陈江华膜性肾病治疗策略.ppt
特发性膜性肾病治疗策略,浙江大学医学院附属第一医院肾脏病中心陈江华,2012.06.07,南昌 2012.09.08,特发性膜性肾病临床及病理特点,病理：肾小球上皮细胞下免疫复合物沉积，导致毛细血管基底膜弥漫性增厚。,60%表现为肾病综合征，约1/3自发缓解 1/3肾功能稳定，1/3发生肾功能不全,Fervenza,F.C.et al.Clin J Am Soc Nephrol 2008;3:905-919,光镜：基底膜增厚，钉突形成，无系膜细胞增生,免疫荧光：IgG和C3沉积,电镜：上皮下电子致密物沉积,Glassock RJ.N Engl J Med 2009,病理特点-上皮下免疫复合物沉积,A 循环免疫复合物沉积,B 原位免疫复合物形成（循环抗体和足细胞自身抗原结合）,C外源性抗原抗体复合物结合至毛细血管壁,足细胞受损机制,上皮下免疫复合物的形成补体激活C5b-9膜攻击复合物形成足细胞受损及病理改变,B细胞的增殖及活化,特发性膜性肾病发病机制,临床表现特点,肾综：70%-80%高血压：13%-55%肾静脉血栓形成：4%-52%，腰痛、血尿、肾功能异常肾功能突然恶化：低血容量，肾静脉血栓形成,膜性肾病自然病程,蛋白尿持续肾功能稳定,1/3,1/3,1/3,自发缓解,进行性发展肾功能不全,CR，PR，NR的十年肾生存率比较,90%,50%,100%,Troyanov,Cattran et al KI 2004,控制蛋白尿是改善预后，减少ESRD发生的重要措施,特发性膜性肾病治疗策略,对症治疗 并发症治疗 分级治疗原则 免疫抑制剂治疗,特发性膜性肾病治疗策略,对症治疗 并发症治疗 分级治疗原则 免疫抑制剂治疗,对症治疗,1.饮食 肾功能正常时，蛋白质摄入 0.8-1.0g/kg/d 蛋白质的摄入限制,能否提高缓解率还未得到证实2.降压ACEI和ARB类药物 降低蛋白尿 保护肾功能血压控制目标 12575 mmHg,对症治疗,3.水肿治疗限制钠盐、卧床扩容利尿 对有效循环血容量不足的患者（体位性低血压、颈静脉充盈差）应先扩容，纠正容量不足后再利尿 扩容：可选用右旋糖酐、血浆、白蛋白等,对症治疗,利尿剂的选用：轻度水肿可选用噻嗪类利尿 中重度水肿选用速尿等袢利尿剂，速尿20120mg/次，利尿治疗不可过快，防止血栓形成 联合治疗 部分病人因低蛋白血症重、限盐不足等原因，应改变给药途径，联合两种利尿药物；重度水肿病人药物治疗无效可采用超滤脱水治疗,特发性膜性肾病治疗策略,对症治疗 并发症治疗 分级治疗原则 免疫抑制剂治疗,高脂血症,NS患者多伴有血胆固醇和甘油三酯水平升高 可致动脉粥样硬化，还能促进肾小球硬化甘油三酯增高为主选用贝特类 非诺贝特0.1 g，3/d,苯扎贝特0.2g，3/d胆固醇增高为主者选用他汀类,血栓形成及栓塞,膜性肾病肺栓塞发生率11,肾静脉血栓形成发生率35血浆白蛋白20gL的高危患者应常规应用抗凝药:潘生丁0.1g,3/日,或阿司匹林2030mg，3/日高粘血症和高凝血症患者：低分子肝素5000 IU,IH，20-30d,减少因治疗所致的合并症：感染,IMN病人存在低蛋白血症，低免疫球蛋白血症，低补体血症，免疫抑制治疗等导致免疫功能低下卡氏囊虫性肺炎(PCP)防治可使用TMP-SMZ，CMV感染防治可使用ganciclovir或valganciclovir，至少3月；IMN病人长期使用免疫抑制药物，深部真菌感染可能性大，早期治疗是降低病死率的关键出现感染后应迅速调整免疫抑制药物用量或停用；丙种球蛋白等支持治疗,减少因治疗所致的合并症：骨病,糖皮质激素通过增加钙、磷的代谢,影响肠道对钙的重吸收,易引起骨质疏松、骨折,与激素的剂量、疗程相关,长期小剂量激素也可引起骨密度降低在激素治疗的同时应补充钙剂和维生素D；二磷酸盐类药物如依替磷酸钠、阿伦磷酸钠可治疗激素相关性骨质疏松使用钙剂时要预防发生肾结石和肾功能不全,特发性膜性肾病治疗策略,对症治疗 