难治性复发性多发性骨髓瘤的治疗策略.ppt

复发/难治性多发性骨髓瘤的治疗策略,多发性骨髓瘤的自然病史,无症状期,症状期,症状期,难治性复发,1.复发,MGUS或冒烟型骨髓瘤,缓解平台期,一线治疗,二线治疗,三线治疗,2.复发,骨髓瘤活动期,M-蛋白,MGUS：意义不明的单克隆丙种球蛋白病,内 容,复发/难治性MM的定义以及治疗目标决定复发/难治性MM治疗方案选择的相关因素复发/难治性MM的治疗选择,内 容,复发/难治性MM的定义以及治疗目标决定复发/难治性MM治疗方案选择的相关因素复发/难治性MM的治疗推荐复发时考虑的问题,复发/难治性骨髓瘤的分类及定义,复发性MM：接受一次/一次以上治疗后出现PD 需要进行挽救性治疗者。原发难治性MM1,2,3：对起始治疗反应差，没有达到MR。复发且难治性MM(IMWG):对挽救性治疗无反应；或在接受末次治疗有效（至少MR）后60天内疾病又进展者2,3。,1.Kyle,et al.Leukemia.2009;23:39,2.Anderson,et al.Leukemia.2008;22:231239,3.Laubach,et al.J Natl Compr Canc Netw.2011;9:12091216,复发/难治性MM患者描述,既往接受过移植或至少一次化疗未获得缓解或获得缓解后出现疾病进展或复发的患者,1.中国多发性骨髓瘤工作组.中华内科杂志J.2008,47(10):869-872.,复发的分类及标准,复发/难治性MM的治疗目标,患者 治疗目标-PS评分好能耐受强烈治疗-获得最大缓解深 度，改善OS-不能耐受强烈治疗-控制疾病进展,Ludwin et al.Onclogist 2011;16:388-403.,复发难治患者的生存期：缓解质量与长期获益相关硼替佐米数据分析,数据分析了两个经典试验中使用硼替佐米治疗获得不同缓解质量（CR/nCR vs.PR）患者的临床获益CR/nCR 患者相比PR患者疾病进展更缓，TTP时间更长 SUMMIT-16.4 vs.9.2 monthsAPEX-12.2 vs.8.3 months 分析结果提示缓解质量是复发MM患者临床获益的预测指标，获得CR/nCR将预示患者会获得更长的生存,TTP,Niesvizky et al.Br J Haematol 2008;143:4653,数据分析了50名使用长春新碱、脂质体阿霉素、地塞米松和沙利度胺联合方案治疗的病人的缓解质量和远期疗效的关系获得CR或VGPR的患者相比PR和SD的患者PFS和OS显著更长,Hussein et al.Mayo Clin Proc 2006;81(7):889-895,复发难治患者的生存期：缓解质量与长期获益相关沙利度胺数据分析,Harousseau et al.Haematologica 2010(Epub 11 May),数据分析了雷那度胺复发MM大型3期试验MM-009/010中缓解质量与临床获益的关系获得VGPR以上患者相比获得PR的患者TTP显著更长 CR/VGPR vs.PR(p0.001)获得CR的患者的生存期显著长于获得PR的患者(p=0.021),复发难治患者的生存期：缓解质量与长期获益相关来那度胺数据分析,MM复发后治疗的目标,Ludwing et al.Onclogist 2011;16:388-403.,治疗MM的目标都是为了延长患者的生存新药治疗复发MM临床研究证实，获得个体所能达到的最深的缓解(Deepest Possible Response)可以使患者获得更长的生存1由于复发MM病人基线情况复杂，需要更多平衡疗效和耐受性,内 容,复发/难治性MM的治疗目标决定复发/难治性MM治疗方案选择的相关因素复发/难治性MM的治疗选择,复发时开始治疗的时间,生化复发（无症状的M蛋白升高）vs 临床复发 总体而言出现临床复发后开始治疗 但当单克隆免疫球蛋白的倍增时间2个月，而还未出现高钙血症、肾功能不全、贫血、骨病变（CRAB）时应开始治疗 副蛋白的增长率指导生化复发时的治疗选择：-密切监测-增加当前治疗的药物剂量-增加另一种类药物-再治疗（前期维持治疗后返回冒烟型的患者）或更换不同的药物,Ludwig,et