心血管疾病与糖尿病.ppt

糖尿病与心血管疾病,Event rate,Months,6,9,15,3,18,21,12,RR=2.88(2.37-3.49),24,RR=1.99(1.52-2.60),RR=1.71(1.44-2.04),RR=1.00,Diabetes/CVD(n=1,148),No Diabetes/CVD(n=3,503),Diabetes/No CVD(n=569),No Diabetes/No CVD(n=2,796),Malmberg K,et al.Circulation.2000;102:1014-1019,OASIS=Organization to Assess Strategies for Ischemic Syndromes,OASIS Study:糖尿病和冠心病的死亡率,糖尿病与冠心病情况,Unit 1 糖尿病概论,定义、分型、流行病学、症状和诊断,什么是糖尿病?,糖尿病是一组以糖代谢紊乱为主的内分泌代谢性疾病。可影响全身各个脏器，包括眼、肾脏、神经系统、心血管系统、皮肤、肌肉等。糖尿病难以根治，一旦发生，将逐渐发展，伴随一生。,American Diabetes Association.Diabetes Care.2003;26(suppl 1):S5-S20.,糖尿病的重新定义Re-definition of diabetes,糖尿病是一种与慢性高血糖,与失明,肾衰相关的早发心血管死亡的疾病状态 Diabetes is a state of premature cardiovascular death which is associated with chronic hyperglycaemia and may also be associated with bindness and renal failure Miles Fisher,Dublin 1996,糖尿病的分类,Diabetes Care 1997;20:118397,1 型糖尿病(胰岛素依赖型糖尿病或青年糖尿病)2 型糖尿病(非胰岛素依赖型糖尿病或成人开始的糖尿病)妊娠型糖尿病(GDM)其他特殊类型的糖尿病遗传细胞功能障碍(MODY)胰岛素结构基因异常引起的糖尿病胰腺外分泌障碍(e.g.胰腺炎,癌症)内分泌疾病引起的糖尿病(如肢段肥大，库兴综合症)药物诱导的疾病(如塞嗪类利尿剂，糖皮质激素)感染如先天性风疹、巨细胞病毒引起的糖尿病 少见遗传性疾病,90%以上的糖尿病是2型糖尿病*,以前叫做成人开始的糖尿病非胰岛素依赖性糖尿病(NIDDM)通常开始于中年以后治疗方法饮食和运动口服降糖药物和/或胰岛素,*Kenny SJ et al.In:Diabetes in America.2nd ed.Bethesda,Md:NIDDK,NIH.Available at.Accessed October 24,2002.The Expert Committee on the Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus.Diabetes Care.1997;20:1183-1203.,什么是2型糖尿病?,2型糖尿病是一种以高血糖为特征的代谢性疾病。发病的机制是对胰岛素作用的抵抗和胰岛素代偿性分泌的不足。