耐多药结核病的的治疗探讨.ppt
,耐多药结核病的治疗探讨青海省第四人民医院戴景涛,内容,可获得的药品经验治疗基于药敏结果的治疗治疗的评价治疗转归（定义）,4,第一组：乙胺丁醇,高剂量的杀菌作用 剂量:15-25 mg/kg/天：仅在初始阶段使用高剂量，长期治疗剂量控制在15 mg/kg/天左右肾衰：同样的剂量，但是每周给药3次肥胖：根据理想体重（IBW）校正剂量与食物一同进食/空腹服用,男性理想体重（IBW）(kg)=(身高(cm)-154)x 0.9+50 女性理想体重（IBW）(kg)=(身高(cm)-154)x 0.9+45.5,5,第一组：吡嗪酰胺,剂量：25 mg/kg/天(每天最大剂量为2克)儿童：20-40 mg/kg/天肾衰：25 mg/kg 每周3次；血液透析后额外给一次药肝脏疾病：小心！肥胖：根据理想体重给药与食物一同进食/空腹服用,6,吡嗪酰胺,不良事件：痛风，关节痛肝毒性皮疹光敏性胃肠道不良事件,第一组：利福布丁,剂量：5 mg/kg/天(最大剂量 300 mg)儿童:?5 10 mg/kg/天肾衰：肾小球滤过率GFR 30 mL/:减少50%的剂量与食物一同进食/空腹服用如果进行抗逆转录病毒治疗，则需要调整剂量！,8,利福布丁,不良事件：白细胞减少症血小板减少症皮疹皮肤变色前葡萄膜炎，其它眼毒性肝毒性关节痛,9,第二组：注射剂,应该是MDR-TB治疗的组成部分选择依据：以前可能用过的注射剂耐药的可能性（已知MDR-TB患者的密切接触者）可获得性成本优先选择的顺序：卷曲霉素 卡那霉素 阿米卡星,10,注射剂,卷曲霉素：第一选择局限性：可获得性保质期短需要电解质监测成本卡那霉素：相对便宜容易获得阿米卡星：普遍可获得不良事件常见,11,注射剂 交叉耐药,链霉素耐药：通常对卡那霉素，阿米卡星和卷曲霉素敏感很少出现链霉素和卡那霉素同时耐药的基因突变卷曲霉素耐药：通常对卡那霉素和阿米卡星敏感如果交叉耐药：卡那霉素耐药 阿米卡星耐药阿米卡星耐药：通常对所有的注射剂耐药卡那霉素耐药：对阿米卡星和卷曲霉素的交叉耐药不确定,注射剂 不良事件,肌肉注射：如果困难：可以改成静脉注射，有时在药品核准标示外使用静脉注射（例如 仅用于肌肉注射的卷曲霉素）中毒性肾损害第八颅神经损害卷曲霉素：电解质紊乱(低钾血症)监测：肾功+电解质监测听力测定：预先监测&万一出现症状（耳鸣,听力丧失，前庭疾病）,注射剂 应用方面,每日治疗：前 2-3 个月通常只要住院（在6次涂片阴性之后，每次涂片间隔1周）因此：每周5次：直到至少3次培养阴转每周3次：余下的强化期!只有耐多药结核病治疗的药品才可以使用非每日给药治疗!,注射剂 应用方面,很强的抗结核药品剂量：监测浓度！15 mg/kg/天,初始阶段每周5-7次间歇剂量：15 25 mg/kg/次 60岁:10mg/kg/天儿童：15-30 mg/kg/天(最大剂量 1g)峰值目标：35-45g/mL(25-35 g/mL 可以接受),15,注射剂 应用方面,特殊情况：肾衰/透析：12-15 mg/kg/次；每周2-3 次肥胖患者：使用理想体重调节剂量：校正体重：理想体重（IBW）+超出体重的40%,男性理想体重（IBW）(kg)=(身高(cm)-154)x 0.9+50 女性理想体重（IBW）(kg)=(身高(cm)-154)x 0.9+45.5,16,第三组：氟喹诺酮类,新一代FQ(Lfx,Mfx,Gfx)前一代FQ(Ofx,Cfx)左氧氟沙星(1000 mg/天)低剂量效果不好(500mg/天)莫西沙星(400 mg/天)体外实验：是抗结核分枝杆菌效果最好的FQ比氧氟沙星效果好；没有与左氧氟沙星进行比较的研究。,17,氟喹诺酮类,环丙沙星比氧氟沙星、左氧氟沙星和莫西沙星的临床效果差考克蓝meta分析：使用环丙沙星与 Ofx,Lfx,Mfx比较：复发率 痰菌阴转时间加替沙星与Mfx,Lfx相似有血糖代谢障碍的风险,18,氟喹诺酮类（FQ）,所有FQ均为一个靶基因(gyrA gene)同时使用 1 FQ 治疗不去作用没有完全的交叉耐药:如果耐Ofx，对Lfx/Mfx.