al.Oncologist.2012;17:592-606.,决定复发/难治性MM治疗方案选择的相关因素,疾病相关因素：既往治疗的缓解程度及缓解持续时间疾病的侵袭性（广泛的骨病变、浆细胞白血病、髓外浆细胞瘤、血2-MG水平升高、血白蛋白水平下降、细胞遗传学异常）患者相关因素：既往治疗相关的毒性反应（PN、DVT)年龄 PS评分合并症骨髓储备肾功能,首次缓解的维持时间是决定复发时所给予治疗的主要因素治疗过程中或治疗结束后60日内发生的复发/疾病进展（难治性复发）1提示疾病耐药早期复发，如在6个月至1年内复发考虑给予其它治疗方案晚期复发：1年后考虑再次治疗其它治疗方案,1Anderson et al.Leukemia 2008;22:231-239Ludwig et al.Oncologist 2011;16(4):388-403,复发时间如何对治疗选择产生影响？,High vs Standard Risk,High-risk:Patients with adverse cytogenetics,aggressive clinical features,short duration of response to prior therapy,or progression on current treatment Standard-risk:Those with absence of adverse cytogenetics,indolent clinical features,and prolonged response to previous therapy,High vs Standard Risk,High Risk:highly active 3-or 4-drug combinations for maximal response.Standard Risk:1-or 2-drug regimens that include an agent to which the patient is either nave or has known sensitivity.,内 容,复发/难治性MM的治疗目标决定复发/难治性MM治疗方案选择的相关因素复发/难治性MM的治疗推荐联合治疗再治疗采用新的方案,复发时的治疗选择,复发后进行的移植1当首次ASCT后缓解期2年对如有高危因素的特殊患者可选alloSCT(临床试验）再治疗 vs采用新的方案治疗1平衡首次治疗的有效性（缓解的质量和缓解维持时间）和毒性无治疗间隔长且耐受性好的患者可行再治疗药物联合可增强疗效硼替佐米/地塞米松优于硼替佐米单药治疗2硼替佐米+脂质体阿霉素优于硼替佐米3VTD优于TD4来那度胺/地塞米松优于地塞米松5RVD有效6,1Ludwig et al.Oncologist 2012;17:592-6062Dimopoulos et al.Haematologica 2011;96(s1):S78(Abstract P-166);poster presentation at IMW 20113Orlowski et al.J Clin Oncol 2007;25(25):3892-3901,4Garderet et al.Haematologica 2011;96(s1):S72(Abstract P-150);poster presentation at IMW 20115Dimopoulos et al.Leukemia 2009;23(11):2147-526Richardson et al.Haematologica 2011;96(s1):S105(Abstract P-250);poster presentation at IMW 2011,首次复发的治疗,仅对无PN或PN已恢复且无其它治疗的患者才在第一线硼替佐米治疗后再次给予硼替佐米治疗*可得到3期随机临床试验的数据,Ludwig,et al.Oncologist.2012;17:592-606.,考虑移植,接受二次ASCT首次移植后缓解期2年,对有高危因素的患者可选alloSCT(临床试验）,一线治疗是否含有新药,是,否,重复或更改一线治疗,使用新药,再次治疗长的缓解期之后,更换药物短的缓解期之后,基于IMiD的方案Len/Dex*Thal+/-Dex*CTD,基于bortezomib的方案Bortezomib+/-DexBortezomib/PLD*VCD,基于bortezomib+IMiD的方案VMPTVTD*,一线治疗包括,基于IMiD的方案：CTD,MPT,RD 