,American Diabetes Association.Diabetes Care.2003;26(suppl 1):S5-S20.,2型糖尿病的发病率,%,中国成人糖尿病的发病率迅速增高,20世纪80年代初普查结果约为1.0%1994年普查为2.5%另有2.5%糖耐量减低(IGT)患者，IGT是糖尿病的前期状态1996年调查为3.2%15年内增加了三倍 以上目前我国糖尿病患者在3000万以上还有近等数量的IGT患者这一增长趋势如不能得到控制我国糖尿病发生率于2010年估计将达到14%,糖尿病导致死亡率的增加,US National Center for Health Statistics,14013012011010090807060,198019821984198619881990199219941996,中风,糖尿病,癌症,心血管疾病,Year,年龄校正死亡率（相对于 1980）,糖尿病的病征,糖尿病的病征,“三多一少”症状疲乏、倦怠、尿量增多、口渴、饮水量增加、饭量增多、体重下降1型糖尿病症状明显，2型糖尿病80%无明显症状很多病人因并发症而就诊视网膜病变贫血、浮肿外阴瘙痒,糖尿病的诊断标准,血糖值高 空腹血糖:126mg/dl(7.0mmol/l)和/或 OGTT 或 餐后2小时血糖:200mg/dl(11.1mmol/l)有三多一少症状，随机血糖200mg/dl 重复测定2次结果都符合上述标准,口服葡萄糖耐量试验（OGTT）,餐后血糖的检测方法试验前至少3天非限制膳食试验开始前至少10小时不进食，但可进水试验从清晨开始，先取空腹血，后饮葡萄糖溶液75克无水葡萄糖溶于250-300毫升水中，5分钟饮毕取30、60、120分钟血标本正常范围：空腹 6.0 mmol/l 30分钟 11.1 60分钟 11.1 120分钟 7.8,WHO 糖尿病的诊断标准“OGTT”(口服葡萄糖耐量试验),正常血糖水平:空腹 血糖 7.0 mmol/l(126 mg/dl)2 小时 11.1 mmol/l(200 mg/dl)边界-“IGT”(糖耐量减低)“IFG”（空腹血糖减损）IGT+IFG=IGR（糖调节受损）,IFG,NGT,糖尿病,75g OGTT2小时血糖值(mg/dl),(mg/dl)126110,空腹血糖,140 200,IGT,1997年ADA/1999WHO诊断标准,WHO血糖指标图示,糖尿病,Unit 2:发病机制,糖 代 谢,细胞内的葡萄糖的转化,葡萄糖的来源和去路,血糖,肠道的糖吸收,肝脏产生葡萄糖 糖原糖元合成,脑:葡萄糖摄取,肝脏:葡萄糖摄取,脂肪组织:葡萄糖摄取,肌肉:葡萄糖摄取,RBCs,甘油游离脂肪酸,氨基酸乳酸,胰腺,主要消化腺之一人类的胰岛细胞分为五类细胞：占20-25%分泌胰高血糖素细胞数量最多，占60-70%，分泌胰岛素其余1和pp 细胞数量很少,胰岛素,胰岛素为一蛋白质，含51个氨基酸胰岛素的生理作用调节糖代谢：促进肝糖原和肌糖原合成；促进组织对葡萄糖的摄取、氧化和利用；其结果是血糖浓度降低调节脂肪代谢：促进脂肪合成并抑制脂肪分解调节蛋白质代谢：促进蛋白质的合成，抑制组织蛋白分解,胰岛素分泌的调节,血糖升高使细胞分泌胰岛素增多氨基酸和脂肪酸也可促进胰岛素的分泌胰高血糖素通过升高血糖的间接作用刺激胰岛素分泌血糖升高促进胰岛素的分泌，胰岛素分泌增加是血糖降低。血糖降低又使胰岛素分泌减少,葡萄糖的代谢过程,正常人24小时血糖和胰岛素的水平变化,100806040200,86420,早餐 午餐 晚餐,0800120018002000,血浆胰岛素(mU/l),血糖(mmol/l),时间(小时),血糖(mmol/l)血浆胰岛素(mU/l),环 境 因 素,环 境 因 素,摄食过多缺乏活动吸烟药物,肥胖,遗传因素,遗传因素,未 知,未知,妊娠内分泌疾病宫内营养不良药物,胰岛素抵抗(肌肉和肝脏),-细胞功能缺陷,葡萄糖毒性,餐后高血糖,糖耐量减退,2-DM,-细胞功能减退,2型糖尿病发病机理,2型糖尿病的两大发病机制,胰岛素抵抗由始至终贯穿于糖尿病全过程胰岛素对肌肉、脂肪、肝脏生物效应灵敏性降低胰岛细胞功能受损初期：有效代偿，糖耐量正常IGT：代偿能力轻度减退糖尿病：早期，仍有一定代偿能力，但对高血糖而言已明显不足以后，逐年减退，细胞逐渐减少为糖尿病加重，血糖难以控制，出现并发症的主要原因,细胞脂毒性 游离脂肪酸（FFA）甘油三酯,胰岛素抵抗,代偿性高胰岛素血症 具有遗传易感性的细胞凋亡 餐后高血糖,胰岛的炎症反应?,胰岛内淀粉样沉积,Lebovitz,Eur.J.Pharmacol.2004,胰岛素抵抗:对细胞功能的影响,Lebovitz,Eur.J.Pharmacol.2004,胰岛素抵抗:与心血管危险因子相关,2型糖尿病致病机理之二,胰岛素(分泌)缺陷对血糖变化不能作出灵敏分泌反应第一时相反应减弱、消失第二时相分泌延缓第一阶段：相对不足。