可能仍然敏感,氟喹诺酮类 不良事件（AE）,心律失常：治疗前一定要作心电图ECG：QT间期延长?对心悸、无前兆的不舒服等要进行心脏学检查其它纠正QT延长的药品!?血糖代谢障碍：加替沙星跟腱滑膜炎Tendinosynovitis 断裂rupture(Achilles tendon!跟腱),QT间期延长的药品,QT间期延长的药品,22,左氧氟沙星,剂量:500-1000 mg/day(通常 750 1000 mg)儿童:5岁:10mg/kg/天 5岁:15-20 mg/kg/天肾衰:750-1000 mg 每周三次摄入下列物品后2小时内不服用：奶制品抗酸剂AntacidsFe2+,Mg 2+,Ca 2+,Zn2+,维生素，双脱氧腺苷（抗艾滋病药）,23,莫西沙星,剂量：400 mg 每日一次儿童?肾衰无需对剂量进行调节摄入下列物品后2小时内不服用：奶制品抗酸剂AntacidsFe2+,Mg 2+,Ca 2+,Zn2+,维生素，双脱氧腺苷（抗艾滋病药）,第四组：乙硫异烟胺/丙硫异烟胺（Eth/Pth),抑制分枝菌酸的合成结构 INH 同样有交叉耐药(inhA基因突变),不良事件：恶心、呕吐肝炎神经系统紊乱激素效应：甲状腺机能减退男性乳房增生，脱发（秃头症），阳痿，粉刺，月经不调监测：基线和每月肝功检查基线和每3个月甲状腺功能检查,第四组：乙硫异烟胺/丙硫异烟胺,乙硫异烟胺/丙硫异烟胺,剂量：15-20 mg/kg/日通常 750 mg(单剂量/2次服用),每日最大剂量 1000mg儿童：15-20 mg/kg/日(分2-3次服用)肾衰：250mg 每日,500mg 每周3次同时给予VitB6(100 mg 每日)最好吃饭时服用,第四组：环丝氨酸,分枝杆菌细胞壁形成所需酶的阻断剂不良事件：皮肤反应，斯-约综合征（Stevens-Johnson）-多形糜烂性红斑的一型心理综合征：精神病，焦虑，重度抑郁 癫痫发作减低神经毒性的危险：吡哆醇(维生素B6)：50 mg 每250 mg环丝氨酸如果已知有神经精神问题/或酗酒，最好避免使用,28,环丝氨酸,剂量：10-15 mg/kg/日通常250mg每日3次，每日最大剂量1000mg（750mg)儿童：10-20 mg/kg/日(分2次服用)肾衰：250mg 每日,500mg每周3次最好不要与食品同时服用抗酸剂/橙汁.没有影响 监测：峰值 20-35 g/mL如果 35 g/mL有中枢神经系统(CNS)毒性的危险,29,第四组：对氨基水杨酸(PAS),阻碍叶酸代谢抑制结核杆菌生长效果有限耐受性较差(胃肠道不良事件)肠溶型制剂：不良事件较少不良事件：胃肠道肝毒性和凝血障碍（罕见）可逆的甲状腺机能减退(若与Eth/Pth合用危险性增加）,30,对氨基水杨酸(PAS),剂量：8 12 g 每日，分2-3次服用儿童：200-300 mg/kg/日(2 4次服用)肾衰无需调整剂量冰箱（低温）保存 可以不与食物共同服用，但比较困难 与酸奶，苹果酱，酸性果汁合服,剂量的逐步增加,32,第五组：氯法齐明 Clofazimine,用于治疗麻风病作用机理不清楚剂量：通常100mg 每日有时初期2个月的每日200mg，然后转到每日100mg最好与食物共同服用不良事件：光敏反应 Photosensitivity皮肤变色，皮肤干燥，皮疹，瘙痒胃的耐受性视网膜病肠梗阻，肠道出血,第五组：阿莫西林-克拉维酸,对TB作用?可能是早期杀菌作用（EBA）与碳青霉烯类合用阻断bta-内酰胺酶剂量：500/125 mg tid，作为碳青霉烯类的辅助剂2000/125 mg bid，作为抗结核药儿童：80 mg/kg/日，分2次服用肾衰：肾小球滤过率（GFR）10-30 mL/:1000/62,5 mg bidGFR 10 mL/:1000/62,5 mg 每日一次透析：每日一次+血液透析（HD）后最好与食物共同服用,34,第五组：利奈唑胺Linezolid,剂量:600 mg 每日一次儿童:10 mg/kg/dose,tid与Vit B6合用不良事件:骨髓抑制神经病变,利奈唑胺 Linezolid,36,第五组：碳青霉烯Carbapenems,碳青霉烯:亚胺培南 imipenem和 美罗培南meropenem体外对结核杆菌有效 应用的局限性:昂贵静脉用药（IV），每日2 3次临床经验有限 我们布鲁塞尔中心使用的病例最多,37,第五组：碳青霉烯,剂量:初始20-40 mg/kg 每日3次,最大剂量2g per dose院外治疗:2g 每日2次肾衰:GFR:20-40 mL/:500mg 每日3次GFR 20 mL/:500 mg 每日2次静脉用药IV 通常需要留置导管,第五组：氨苯硫脲Thioacetazone,抑菌作用强毒性:!