6-乙酸酯的产率也升高。当原乙酸三甲酯与蔗糖物质的量比达到 121.0时，蔗糖-6-乙酸酯的产率达到最高。当原乙酸三甲酯过量时， 产率有下降的趋势，由此分析，原乙酸三甲酯过量对蔗糖-6-乙酸酯的 产率的提高作用不大，但却污染了反应物，影响了产物的纯度。通过上述单因素实验，确定原乙酸三甲酯与蔗糖的合适的物质的量比为 1.2:1.0酸催化反应液PH值对蔗糖-6-乙酸酯产率的影响对酸催化生成蔗糖甲基-4, 6-原乙酸酯过程的反应液PH值进行考察， 所得数据如表2-2所示。由表2-2的数据可看出在酸性条件下反应，PH 值的变化对蔗糖的转化率影响较大，对蔗糖-6-乙酸酯的产率影响较小。据物料衡算可发现本组实验蔗糖的损失率在6 .0%左右。表2-2酸催化反应液PH值对反应产物组成的影响酸催化反应液PH值图2-2酸催化反应液PH值对蔗糖-6-乙酸酯产率的影响蔗糖-6-乙酸酯产率随酸催化反应液PH值的变化见图2-2所示。由 图2-2可知，酸催化反应中如酸的加入量不够，反应不完全，有较多的 蔗糖没有参加反应，蔗糖-6-乙酸酯产率低。随着催化剂的增加，蔗糖 的转化率增加，蔗糖-6-乙酸酯产率也相应增加。当PH值达到4.0左右 时，蔗糖-6-乙酸酯的产率达到最大值。之后有降低的趋势，由此分析， 酸过量较多，易造成酸解，也不会得到高产率的蔗糖-6-乙酸酯。通过上述单因素实验，确定酸催化过程合适的反应液PH值为4.0o酸催化反应时间对蔗糖-6-乙酸酯产率的影响对酸催化生成蔗糖甲基-4,6-原乙酸酯过程的反应时间进行考察，实验结 果见表2-3。表2-3酸催化反应时间对反应产物组成的影响由表2-3可知酸催化时间在1.5h时，蔗糖己达到最大转化率88.7%, 不适宜再延长反应时间。蔗糖-6-乙酸酯产率随酸催化反应时间变化见图2-3所示。由图2-3可 知：酸催化反应时间短，反应不完全，有较多的蔗糖没有参加反应，蔗 糖的转化率低，蔗糖-6-乙酸酯产率也低。随着催化时间的增长，蔗糖 的转化率增加，蔗糖-6-乙酸酯的产率相应增加。当催化时间达到1.5h, 蔗糖-6-乙酸酯的产率达到最大值。之后基本保持稳定，没有太大的变 化，但反应时间过长也易造成酸解，对得到高产率的蔗糖-6-乙酸酯不 起作用。酸催化反应时间/h图2-3酸催化反应时间对蔗糖-6-乙酸酯产率的影响通过上述单因素实验，确定酸催化过程合适的反应时间为1.5h.水解时间对蔗糖-6-乙酸酯产率的影响针对蔗糖甲基-4, 6-原乙酸酯水解得到蔗糖-4-乙酸酯和蔗糖-6-乙酸酯 过程的反应时间进行考察，实验结果见表2-4。表2-4水解时间对反应产物组成的影响绘制蔗糖-6-乙酸酯及蔗糖-4-乙酸酯的产率随水解反应时间的变化曲线 得到图2 4。由图2 4可发现，对于原酸酯水解生成蔗糖-6-乙酸 酯和蔗糖-4-乙酸酯的反应，若反应时间短，水解不完全，有较多的蔗 糖甲基-4, 6-原乙酸酯没有进行水解开环，蔗糖-6-乙酸酯及蔗糖-4-乙 酸酯产率都比较低。随着水解时间的增长，蔗糖甲基-4, 6-原乙酸酯的 转化率增加。当水解时间增加到Ih,两种单酯的产率都达到最大值，之 后基本保持稳定，没有太大的变化。蔗糖-6-乙酸酯蔗糖-4-乙酸酯水解反应时间/h图2-4水解时间对蔗糖-6-乙酸酯及蔗糖-4-乙酸酯产率的影响通过上述单因素实验，确定水解过程合适的反应时间为1.5hO0碱催化反应液PH值对蔗糖-6-乙酸酯产率的影响针对碱催化条件下蔗糖-4-乙酸酯转化为蔗糖-6-乙酸酯过程的反应液 PH值进行考察，实验结果见表2-5。表2-5碱催化反应液PH值对反应产物组成的影响碱催化反应液PH值各组分的产率/%