治疗胆结石新药牛磺熊去氧胆酸胶囊-滔罗特.ppt
滔罗特 Taurolite,牛磺熊去氧胆酸,肝 胆 疾 病 一线 药 物,新一代利胆溶石药物,8008865892,四川恒泰医药有限公司,意大利贝斯迪大药厂,专利产品全球独家,意大利贝斯迪大药厂，成立于1910年，其产品行销欧洲、亚洲、南美洲和非洲。滔罗特，作为意大利贝斯迪大药厂的专利产品，1991年获准生产，1993获美国专利。国外用于临床十余年，疗效显著，无明显副作用。2007年在中国上市。,配方,每粒胶囊含牛磺熊去氧胆酸（TUDCA）250mg,分子式：C26H45NO6S2H2O牛磺熊去氧胆酸（TUDCA)是一种天然的亲水性胆汁酸，是由熊去氧胆酸（UDCA）和牛磺酸（Taurine）结合的产物TUDCA是UDCA在胆汁中的生理活性形式，具有溶解胆固醇和保护肝细胞等多种生理功能,牛磺熊去氧胆酸（TUDCA）溶解胆固醇结石的药理作用1.增加胆汁酸的分泌总量;改变了胆汁亲水亲油组成比例，增加了亲水性胆汁酸，从而降低了胆汁的疏水性。2.抑制胆固醇的合成，使内源性的胆固醇减少;降低肠道胆固醇的吸收，使外源性的胆固醇减少;通过双通道从而降低了胆汁中胆固醇的量。,两大机理，四大作用，破解三大难题,胆固醇结石形成机制,胆固醇结晶,可溶,不可溶,胆固醇分泌过多,疏水性胆酸带来外源性胆固醇,疏水性的DCA降低胆汁酸的胆固醇溶解能力,破解三大难题,TUDCA,抑制合成,降低疏水性减少增加分泌,降低疏水性减少吸收,增加亲水性胆汁酸,疏水性胆酸,胆囊分泌成核蛋白,成核蛋白浓度（粘蛋白、IgG等）,TUDCA,替代疏水性胆酸,刺激胆囊,研究认为：胆汁酸疏水性增加利于成核 胆汁酸亲水性增加延缓成核,破解三大难题,胆囊收缩,疏水性胆酸,TUDCA,替代疏水性胆酸,抑制,与浓度成正比,极高浓度TUDCA，仅轻度抑制胆囊收缩,破解三大难题,TUDCA溶石机制,胆固醇结晶,可溶,不可溶,TUDCA,主要适应症,溶解胆固醇结石在胆囊或胆管存在1个或多个X-射线可见的直径小于2cm的胆固醇结石拒绝手术治疗或不适合手术治疗十二指肠插管胆汁检查证实胆固醇过饱和,适宜患者人群（胆石症）,患有胆固醇结石，但不愿手术或不能耐受手术的。在体检中，发现的胆固醇结石，但无其他临床表现的（无症状结石）。患有胆固醇结石，症状轻，非手术治疗有效，易缓解，不频繁发作。在体外碎石前后服用，提高碎石效果。手术后，或碎石、排石治疗后的患者，用于预防结石复发。,与其他口服胆汁酸的对比鹅去氧胆酸（CDCA）熊去氧胆酸（UDCA）牛磺熊去氧胆酸（TUDCA）,鹅去氧胆酸（CDCA）疏水性的初级胆汁酸，对胆固醇型胆结石有很好的溶解作用。CDCA在临床上应用的不良反应主要使ALT增高、腹泻和肝毒性。作为第一代口服胆汁酸，由于安全性不佳，在临床上已基本淘汰。,在肠肝循环中的主要存在形式：牛磺鹅去氧胆酸（GCDCA）甘氨酸鹅去氧胆酸（TCDCA）,均为疏水性胆酸，不能改善胆汁的毒性,产生石胆酸（疏水）肝毒性大,肝脏利用率低：小于62%,熊去氧胆酸（UDCA）亲水性的第三级胆汁酸，可溶解胆固醇型结石，但溶石率有限。临床应用中，安全性较好，副作用较少。作为第二代口服胆汁酸，已被临床广泛接受。,在肠肝循环中的主要存在形式：甘氨熊去氧胆酸90%（GUDCA）牛磺熊去氧胆酸（TUDCA）,使脱氧胆酸（疏水）形成增加使石胆酸（疏水）浓度增加,肝脏利用率低：小于70%,亲水性：GUDCATUDCA,加速结石钙化，导致溶石无效,牛磺熊去氧胆酸（TUDCA）为熊去氧胆酸与牛磺酸的共轭体，其亲水性较UDCA更强。作为最新的第三代口服胆汁酸，较UDCA溶石速度更快，全部溶解率提高，安全性更好。