nsclc耐药策略与研究展望 ppt课件.ppt

NSCLC耐药策略与2016研究展望,审批编号429524.022 有效期2017/3/14,EGFR突变肺癌相关生物标记物和靶向治疗的发展历程,八项研究验证了TKI对于EGFR基因突变阳性患者的卓越的疗效,现有的一代、二代TKI一线治疗EGFR敏感突变的NSCLC PFS约为9-11个月，大部分患者不可避免的产生耐药,Mok et al NEJM 2009,Lee et al WCLC 2009,Mitsudomi et al Lancet Oncology 2010.Maemondo NEJM 2010,Zhou et al ESMO 2010,Rosell Lancet Oncol 2012.Yang JC et al ASCO 2012,Wu YL et al ASCO 2013,一代EGFR-TKI获得性耐药的分子机制,Cheung HW et al Cancer Discovery 2011.Etcan et al Cancer Discovery 2012.Takezawa et al Cancer Discovery 2012.Zhang et al Nature Genetics 2012.,T790M导致EGFR TKI耐药存在两种可能的机制,EGFR TKI耐药突变T790M，第790个“门卫”氨基酸由苏氨酸(T)替换为甲硫氨酸(M)，导致侧链空间结构增大，出现位阻现象(steric hindrance)，阻碍了EGFR TKI与EGFR的结合,Kobayashi S,et al.N Engl J Med 2005;352:786792;Cross DA,et al.Cancer Discov 2014;4:10461061.,机制1：空间结构上阻止了EGFR TKI的结合,T790M导致EGFR TKI耐药存在两种可能的机制,厄洛替尼和吉非替尼均为可逆EGFR TKI，与ATP竞争性结合EGFR激酶ATP结合位点，T790M突变导致EGFR与ATP亲和力的增加显著降低了这些EGFR TKI的作用,EGFR敏感突变L858R:在细胞内ATP浓度(约1mM)，EGFR-TKI仍保持了对EGFR的显著抑制作用,L858R伴有T790M突变:在细胞内ATP浓度(约1mM)下，EGFR-TKI与EGFR的结合显著降低,Yun C-H,et al.Proc Natl Acad Sci U S A 2008;105:20702075.,*反应速率的生化指标,机制2：增加了EGFR酪氨酸激酶与ATP的亲和力,IC50 相关性,100 x,10 x,1x,EGFRm,EGFRm,EGFRm,WT,WT,WT,T790M,T790M,T790M,第三代TKI特异性抑制EGFR19Del,L858R,T790M,同时避免EGFR野生型相关副反应,第一代TKI 第二代TKI 第三代TKI,第三代EGFR-TKI选择性针对EGFR敏感突变及T790M的不可逆制剂,三代TKI基础结构-2-氨基嘧啶/丙烯酰基,中间部分结构：相对保守的2-氨基嘧啶结构，分别与EGFR T790M、I绞链区的Met793形成氢键左侧结构：亲水的苯基，能通过范德华力结合疏水口袋(靠近溶剂作用区)右侧结构：芳香基团，占据疏水口袋，与中间部分呈90度角不饱和丙烯酰基：与cys797形成共价，对于T790M的抑制作用非常关键，其中嘧啶环的4-NH与asp1153形成氢键，从而对IGF1R起作用,Chan S et al,Bioorg Med Chem Lett.2015 Oct 1,C797-三代TKI结合位点,AZD9291丙烯酰胺基通过Cys797(半胱氨酸残基)与发生T790M突变的EGFR形成共价结合,CO1686的结合与WZ4002较为类似,Cross DA et al,Cancer Discov.2014 SepTjin Tham Sjin R et al，Mol Cancer Ther.2014 Jun,AURA研究设计AZD9291在晚期NSCLC EGFR-TKI治疗进展后患者中评估剂量爬升各组安全性、耐受性、PK和抗肿瘤活性的一项I/II期、开放标签、多中心研究,I期：剂量爬升和扩展首要终点：AZD9291安全性、耐受性；次要终点：MTD,PK,有效性的初步评估,Cohort 120 mg,阳性,Cohort 240 mg,Cohort 380 mg,Cohort 4160 mg,阳性,阳性,阴性,阳性,阴性,剂量爬升未进行T790M状态的筛选,剂量扩展T790M状态由地方实验室检测后中心实验室确认(cobasTMEGFR突变检测)或中心实验室检测,Cohort 5240 