并发症治疗 分级治疗原则 免疫抑制剂治疗,IMN患者危险分级及治疗原则,低度危险患者：肾功能正常，6个月内蛋白尿4g/24h 治疗：ACEI,ARB 随访：肾功能、血压、蛋白尿、评估危险度中度危险患者：肾功能正常，6个月内蛋白尿4g/24h但8g/24h 治疗：激素+细胞毒药物或CsA高度危险患者：肾功能不全（SCr265.2 umol/L）或肾萎缩，蛋白尿8g/24h 治疗：一般不应用免疫抑制剂治疗，非透析疗法,特发性膜性肾病治疗策略,对症治疗 并发症治疗 分级治疗原则 免疫抑制剂治疗,2012 KDIGO指南,初始治疗,替代治疗,2012 KDIGO指南,不推荐作为初始方案,不推荐单独使用皮质激素治疗（1 B）；不建议单独使用吗替麦考酚酯（M M F）治疗（2 C）；不建议使用利妥昔单抗作为初始治疗（2 D）；不建议使用促肾上腺皮质激素（ACTH）作为初始治疗（2C）,治疗无效,高缓解率，且起效快速低复发率减少激素用量或无激素治疗高治疗耐受性，副作用发生率低长期的肾保护作用,理想的肾病综合征免疫抑制方案,CD4,B7,CD28,CD40,CD40L,MHC II,TCR,Calcineurin,MAP kinases,IL-2,IL-2 R,Target of rapmycin(TOR),IL-15,IL-7,IL-9 et al.,Cyclin/CDK,M,G2,G1,S,de novo nucleotide synthesis,GC,GC,T cell,GC-R,NF-B,CTX,Aza,MMF,LEF,Rituximab,Sirolimus,anti-IL-2R舒莱、赛尼哌,CsA,FK506,OKT3,anti-CD40,anti-CD40L,FTY720,诱导归巢,免疫抑制剂的作用靶点,IBa,CsA作用于足细胞,使synaptopodin磷酸化，稳定足细胞actin细胞骨架，降低尿蛋白,Faul C A,Nat Med 2008;14:931-8.,CsA,环孢素治疗膜性肾病,CSA治疗24月，重复肾活检,PANTELITSA KALLIAKMANI.,Nephrology 2010,CSA治疗缓解率高长期使用仍需注意小管损害等问题,CSA治疗膜性肾病,缓解率高联合激素治疗比单用CSA治疗复发率低Ccr60ml/min 和/或严重肾间质纤维化肾小管萎缩的患者不推荐使用。,他克莫司对足细胞的保护作用,足细胞,肾小球基底膜,胶原IV,层粘连蛋白,TRPC6,瞬时受体电位阳离子通道蛋白6(TRPC6)是联系足细胞裂孔隔膜与细胞骨架的重要分子TRPC6蛋白活性增加是足细胞损伤的主要病因之一，抑制其活性可有效治疗足细胞病,J Am Soc Nephrol 2008;17:1071-1075,他克莫司能够与TRPC6结合，抑制其活性发挥抑制足细胞损伤及缓解蛋白尿的作用,他克莫司,与环孢霉素A同属钙调免疫抑制剂，但是：,免疫抑制作用更强肾毒性相对较小能抑制多种细胞因子（IL-10、IL-8、VPF）,(影响体液免疫及相关的变化),钙调免疫抑制剂治疗免疫性肾病作用机制,免疫机制非免疫机制,抑制B细胞,作用于足细胞,作用于T细胞,FK506,CSA,他克莫司治疗膜性肾病,Praga et al KI 71:2007,他克莫司单药治疗18月,他克莫司治疗缓解率高：94%vs35%肾功能不全发生率低：5%vs25%停药后复发47%,前瞻性，多中心，RCT,A组：单用TAC（25例）B组：安慰剂（23例）治疗18月,Xiayu Li,Heng Li,Jianghua Chen et