或 Rd,基于Bortezomib的方案：VMP或VD,基于Bortezomib的方案Bortezomib+/-DexBortezomib/PLD*VTD*VCDPAD,基于IMiD的方案Len/Dex*CRDThal/DexCTD,MM联合用药的理论机制,Anderson.Hematology,2011:184190,硼替佐米+蒽环类治疗复发/难治性MM疗效,*CR+VGPR*nCR+VGPR,硼替佐米联合方案治疗复发/难治性MM疗效显著,硼替佐米烷化剂治疗复发/难治性MM疗效,*CR+VGPR,硼替佐米联合方案治疗复发/难治性MM疗效显著,复发/难治性MM中正在进行中的新药3期研究,Moreau P.Semin Hematol.2012 Jul;49 Suppl 1:S33-46,硼替佐米与新型药物联合治疗R/RMM(3期VANTAGE 088),病例数(n=637),中位年龄 61岁(65 岁 37%)曾接受了1-3 线治疗(20%曾接受了bortezomib治疗)治疗(21天一疗程)Bortezomib 1.3 mg/m2 days 1,4,8,11+/-vorinostat 400 mg/d days 1 to 14结果,Dimopoulos et al.ASH 2011(Abstract 811),oral presentation,硼替佐米与新型药物联合治疗R/RMM,硼替佐米与新型药物联合治疗R/RMM,延长治疗EAP研究：硼替佐米延长治疗用于复发性/难治性多发性骨髓瘤（RR MM）,国际性、多中心、标签公开、3b期研究，为接受2次既往治疗的RR MM患者提供硼替佐米延长治疗 患者：624例曾接受反复治疗的患者 剂量：最多8个疗程，21天一疗程 硼替佐米1.3 mg/m2，第1、4、8和11天 地塞米松20 mg口服，硼替佐米给药当天和第二天；针对第2个疗程后疾病进展（PD）或第4个疗程后疾病稳定（SD）的患者对于缓解患者，可以在8个疗程后延长治疗时间完成的中位疗程数为5个疗程（范围0-13）33%患者加用地塞米松（任意时间点）,Mikhael et al.Br J Haematol 2009;144:169-175,根据修改后的SWOG标准评估M蛋白缓解,延长治疗EAP研究按疗程分析缓解情况,Mikhael et al.Br J Haematol 2009;144:169-175,延长治疗EAP研究不良事件(n=638),Mikhael et al.Br J Haematol 2009;144:169-175,NOS-未详细说明,RR MM患者对硼替佐米耐受良好，不良事件（AE）可控制,硼替佐米再治疗（III期VISTA试验）,178名（52%）VMP及233名（69%）MP患者接受了后续治疗,Mateos，et al.J Clin Oncol 2010;28(13):2259-2266.,国外经验,与MP方案治疗后复发的患者相比，基于硼替佐米治疗后复发的患者对后续治疗无更多的耐药性，基于硼替佐米或IMiD的方案在后续治疗中能获得成功,硼替佐米再治疗（II期RETRIEVE研究）,RETRIEVE研究评估硼替佐米治疗获得PR的患者中，硼替佐米再治疗的疗效与安全性 入组人群：接受1剂硼替佐米再治疗的患者（N=130）硼替佐米再治疗的中位疗程：772%的患者联合地塞米松治疗,Petrucci,et al.Blood.2009;114;Abstract 3866(poster).,*排除硼替佐米初始治疗,国外经验,硼替佐米再治疗（II期RETRIEVE研究）,结果（n=130）,-初始治疗：CR 27%、PR 73%、TTP 17.9月、TFI 14.3月-以硼替佐米进行再次治疗（1.3mg/m2或1.0mg/m2）+/-地塞米松,再治疗的疗效,中位TTP（对CR+PR而言）：8.4月神经病变的总体发病率：40%(3级：9%,4级：0)6%的患者因神经病变而停药,Petrucci et al.EHA 2010(Abstract 377);poster presentation,国外经验,结论：接受过硼替佐米为基础的治疗获得PR的患者，疾病进展或复发时硼替佐米再治疗 