分泌量可为正常或高于正常，但对高血糖而言仍为不足第二阶段：绝对不足，分泌量低于正常由部分代偿转为失代偿状态,F02-17,胰岛素分泌（纵坐标）,高葡萄糖水平,第1相,第2相,基值,05 分钟,时间,糖尿病并发症的发病机制和预防,高 血 糖,急性毒性,慢性毒性,糖 尿 病 并 发 症,血糖高峰,持续高血糖,组织病变,高胰岛素血症,Adapted from Ceriello A.Diabetic Medicine 1998;15:188193,2型糖尿病的自然病程,年,-10-5 0 5 10 15 20 25 30,35030025020015010050,胰岛素水平,胰岛素抵抗,Beta-细胞功能衰竭,250200150100500,相对beta-细胞功能(%),空腹血糖,餐后血糖,葡萄糖(mg/dl),诊断,临床特点,大血管病变,微血管病变,Adapted from Type 2 Diabetes BASICS.Minneapolis,MN:International Diabetes Center;2000.,糖尿病的进展过程,HDL-C=high-density lipoprotein cholesterol;ESRD=end-stage renal disease.Adapted from Brown WV.Diabetes Obes Metab.2000;2(suppl 2):S11-S18.,2型糖尿病的危险因素,Unit 3 2型糖尿病的并发症,大血管和微血管,糖尿病 的后果,失明的主要原因(2074 age group)肾衰和透析移植的主要原因截肢的主要原因发生心脏病的危险性是非糖尿病24 倍动脉硬化的发生和恶化更早在停经前妇女中血管的保护作用丧失心梗后的死亡率更高发生中风的危险性是非糖尿病的24倍缩短15年寿命,糖尿病的并发症,急性代谢性并发症糖尿病酮症酸中毒（1型糖尿病）高渗非酮症昏迷（2型糖尿病）低血糖乳酸酸中毒,慢性并发症 微血管疾病 眼部疾病 失明肾脏疾病 肾衰神经系统疾病 疼痛，感觉丧失和感觉减退大血管疾病心血管 心肌梗塞脑血管 中风外周血管 坏疽，截肢,糖尿病的慢性并发症,微血管病变,肾病（蛋白尿）,视网膜病（失明）,大血管病变,缺血性心脏病（心肌梗死）,脑动脉硬化（中风）,神经病变（手脚麻木）,末梢血管病变（足坏疽）,糖尿病足,并发症出现平均年数,葡萄糖自身氧化,氧化应激O2/NO,多元醇途径,抗活性氧防御,蛋白质糖化,活性氧,NO-依赖的血管舒张细胞内钙 Ca2+VSMC 增殖,LDL 氧化,硫酸肝素,激活凝血途径，血液流变学异常缺氧,神经传导速度下降 神经血流下降,糖尿病为什么会出现并发症？,VSMC=vascular smooth muscle cell.Adapted from Ceriello A.Diabetes Care.1996;19:257.,大血管并发症有哪些？