,在肠肝循环中的主要存在形式：甘氨熊去氧胆酸（GUDCA）牛磺熊去氧胆酸 95%（TUDCA）,亲水性：GUDCATUDCA,使脱氧胆酸（疏水）浓度不变使石胆酸（疏水）浓度不变,肝脏利用率高：95%,无结石钙化风险,熊胆质量标准的变革,卫生部1989年6月1日起颁布执行的熊胆粉试行标准，规定规定熊去氧胆酸(UDCA)和鹅去氧胆酸(CDCA)的总量不得少于30%。1996年卫生部颁布执行的熊胆粉正式标准,在试行标准基础上进行修改为含牛磺熊去氧胆酸（TUDCA)不得少于23%。,熊胆粉S.卫生部药品标准新药转正标准.第一册(96)卫药标字Z213号,三代胆酸的比较,溶石机理和途径的比较,结论：TUDCA溶石途径最多，作用最强,口服给予7mg/kg/天TUDCA，7.5mg/kg/天UDCA,胆汁胆固醇的分泌量对比。,抑制胆固醇合成临床研究,结论：TUDCA能明显减少胆汁胆固醇的分泌,口服给予20mg/kg/天TUDCA，15mg/kg/天UDCA,肠道内胆固醇的吸收量对比。,抑制胆固醇吸收临床研究,结论：TUDCA能明显减少肠道内胆固醇吸收,mg/h,药代动力学比较,结论：TUDCA生物利用度更高，起效更迅速,TUDCA通过与牛磺酸结合，比UDCA更快地被转运和分泌入肝脏和胆汁中。,TUDCA作用更快,安全性的比较,结论：TUDCA安全性明显优于前两代胆酸,TUDCA亲水性更强,TUDCA由于与牛磺酸的结合，它比UDCA和它的代谢物甘氨熊去氧胆酸的亲水性高，毒性低。,TUDCA更安全,TUDCA更安全,TUDCA浓度增高对红细胞溶血率更低,TUDCA更安全,TUDCA对胃粘膜无损伤,胆石症疗效的比较,结论：TUDCA疗效明显优于前两代胆酸，特别是全溶率大幅度提高，疗程缩短。,应用TUDCA与UDCA治疗1cm以下胆固醇结石的双盲对比试验（93例）,胆固醇结石溶解 临床研究,结论：TUDCA总有效率为70%,UDCA为54%,%,应用TUDCA与UDCA治疗1cm以下胆固醇结石的双盲对比试验（93例）,结论：TUDCA不会导致胆固醇结石钙化环,%,售价及经济性比较,TUDCA与UDCA经济性比较零售价：约310330元20粒/盒日处方价：3149.5元成人：口服，500-750mg/天。（23粒）,结果表明：,1.TUDCA溶石途径最多，作用最强。,2.TUDCA生物利用度更高，起效更迅速。,3.TUDCA安全性明显优于前两代胆酸。,4.TUDCA疗效明显优于前两代胆酸，特别是全溶率大幅度提高，疗程缩短。,滔罗特的处方资料,通用名:牛磺熊去氧胆酸胶囊商品名:滔罗特英文名:Taurolite 规格:250mg/粒 20粒/盒,滔罗特的使用方法,滔罗特的注意事项,禁忌症：对药物成分过敏者禁用消化性溃疡活动期禁用怀孕妇女禁用注意事项：频繁发作胆绞痛，胆道感染，影响胆汁酸肠肝循环的疾病患者慎用避免与抑制小肠吸收胆汁酸及增加肠道胆固醇清除率的药物合用不良反应：本品推荐剂量范围内有良好耐受性，无明显不良反应,滔罗特（TUDCA）第三代口服胆汁酸代表着分泌到胆汁中的UDCA的生理活性形式机理更先进、更安全、生物利用度更高、作用更快、疗效更好、更加经济是替代UDCA的最佳溶石治疗药物！