mg,阳性,一线EGFRm#,Rolling six design,一线 EGFRm#,T790M 人群,II期剂量扩展:AZD9291 80 mg qd治疗T790M阳性EGFR TKI治疗进展后NSCLC,Cytology,活检*,活检*,扩展人群,Jnne PA,et al.Cancer Chemother Pharmacol.2016 Feb 22.,Tablet#,阴性,*Paired biopsy cohort patients with T790M positive tumours;safety and efficacy data only reported here;#Prior therapy not permissible in this cohort;#Not selected by mutation status,US only;T790M positive from cytology specimen,Japan only,AURA II期研究结果肿瘤缓解2015 WCLC更新,所有病人相比最大病灶基线水平的的最大变化,James Chih-HsinYang et al,2015 WCLC MINI16.06,注：研究者评估ORR为71%(95%CI 64,77)；数据截止时间为2015年5月1日；供疗效评估的患者数n=199,AURA2 研究设计单臂、开放标签、II期研究2015 WCLC更新,主要研究终点：通过ORR评估AZD9291疗效,关键入组标准：年龄18岁(日本20岁)确认EGFR敏感突变阳性至少有一个可重复评估病灶PS：0/1脏器功能可接受允许有稳定脑转移,不符合入组条件,既往接受过EGFR-TKI治疗出现进展或转移的患者经中心确认EGFRm+,疾病进展时再次活检经中心检测确认T790M+,T790M+(n=210),T790M-,AZD9291 80mg,QD,Tetsuya Mitsudomi,et al.2015 WCLC MINI16.08,AURA2 研究结果肿瘤缓解2015 WCLC更新,Tetsuya Mitsudomi,et al.2015 WCLC MINI16.08,注：截止到2015年5月1日，73.8%的患者仍在接受治疗，检测方法为组织cobas 检测,AURA2 研究结果安全性2015 WCLC更新,Tetsuya Mitsudomi,et al.2015 WCLC MINI16.08,AURA&AURA2研究结果汇总,AURA及AURA2研究结果汇总显示，AZD9291对于未经治EGFRm或EGFR-TKI耐药的NSCLC，ORR 61%-71%，PFS 8.6-13.5m，成熟度38%-40%,Rociletinib(CO-1686)治疗T790M阳性NSCLC患者,J.W.Goldman,et al.2015 WCLC MINI16.03,Rociletinib(CO-1686)治疗T790M阳性NSCLC患者,J.W.Goldman,et al.2015 WCLC MINI16.03,AZD9291与Rociletinib研究数据总结,对比AZD9291与Rociletinib初步研究结果，在T790M+EGFR-TKI耐药NSCLC中均表现出显著的疗效安全性AZD9291较Rociletinib不良事件更少,安全性AZD9291较Rociletinib不良事件更少,AZD9291在美国获得FDA批准Tagrisso,第三代EGFR-TKI同样会出现耐药,15例患者一代TKI进展，T790M+，应用AZD9291后耐药，经检测发现三种类型：6例出现C797S5例仍保持T790M，无C797ST790M缺失,Thress KS et al,Nat Med.2015 Jun;21,发现AZD9291获得性耐药机制-C797S突变,AZD9291获得性耐药机制-检出C797S突变采用ddPCR和二代测序（NGS）检测血浆ctDNA可进行AZD9291耐药机制的研究,21,Thress KS,et al.,Nat Med,2015,AZD9291耐药后血浆ctDNA生物标志物的变化主要存在三种形式,22,EGFR敏感突变(+)T790M(+)C797S(+),EGFR敏感突变(+)T790M(+)C797S(-),EGFR敏感突变(+)T790M(-)C797S(-),Thress KS,et al.,Nat Med,2015,结果：AZD9291 耐药的患者中检出C797S突变,67名患者符合以下2个获得性耐药分析的标准：1、入组时血浆或肿瘤组织基因检测T790M突变阳性2、AZD9291进展后血浆中可检测到中EGFR TKI 