,80%的2型糖尿病患者的死亡原因为 CVD*冠心病 如心绞痛，心梗和心衰 危险性增高2-4倍 脑血管疾病 如中风，短暂脑缺血发作危险性增高2-4倍外周血管疾病如间歇性跛行，坏疽和截肢,*Webster MWI,Scott RS.Lancet.1997;350(suppl 1):SI23-SI28.Kuusisto J,Laakso M.Eur J Clin Invest.1999;29(suppl 2):7-11.American Diabetes Association.National Diabetes Fact Sheetnatl.jsp.Accessed November 8,2002.,大血管并发症,加速动脉硬化的进程心绞痛，心梗(AMI),中风,PVD充血性心力衰竭的危险性增加6倍(CHF)糖尿病的心血管的危险性比非糖尿病患者增加24 倍PVD间歇性跛行，溃疡和坏疽非创伤性截肢的主要原因,大血管并发症的危险因素,高血糖血脂紊乱高血压糖尿病的病程胰岛素抵抗 和高胰岛素血症高凝状态腹型肥胖持续性蛋白尿,大血管并发症,其他影响因素 血流的改变，血小板功能的异常，血管生长因子，活性氧状态和炎症 蛋白质的糖化(糖基化终末产物 AGEs)代谢综合症增加了心血管的危险性 胰岛素抵抗高胰岛素血症 腹型肥胖 甘油三脂增高，低HDL-C,高 LDL,5-年心梗后死亡率,Adapted from Herlitz J et al.Acta Med Scand.1988;224:31-38.,非糖尿病,糖尿病视网膜病变Diabetic retinopathy,临床进展性疾病基础眼底病变(非增殖性)出血，渗出增殖性眼底病变 新生血管和纤维组织在视网膜和视神经视乳头水肿失明大多数糖尿病会出现眼底病变97%在1型糖尿病15年以后6080%在2型糖尿病15 年以后 2型糖尿病20%在诊断时就有眼底病变,视网膜病变的发生情况,100806040200,051015202530,糖尿病的病程(years),发生率,In.Diabetes Mellitus,S.Foreman,ed 1992,p153,Type 1Type 2,1型0278095971001002型21355565727777,糖尿病肾病Diabetic nephropathy,超过40%的糖尿病患者出现尿中的白蛋白排出增多临床进展阶段微量白蛋白尿(30 300mg/24 小时)持续性蛋白尿(300mg/24 hours)肾脏衰竭(ESRD)如果不进行肾脏替代治疗将会死亡,糖尿病肾病的预后,持续性蛋白尿导致肾脏功能的下降10%的2型糖尿病患者在诊断后5年出现持续性蛋白尿,20年后25%常伴发血脂紊乱，高血压,CVD,PVD 和视网膜病变,糖尿病肾病是导致ESRD的首位原因(USA 1996),Unknown/missing causes,051015202530354045,未知原因,其他原因,多囊肾,肾小球肾炎,高血压,糖尿病,Renal Data System,1998 Report,Percent distribution,42.3,25.8,10.8,2.5,2,11.2,5.4,糖尿病神经病变Diabetic neuropathy,60%的糖尿病出现神经病变，涉及外周神经，自主神经和颅神经外周神经病变和外周血管病变 PVD协同导致下肢的溃疡，坏疽和截肢,微血管并发症的治疗原则,预防措施：早期干预，控制血糖出现之后控制血糖控制高血压ACE抑制剂 5070%在肾脏疾病ARB激光治疗增殖性视网膜病变肾脏透析和移植,每天自我足部检查,维持理想体重,Unit 4 2型糖尿病的治疗目标和策略,2型糖尿病的治疗目标,最终目标是预防糖尿病及其微血管和大血管并发症基因因素环境因素:营养过度，肥胖，生活方式消除和减少高血糖的症状消除和减少急性代谢症状延缓和减少并发症的发生的危险性,治疗的方法,如何延缓2型糖尿病的发生和发展？