,滔罗特保肝篇,保护肝细胞，改善肝功能,降低胆汁酸毒性增加胆汁酸的亲水性转化，降低其毒性抑制肝肠循环中疏水性的胆汁酸，减少其分泌和重吸收,降低血清胆红素增加胆管上皮的胆汁转运蛋白，降低胆红素,TUDCA增加,保护肝细胞，改善肝功能,保护肝细胞，改善肝功能,抗细胞凋亡牛磺熊去氧胆酸（TUDCA）调节线粒体途径盐皮质激素受体（MR）糖皮质激素受体（GR）从而阻断细胞凋亡,TUDCA,Toxicol Pathol.2007;35(4):495-516,保护肝细胞，改善肝功能,保护肝细胞膜，降低肝细胞损伤导致的肝酶升高调节细胞膜磷脂组成，从细胞表面稳定细胞膜竞争疏水性胆汁酸受体，防止疏水性胆汁酸引起的细胞损伤保护线粒体膜阻断caspase-9的活性 稳定线粒体外膜的脂质和蛋白质结构 通过对细胞信号途径p38MAPK、ERK1/2MAPK、和PI3K的抑制进行,保护肝细胞，改善肝功能,抗肝细胞纤维化明显降低血清透明质酸（HA），层粘连蛋白（LN），降低肝羟脯氨酸和、型前胶原含量抑制TGF-1 及TNF-的表达促进肝细胞再生和肝脏的组织形态学改变TUDCA是Ca2+增效剂，可刺激肝细胞Ca2+内流TUDCA能介导-PKC由细胞质向细胞膜易位，从而使蛋白激酶C(PKC)激活TUDCA还能使细胞内PKC激活物二酸基甘油的聚集增加，进一步激活所有易位至细胞膜的PKC，促进正常细胞的增殖和分化过程。,抗炎，免疫调节,抑制HLA的异常表达抑制T淋巴细胞生成IL-2、IL-4，从而抑制细胞毒性T淋巴细胞对靶细胞的溶解作用抑制IL-1,IL-6，从而抑制B淋巴细胞增殖，减少抗体产生减少肝内淋巴细胞分泌免疫蛋白，降低胆管上皮的免疫应答，提高Kupffer细胞的免疫应答抑制主要组织相容性复合体(MHC)类分子表达,滔罗特降低胰岛素抵抗机理：,胰岛素抵抗(Insulin Resistance，IR)：是指胰岛素作用的靶器官对胰岛素作用的敏感性下降，即正常剂量的胰岛素产生低于正常生物学效应的一种状态。内质网应激：是指由于某种原因使细胞内质网生理功能发生紊乱的一种亚细胞器病理状态。胰岛素抵抗是导致非酒精性脂肪肝，II型糖尿病等代谢性疾病的主要病因。研究表明TUDCA可以提高内质网抗应激能力,降低胰岛素抵抗，使实验小鼠高血糖正常化，恢复胰岛素敏感性，治疗脂肪性肝脏疾病以及使胰岛素在肝脏、肌肉和脂肪组织中活性的增强。,Mol Med.2008 MarApr;14(3-4):222231,滔罗特的临床应用,慢性胆汁淤积性肝病原发性胆汁淤积性肝硬化（PBC）原发性硬化性胆管炎（PSC）自身免疫性肝病慢性病毒性肝炎非酒精性脂肪性肝病（NAFLD)酒精性肝病（ALD）药物性肝损伤肝移植术后,TUDCA期临床试验实验人数：112例时间：6个月实验目的：评价TUDCA对胆固醇结石的溶石效果和安全性。实验方法：随机、双盲、安慰剂对照、多中心临床研究，患者（胆 固醇结石直径20mm）口服TUDCA或安慰剂750mg/天，4个月揭盲，对照组（50例）终止试验，试验组（62例）继续服药2个月。结论：TUDCA为治疗胆囊胆固醇结石安全有效的药物。,滔罗特溶解胆固醇结石临床试验,傅贤波、邱德凯等 中国微创外科杂志 2007,12（7）:11591163,滔罗特应用于胆汁淤积性肝硬化,实验人数：24名时间：6个月实验目的：TUDCA对PBC患者新陈代谢的作用实验方法：分成3组，每日服用TUDCA500mg,1000mg,1500mg,连续使用6个月结论：TUDCA可以有效降低疏水性胆汁酸的分泌。TUDCA不会导致石胆酸的增加,Accepted for publication 7 September 1995,滔罗特应用于胆汁淤积性肝硬化,实验人数：24名时间：2个月实验目的：比较使用TUDCA和UDCA治疗PBC患者的吸收，代谢和临床反应实验方法：分成2组，服用TUDCA或UDCA750mg/天结论：服用TUDCA可以使胆汁中熊去氧胆酸总量的富集达到23%，而服用UDCA可以使该总量达到8%。