al.J Nephrol.2008;21(4):584-91,他克莫司治疗大量蛋白尿的膜性肾病,Early initiation of therapy tacrolimus or cyclophosphamide for idiopathic membranous nephropathy with severe proteinuria,前瞻性，对照,C：CTX+激素（16例）T：TAC+激素（14例）,结 果,Xiayu Li,Heng Li,Jianghua Chen et al.J Nephrol.2008;21(4):584-91,TAC组和CTX组的完全缓解率,log-lank test P=0.018,Xiayu Li,Heng Li,Jianghua Chen et al.J Nephrol.2008;21(4):584-91,两组缓解率相当，但TAC组缓解更快,TAC+激素vsCTX+激素,MinChen.,Am J Med Sci.2010,TAC组缓解更快6月时缓解率TAC vs CTX：85%vs65%12月两组缓解率、复发率无显著差异,北大医院A组：TAC+激素（39例）B组：CTX+激素（34例）治疗9月,前瞻性，多中心，RCT,他克莫司治疗复发膜性肾病,Wei Chen.,Am J Med Sci.2012,他克莫司+激素治疗12月缓解率78.6%，1例复发,中山一院14例患者治疗12月,前瞻性，多中心，无对照,他克莫司治疗膜性肾病,缓解率高，缓解快复发率与CTX相当相对低的肾毒性最佳方案选择需进一步大样本研究,霉酚酸酯治疗IMN,治疗组(n16):15例激素抵抗、6例CTX治疗失败,5例CsA治疗失败,Scr1.5 mg/dL有11例治疗方法：MMF:0.5-2.0g/d 8m结果 CR:2例,尿蛋白减半6例,另外4例尿蛋白无显著减少,4例中途停止治疗，血浆白蛋白、血清肌酐与治疗前相比无明显差异结论 MMF对于治疗既往有激素、细胞毒药物、环孢素抵抗IMN患者有较好的降低尿蛋白作用,Miller G,et al.Am J kidney Dis,2000,36:250-256,抗CD20单克隆抗体,Ritumximab是针对B细胞表面抗原CD20的人鼠嵌合型单克隆抗体,CD20抗原是信号传导通道复合物的一部分，参与调节B淋巴细胞的生长和分化Ritumximab可以抑制细胞增殖，诱导B淋巴细胞凋亡,利妥昔单抗治疗IMN,14例患者，第 1、15天Rituximab 1.0g 静滴，随访12个月,研究表明利妥昔单抗能显著降低IMN患者蛋白尿，可能有助于提高总体缓解率（57.1%），能否提高远期肾脏存活率有待证实。,Rituximab treatment of idiopathic membranous nephropathy.Kidney International(2008)73,117125,21例患者，其中11例IMN,10例非膜性肾病ACTH治疗6个月，随访至少6个月完全缓解：肾功能正常、蛋白尿500mg/d部分缓解：肾功能正常、蛋白尿500-3500mg/d,促肾上腺皮质激素（ACTH）(美国),Drug Design,Development and Therapy 2011:5,11例IMN治疗后蛋白尿变化,Drug Design,Development and Therapy 2011:5,小 结,IMN是一种免疫介导的足细胞疾病，大多数发展相对缓慢，存在自发缓解与加重两种趋势治疗原则：对症治疗、并发症治疗、分级治疗、个体化治疗免疫抑制治疗的时机和方案选择仍存在争议，最佳治疗方案仍需进一步研究CNI药物可作为替代方案，在膜性肾病治疗中具有一定优势他克莫司具有缓解率高，缓解快，相对低的肾毒性优势,