,早期发现 糖尿病的易患因素和危险因素慢性并发症的易感因素发现IFG 或 IGT的个体,2型糖尿病的治疗策略,使血糖水平尽可能恢复到正常范围空腹和餐时血糖糖化血红蛋白(HbA1c)控制高血糖的症状的同时避免低血糖发作预防和延缓长期并发症的发生和发展控制血糖DCCT and UKPDS 任何程度的血糖的改善都是有益的控制相关危险因素如血脂，高血压和肥胖,糖化血红蛋白-HbA1c,血红蛋白是存在于红细胞内的一种蛋白质，功能是从肝脏运输氧到所有组织细胞当血红蛋白与糖结合时就生成糖化血红蛋白能稳定地反映2-3个月血糖平均水平HbA1c=FPG+PPG,2型糖尿病的治疗方案的制定方法,合理饮食减少体重加强运动 病人教育和自我管理药物应用个体化：因人而异，因时而异积极的病人参与，提高顺应性,一线治疗1020%成功,控制目标,新诊断的2型糖尿病的治疗思路,Adapted from ADA Consensus Statement.Diabetes Care 1995;18:15108,诊断确立,非药物治疗饮食，运减体重,症状明显，严重的高血糖，酮症或妊娠,单剂治疗磺脲，双胍，糖苷酶抑制剂，格列酮类，那格列奈,联合治疗磺脲+双胍磺脲+糖苷酶抑制剂磺脲+格列酮双胍+格列酮双胍+那格列奈所有口服药物+胰岛素磺脲+双胍+胰岛素,胰岛素/胰岛素泵,降糖目标没有达到,降糖目标没有达到,降糖目标没有达到,饮食治疗,糖尿病饮食治疗原则,按标准体重计算热量:-使胖人体重下降至正常-使瘦人恢复体重至正常 标准体重：身高（厘米）105 公斤数（10标准体重）体重指数：体重（公斤）/身高（米2）,糖尿病患者的营养原则,适度控制体重 总热量分配：碳水化合物 55-65%脂肪和油 20%-25%每天应平均分配进食量 蛋白质 15%限制饮酒 可用非热卡性而不是营养性甜味剂（山梨醇和果糖）食盐10克/天，尤其是高血压患者,糖尿病患者的饮食计划,糖尿病人的运动治疗,降低血糖 增强胰岛素敏感性 降低血脂 减轻体重,运动益处,运动方法,剧烈运动 轻、中度运动 达到运动治疗目的运动量：心率（220年龄）6070 达到血糖下降的轻度运动：餐后1小时散步、家务、体操等，以45分钟左右为宜 一周23次,葡萄糖水平的自我监测,意义：对改善治疗的安全性和质量是必需的。自我监测的方法和频率取决于治疗的目标和方 式。应记录血液和/或尿液检查以及其他测定项 目的结果。自我监测包括：血糖的自我监测 尿液的自我监测,尿液的自我监测,当不能测定血糖时，尿糖监测可以替代血糖监测。目标一般是保持尿糖阴性肾糖阈 正常人尿中有微量葡萄糖，肾脏排糖的阈值是180毫克/分升。超过这个数值尿中就出现尿糖，这个数值称为肾糖阈尿葡萄糖测定不具备诊断意义不能警示即将发生的低血糖不能用于肾糖阈升高(如：在老年人)或怀孕时的妇女肾糖阈降低等某些异常状态。在生病时还应测定尿酮体,Unit 5:口服降糖药,口服降糖药物的种类和代表,磺脲类：优降糖，美吡哒，瑞易宁，达美康，糖适平双胍类：降糖片，降糖灵，二甲双胍，格华止糖苷酶抑制剂：拜唐苹，倍欣噻唑烷二酮：文迪雅苯丙氨酸衍生物/苯甲酸衍生物：唐力，孚来迪，诺和龙,磺脲类,第二代-格列苯脲（优降糖）-格列吡嗪（瑞易宁，美吡哒，克利糖，康贝克，优达灵）-格列齐特（达美康）-格列奎酮（糖适平）-格列美脲（亚莫利）第一代-甲磺丁脲（D860)-氯磺丙脲（Diabenase),磺脲类,作用机制：通过与-细胞膜结合开始一系列生化反应，最后导致胰岛素释放。使患者已经减少的-细胞增加胰岛素的合成量。效果依赖于残存的-细胞活性,胰岛素,K-ATP-通道,Ca2+-钙通道,去极化,ATP/ADP,Ca2+i,磺脲类药物和胰岛B细胞上磺脲受体特异性结合,磺酰脲类降糖药存在的问题,体重增加 剂量过大会使胰岛素分泌过量低血糖 高胰岛素血症 原发性失效和继发性失效 使用多了以后，可能会造成胰岛细胞疲劳，长病程后即使受到刺激也几乎不分泌胰岛素,磺脲类药物原发性失效与继发性失效,原发性失效：在严格饮食控制及体育疗法情况下，服用最大剂量的磺脲类药物，治疗1个月仍未能控制病情者。多见于非肥胖的2型糖尿病患者，在这种情况下，应考虑停用此药。继发性失效：在稳定的摄食、体重活动量和口服足量磺脲类降糖药的条件下，开始治疗时效果较满意，之后疗效逐渐减弱，后失效，空腹血糖11.1mmol/L持续3个月以上者。目前发生率为2030，据1999年UKPDS研究报告，3年发生率为50，6年为66，9年高达为76。