仍能获得较高的缓解率，既往治疗越少，再治疗的缓解率越高，耐受性良好，不良事件可控,ORR（%）,硼替佐米再治疗有效,ORR与硼替佐米初始治疗的TFI相关,Hrusovsky I,et al.Oncology.2010;79(3-4):247-254.,总缓解率（%）,TFI6个月（n=21）,TFI6个月（n=39）,硼替佐米再治疗,国外经验,（德国、瑞士进行的多中心、回顾性调查研究）,（TFI 6个月的患者，疾病表型更具侵袭性）,在硼替佐米初始治疗获得PR的患者中，评估再治疗的疗效与安全性入组人群：来自36家中心的94例MM患者入组,Hrusovsky I,et al.Oncology.2010;79(3-4):247-254.,硼替佐米再治疗,（德国、瑞士进行的多中心、回顾性调查研究）,国外经验,硼替佐米再治疗与硼替佐米初始治疗相比，中位至最大缓解的时间及中位DOR相似。至数据截点，50%的神经病变已恢复，经血小板输注血小板减少这一毒性可控。对于硼替佐米初始治疗PR的患者，硼替佐米再治疗有效，硼替佐米初始治疗 未导致肿瘤耐药。,硼替佐米再治疗76例患者临床资料,硼替佐米初治PR以上疗效者：男 44 例，女 32例平均年龄 59 岁(32-78)硼替佐米初治为一线方案者（n=31）硼替佐米初治为二线以上者（n=45）DS分期 III A 47例，IIIB 25例，IIA 4例，2-微球蛋白 5.5 mg/L 32例 IgG型 32例，IgA 25例，IgD 4例，IgM 1例，LCD 14例中位初治疗程数：4(2-8)中位再治疗疗程数：3（1-10)疗程中位治疗间隔：12（2-35)个月。,国内经验（上海长征医院）,治疗方案,治疗方案为V-D、PAD、V-CD、V-MD、V-DCEP等；硼替佐米剂量1.0mg/m2 d1，4，8，11,iv;首治和再治疗均无单药方案。,国内经验（上海长征医院）,ORR:总缓解；CR:完全缓解；VGPR:非常好的部分缓解；PR:部分缓解,硼替佐米再治疗76例MM疗效,结 果,国内经验（上海长征医院）,初疗与再治疗的疗效相关,84%,73%,CR(n=13),44%,VGPR(n=26),PR(n=37),结 果,国内经验（上海长征医院）,初疗与再治疗的疗效相关,总有效率100%,硼替佐米再治疗76例MM不良反应,结 果,国内经验（上海长征医院）,IMiD再治疗III期的前瞻性亚组分析（MM-009及MM-010）,无论既往是否接受沙利度胺治疗，来那度胺/地塞米松均比地塞米松有效 在来那度胺/地塞米松组内：既往接受沙利度胺治疗的患者与未接受沙利度胺治疗的患者相比，TTP及PFS均显著较短（p=0.04及p=0.02）OS无差异（p=0.2）,Wang,et al.Blood 2008;112:4445-4451.,患者,国外经验,既往接受Thal治疗的患者，后续进行LEN治疗时较既往未接受Thal治疗患者的TTP短,N Engl J Med 2007;357:2133-2142.,中位11.1个月,中位4.7个月,P0.001,（中位14.2个月）,（中位8.5个月）,（中位4.7个月）,（中位4.1个月）,P0.001（接受来那度胺治疗的两组间比较）,既往接受沙利度胺的患者较既往未接受沙利度胺的患者3/4级部分不良事件比例提高,*P0.05,Wang et al.Blood 2008;112:44454451,既往接受Thal治疗的患者中，后续进行LEN治疗时较安慰剂组患者OS长,N Engl J Med 2007;357:2133-2142.,中位29.6个月,中位20.2个月,P0.001,（中位29.6个月）,（未达到）,（中位20.5个月）,（中位16.8个月）,P0.001(接受来那度胺治疗的两组比较）P=0.03(接受安慰剂治疗的两组比较),结论:复发/难治性MM患者,治疗目标：一般状况好，能耐受强化治疗的：获得最大程度缓解、改善OS；不能耐受强化治疗的患者：控制疾病进展。治疗方案：受多种患者、疾病相关因素的影响，首次缓解的维持时间和复发的时间是决定治疗选择的主要因素。当首次ASCT后缓解期2年考虑二次移植对有高危因素的特殊患者可选alloSCT(临床试验）在平衡有效性和毒性的基础上选择再治疗或替换方案治疗；目前有多种有效的新药联合方案可应用于R/R MM。,未来的方向,1.肿瘤干细胞,2.免疫治疗,3.新的靶点、新的制剂,