敏感突变其中15例(22%)检测出C797S，并检测出T790M，与L858R突变相比，C797S 在19外显子突变患者中更常见(13/43,30%vs 2/24,8%,p=0.06),Geoffrey R.Oxnard,et al.2015 WCLC 17.07,结果:T790M缺失,Geoffrey R.Oxnard,et al.2015 WCLC 17.07,67例患者当中，32例EGFR-TKI敏感突变的患者血浆中没有检测到T790M，提示存在其他耐药机制一些检测不到T790M的患者敏感突变丰度极低，因此不排除漏检了表达水平低的T790M,AZD9291获得性耐药机制HER2 基因扩增,Geoffrey R.Oxnard,et al.2015 WCLC 17.07,CNV,copy number variation;,15例AZD9291耐药患者接受了血浆NGS检测(其中4例发现C797S)1例接受80mg剂量治疗的患者最初显示未确认的PR(-38%)，之后新发肝转移对耐药患者cfDNA全基因组测序发现高水平的HER2扩增,AZD9291获得性耐药机制HER2,26,Oxnard,et al.2015 WCLC ORAL17.07.,基于其HER扩增的检测结果，患者进行了紫杉醇+曲妥珠单抗的治疗，并在治疗后6-12周肺部和肩胛骨病灶均达到疾病稳定,肩胛骨病灶一直处于SD状态,54岁男性，既往吸烟，腺癌,AZD9291获得性耐药机制MET扩增,69岁女性EGFR突变NSCLC患者，一线化疗后肿瘤转移至肝、肾上腺与骨，随后接受厄洛替尼治疗耐药后的活检标本量不足，无法进行基因分型，但血浆标本基因分型L858R和T790M阳性率分别为26%和4%最初接受AZD9291治疗且第一次扫描检查显示缓解(-40%)，但24周后进展耐药患者标本NGS结果：L858R阳性,T790M阴性,MET扩增阳性 免疫组化亦检测出MET蛋白过表达,Ostoros G,et al.2013 ESMO Abstract 3475.,Geoffrey R.Oxnard,et al.2015 WCLC 17.07,AZD9291获得性耐药机制MET扩增,69岁女性，EGFR敏感突变NSCLC，肝脏、肾上腺、骨转移，一线化疗及厄洛替尼治疗后进展厄洛替尼进展后血液检测L858R(+)、T790M(+)AZD9291治疗首次复查肿瘤部分缓解（-60%），但在6个月后疾病进展重复活检进行NGS检测L858R(+),T790M(-),MET扩增(+)免疫组化提示MET高表达,28,Oxnard,et al.2015 WCLC ORAL17.07.,AZD9291获得性耐药机制BRAF V600E,49岁男性转移性NSCLC，19外显子缺失一线厄洛替尼治疗11个月后产生耐药，活检T790M阳性AZD9291治疗后PR，但5个月后肺肿块增大，并伴胸水进展后活检标本NGS显示19外显子缺失(8%),无T790M,BRAF V600E突变(6%)一项源自患者的移植瘤研究正在进行中,Ostoros G,et al.2013 ESMO Abstract 3475.,Geoffrey R.Oxnard,et al.2015 WCLC 17.07,AZD9291获得性耐药机制结 论,绝大部分AZD9291耐药仍可检测出T790M，有时伴有 C797S突变，且C797S突变在19外显子缺失患者中更为常见耐药后T790M缺失可能与竞争性耐药机制如MET或HER2扩增，或者BRAF V600E突变有关尽管临床前研究数据显示AZD9291及其代谢物可抑制HER2，但HER2介导的耐药机制提示推荐临床剂量80mg/天可能不能产生这种抑制作用EGFR突变肺癌的获得性耐药机制的复杂性提示可通过联合方案来预防或治疗,Geoffrey R.Oxnard,et al.2015 WCLC 17.07,克服EGFR-TKI耐药进行中的研究,路在何方？,Niederst MJ,et al.Clin Cancer Res.2015 Sep 1;21(17):3924-33.,三代TKI后用什么？四代，克服C797S 回归一代TKI C-Met抑制剂 Braf抑制剂.,AZD9291耐药研究及联合治疗研究（2016期待）,33,II期研究的PFS、DOR成熟结果，部分III期的研究结果用于EGFRm+患者一线研究的结果用于肺癌脑转移患者治疗疗效用于辅助治疗的疗效,2016年展望,在第三代TKI中，哪个疗效最好？是否应用于EGFR M+一线治疗？EGFR-TKI在T790M 患者中的作用？液体检测在TKI治疗选择中的使用与地位？在中枢神经系统的活性哪个最好？获得性耐药的机制？如何提高第三代TKI的疗效？联合其他治疗，如免疫检查点抑制剂？,