,磺脲类药物的禁忌症,对已明确诊断的1型糖尿病患者，绝对不可采用口服降糖药取代胰岛素治疗，否则可迅速导致酮症酸中毒、昏迷、甚至死亡。单纯饮食治疗可以使病情得到满意控制者。服用磺脲类药物可使体重增加，因此肥胖患者应尽量不用或少用此药。,磺脲类药物的禁忌症,有糖尿病酮症、酸中毒或高渗昏迷的患者禁止使用。有感染、高热、分娩以及各种严重心、肾、肝、脑部等慢性并发症者均不宜使用，大手术后的一段时间内也应禁用。有黄疸、造血系统受抑制、白细胞缺乏者禁用。有肝功能衰竭者禁用。,磺脲类药物的禁忌症,对磺脲类药物有严重过敏或副反应者禁用。若对于某一种药物有过敏反应时，可谨慎改用其他种降糖药。妊娠时一般不用磺脲类药，因可透过胎盘可能引起胎儿畸形，主张用胰岛素治疗。,达美康(Diamicron),1986年上市生产厂家：施维雅 Servier,华津 Huajin 中国医药（集团）天津公司成分：格列齐特化学名为1-3-氮杂双环（3,3,0）辛基-3-对甲苯磺脲酰脲药效学：除能降低餐后血糖外还有微血管方面的作用能抑制血栓的形成减缓血栓对血管腔的完全性阻塞，显著缩短血栓在血管内的存留期加速血栓溶解用量和用法：大多数患者80mg，每日2次，根据血糖情况调整范围在80320mg/日，分2次服用3.3元/日,糖适平(Glurenorm),1986年上市生产厂家：勃林格殷格翰 万辉制药推广成分：格列喹酮药效学：唯一不以肾排泄为主的磺脲类药物肾功能不全者的应用无试验证据用量和用法：大多数患者30mg，每日2次。6元/日,瑞易宁（原名瑞怡宁）Glipizide XL,生产厂家：辉瑞 Pfizer成分：格列吡嗪剂型特点：片剂核心分二层含有药物的“活性”层，含有药理学惰性（但具有渗透活性）成分的“挤压”层片剂包膜对水有渗透性，但对药物或渗透赋形剂不具有渗透性5-10mg 一天一次 14#3-6元/日,美比达 Meibida,生产厂家：金晓制药（赞邦集团附属公司）Willine Pharm（A Sudsidiary Company of Zambon Group）成分：格列吡嗪药效学：本品为第二代磺酰脲类口服降糖药。促进胰岛细胞分泌胰岛素增强胰岛素对靶组织的作用用法和用量：一般推荐剂量为2.5-30mg/日，餐前30分钟服用,双胍类,二甲双胍 metformin-格华止 Glucophage 500/850 mg tid-甲福明-迪化糖锭-美迪康苯乙双胍-降糖灵服用方法：餐后服用,双胍类药物,主要为抑制肝脏葡萄糖的产生和输出，促进周围组织利用糖 低血糖作用少见，降低体重效果明显 双胍类药物存在的问题 胃肠道副作用：恶心，口干，腹胀，腹泻 乳酸性酸中毒 禁忌症：缺氧的呼吸系统患者、肺心病、心力衰竭、严重肝、肾疾病,高糖血症,胰腺,肝脏,肌肉,胰岛素分泌受损,二甲双胍,葡萄糖生成增加,葡萄糖摄取减少,二甲双胍:双重作用位点,格华止 Glucophage 1,生产厂家：施贵宝/默克里昂 SASS/MerckLipha成分：盐酸二甲双胍药理作用：可通过多种机制调节血糖，包括：延迟胃肠道对葡萄糖的吸收，通过增加胰岛素的敏性来增加外周对血糖的利用，同时抑制肝糖异生用法用量：有效剂量应根据病情、血糖和尿糖的化验结果来决定。一般情况下常用剂量为500mg/次，每日3次或850mg/次，每日2次。饭中或饭后吞服,格华止 Glucophage 2,禁忌：肾功能衰竭（血肌酐15mg/L）可引起肾功能损害的疾病（脱水、感染和/或严重缺氧）糖尿病严重失控如酮症酸中毒肝功能衰竭心力衰竭价格 36.8 500mg*20t 45.6 850mg*20t元/日,-糖苷酶抑制剂,作用机制：阿卡波糖通过抑制肠道糖吸收降低餐后血糖。-糖苷酶消化碳水化合物成为能够吸收的单糖。主要降低餐后血糖，对空腹血糖效果差，降糖化血红蛋白约 1%服用方法：餐时服用局部作用，1-2%吸收入血。