特别是对HIV+患者：高频率的斯-约综合症（Stevens-Johnson）,第五组：克拉霉素Clarithromycin,对结核杆菌的作用有限监测:ECG:QT间期延长?,第五组：大剂量异烟肼（INH）,检查对不同浓度INH的耐药:低剂量 R/S at 0,2 mg/mL高剂量 R/S at 1 mg/mL如果对高剂量敏感：INH900 1200 mg/天，初始阶段每天，然后每周2-3次。同时加VitB6最好空腹服药 如果有下列情况会影响吸收:与油腻食物同服同时服用抗酸药物(分开服用),交叉耐药,MDR-TB的治疗,理想状况下应基于DST结果通常没有基线数据 开始MDR的经验性治疗-基于以前的治疗方案-基于所接触病人的DST的结果,2011年WHO指南,对MDR-TB的治疗，应使用一种喹诺酮类药物,对MDR-TB的治疗，近代的喹诺酮类药物要优于早期的产品。,对MDR-TB的治疗，应使用乙硫异烟胺(或丙硫异烟胺）,2011年WHO指南,对MDR TB的治疗，强化期（疗程的前期，此阶段应用一种非肠道制剂）应有4种可能有效的二线抗结核药（包括一种二线非肠道注射剂卡那霉素，丁胺卡那或卷曲霉素），加上吡嗪酰胺。,2011年WHO指南,对MDR TB的治疗，用药方案至少应包含吡嗪酰胺、一种喹诺酮类药物、一种非肠道制剂（卡那霉素、丁胺卡那或卷曲霉素）、乙硫异烟胺（或丙硫异烟胺）以及环丝氨酸（如果环丝氨酸不能使用可用PAS)。,经验治疗,回顾 以前的用药 任何使用 30 天的制剂：可能降低效果以前的依从性,经验治疗,4种一线制剂：INH-RMP-PZA-EMB+二线注射剂+佛喹诺酮类+最后第四组药物：确保至少4种有效药物+第五组药物如果需要（很有可能XDR-TB),49,基于DST结果的治疗,强化期(8 个月)至少4种有效药物二线注射剂吡嗪酰胺（无论体外耐药与否）继续期(整个疗程应 20 个月)停止注射剂(没有/或很少其它有效药物除外),基于DST结果的治疗,抗TB药的选择:尽量使用第一组药物二线注射剂佛喹诺酮类第四组药物:乙硫异烟胺 环丝氨酸 PAS第五组药物:根据可获得性、价格、可否监测、副作用的危险程度等 2种作为1种用,基于DST结果的治疗,绝不能对失败的方案仅添加一种药物!强制性DOTS由于缺乏人力，即使在比利时也不总是DOT 重点对以前治疗失败的患者,治疗效果的评价,每月痰涂片和培养如果治疗3个月仍培养阳性 进行新的DST,治疗转归,治愈:完成了治疗 规划的方案治疗的后12个月 5次连续培养阴性(标本收集至少间隔30天)!后12个月一次培养阳性:如果没有临床症状恶化，并且阳性培养后 3次培养阴性(至少间隔30天)，仍可为治愈,治疗转归,治疗完成:完成了治疗 规划方案缺少细菌学结果不符合治愈的定义死亡:治疗期间任何原因的死亡,治疗转归,治疗失败:治疗后12个月 2 培养阳性或任何最后3次培养有一次阳性或临床决定提前停止治疗(临床/放射检查结果不好或严重的不良事件),治疗转归,丢失:非医疗性的治疗中断 连续2个月迁出:患者转到其它单位+不知道治疗转归结果,治疗转归,预期成功治疗的因素:外科手术EMB/PZA-敏感喹诺酮的应用岁数年轻 HIV阴性(!对HIV阳性者要进行及时的ART!),治疗转归,培养阴转的时间:治疗转归的阶段性指标:下列情况可使阴转滞后 之前有过MDR-TB的治疗初始痰培养菌落计数高胸片双侧空洞耐药程度高,59,治疗转归,预期治疗失败的因素：以前有治疗的历史耐药数量多胸片有空洞治疗2-3 个月后培养仍然阳性HIV 感染,