,滔罗特应用于胆汁淤积性肝硬化,给予TUDCA后十二指肠胆汁中总UDCA的相对百分比显著高于给予UDCA(p0.05),滔罗特治疗慢性病毒性肝炎,病毒性肝炎分型：甲型，乙型，丙型，戊型，己型，TTV（庚型）病毒性肝炎分类：急性肝炎，慢性肝炎，重症肝炎病毒性肝炎的治疗：对症支持，保肝，退黄，抗病毒，抗纤维化,实验人数：134名时间：3个月实验目的：TUDCA对丙型肝炎患者血清转氨酶和GGT水平的影响实验方法：患者口服TUDCA 500mg/天，连续3个月，检测AST,ALT,GGT结论：TUDCA可以有效降低丙型肝炎患者转氨酶和GGT，在第1个月作用最为明显，降低率超过30%。,Advances in therapy volume11 No.5,滔罗特应用于慢性病毒性肝炎(1),滔罗特应用于慢性病毒性肝炎（2）,实验目的：TUDCA做为干扰素辅助用药对慢性肝炎患者的作用。第一项：120例慢性丙型肝炎患者分2组，分别给予干扰素(3megaUnits.)，或干扰素+TUDCA（10mg/kg/日）。结论：联合使用TUDCA具有“干扰素节省效果”。第二项：40例患者随机分组，接受TUDCA 2个月，接着联合使用TUDCA和干扰素(6 megaUnits t.i.w.)6个月；或者接受干扰素 2个月，接着联合使用TUDCA和干扰素6个月。结论：先使用干扰素，接着联合使用TUDCA和干扰素要优于相反的次序组合。,滔罗特应用于慢性病毒性肝炎（3）,实验方法：包括12个中心的162例慢性活动性肝炎患者，其中134例HCV感染者，28例HBV感染者（HBsAg均为阳性）。所有患者ALT的基础水平至少高于正常值2倍。患者接受TUDCA 500mg/日，持续3个月，每月随访。结论：在HCV和HBV感染的患者中均发现了TUDCA引起的显著的血清肝酶水平的改善（平均下降30%）。还观察到血清胆红素的下降。患者血清胆固醇和甘油三酯水平的下降，以及HDL-胆固醇水平的轻微增加。,Angelico et al.52;R38,滔罗特应用于慢性活动性肝炎引起的消化不良,53名慢性活动性肝炎患者分为实验组与对照组，实验组加用TUDCA500mg/天，治疗3个月后消化不良症状明显缓解。尤其对于腹痛和恶心作用明显。,EP=心口痛；AP=右上腹痛；NA=恶心；DD=消化困难；PB=饭后胃气胀,TUDCA组,对照组,滔罗特治疗药物性肝损伤,药物导致的肝细胞损伤：损伤肝细胞膜导致肝细胞网状结构的破坏损伤线粒体导致肝细胞坏死和纤维化的发生导致肝内胆汁淤积的产生,药物性肝损伤的发病率：,滔罗特应用于酒精或药物诱导的肝损伤,实验目的:研究TUDCA对于乙醇诱导的肝损伤的影响实验方法：在乙醇处理的人肝母细胞瘤细胞株HepG2的培养液中使用TUDCA,肝脏AST（天门冬氨酸氨基转移酶）和GDH（谷氨酸脱氢酶）的下降显著大于使用UDCA（p0.05）,结论：低剂量的TUDCA可以保护肝细胞（Hep G2）免受乙醇诱导的细胞毒性影响。,TUDCA作为肝移植受体的辅助治疗药物,实验方法：对于肝移植术后患者，以250mg 的剂量口服TUDCA是安全的。结论：能够降低移植患者AST和-GT水平，减少疏水性胆盐的分泌。TUDCA可以控制肝移植术后的常见并发症高胆固醇血症。TUDCA的使用与下列作用相关：缓解肝脏的缺血再灌注损伤减少对胆管的损伤抗排异，提高肝脏的成活率控制高胆固醇血症,Angelico M,et al.61;R47,滔罗特的使用方法,TUDCA更有效的保护肝脏细胞。TUDCA是一种生理性的肝脏保护剂，比UDCA更有效的用于人类慢性肝脏疾病的治疗。,谢谢！,