几乎无全身副作用低血糖反应较少，降低体重不良反应：胃肠胀气，腹胀和腹泻 禁忌症：肠梗阻和肝功能不全,-糖苷酶抑制剂,阿卡波糖 Acarbose-拜唐苹 Glucobay 拜耳公司1995年上市 86.8 50mg*30#50-100mg tid 8.68/日-卡博平 华东制药集团2002年上市伏格列波糖voglibose-武田公司 倍欣BASEN,Tekeda,竞争性抑制糖苷酶减慢葡萄糖吸收入血使餐后血糖峰值降低,-糖苷酶抑制剂,噻唑烷二酮类药物：TZD,噻唑烷二酮类药物的代表药物：曲格列酮（troglitazone）、罗格列酮（risoglitazone）、吡格列酮（piogliatazone）曲格列酮是一类新抗糖尿病药物，噻唑烷二酮类中的第一个,噻唑烷二酮类治疗2型糖尿病的作用机理,作用靶点是核过氧化物酶增殖体活化受体（peroxisome proliferator-activated receptor-，PPAR-）,此受体属核受体，有、三种亚型TZD与PPARr结合后，调控很多参与糖、脂肪代谢的基因转录。结果：促进TG水解增多增加脂肪组织TG合成刺激脂肪细胞的分化，使前脂肪细胞分化增加，胰岛素敏感性增强,PPAR 主要作用于脂肪组织,对外周脂肪组织的作用是增加脂肪含量少的小细胞的数量,对内脏脂肪组织的作用是增加其凋亡,噻唑烷二酮类：TZD-胰岛素增敏剂,噻唑烷二酮类药物的生理作用：此类药物可明显增加胰岛素受体数量和对胰岛素的受体后反应增强外周组织对葡萄糖的摄取，使血浆胰岛素水平下降,噻唑烷二酮类：TZD-胰岛素增敏剂,噻唑烷二酮类药物特点：能够改善胰岛素抵抗纠正糖及脂代谢异常能改善糖毒性，且治疗时不会出现低血糖对胰岛素分泌无影响适用于胰岛素抵抗为主并有分泌不足的2型糖尿病对体内缺乏胰岛素者效果不佳,噻唑烷二酮类药物的不良反应,安全性与耐受性体重增加噻唑烷二酮类增加脂肪细胞的数目，会导致体重增加。肝脏的酶尽管未发现吡格列酮肝损害的证据，曲格列酮使用的经验表明噻唑烷二酮类药物是有肝毒性的。因此使用时应该监测肝功能。费用噻唑烷二酮类比磺脲类和双胍类价格昂贵药物使用每天一到两次,餐时血糖调节剂,那格列奈nateglinide 唐力Starlix瑞格列奈Repaglinide 诺和龙 Novonorm 0.5 mg 孚来迪 500 ug ac,餐时血糖调节剂,瑞格列奈是第一个药物，由诺和诺德公司开发2000年上市作用机制与磺脲类药物相似，胰岛素促分泌剂与B细胞受体结合作用短暂，快进快出恢复第一时相胰岛素分泌降低餐时血糖为主服用方法：餐前15分钟服药 不良反应：低血糖,口服降糖药物的作用机制,Parulkar et al.Ann Intern Med 2001;134:6171.,不同口服药物降糖之外的作用比较,D,FPG(mg/,dL),60-70,59-78,20-30,38-48,D,HbA,1C,(%),D,PPG(mg/,dL),90-105,83,40-50,NA,Chiasson,J-L et al.Ann Intern,Med 1994;121:928-935,Lee AJ.,Pharmacotherapy,1996;16:327-351.,Garber,AJ et al.Am J,Med 1997;103:491-497,Data on file:Bayer;Bristol-Myers Squibb;Hoechst Marion,Roussel;,Novo,Nordisk;,Pfizer;,Parke-Davis,不同口服药物的降糖疗效比较,磺脲类/瑞格列奈 格华止 阿卡波糖 格列酮类(药物剂量不同而不同)2000mg/天 300mg/天,胰岛素的适应症,用口服降糖药后，仍有高血糖的2型糖尿病病人可使用。分型困难，不胖的糖尿病患者2型糖尿病伴各种急性并发症2型糖尿病拌某些慢性并发症，如肾病，严重神经病变等妊娠糖尿病,胰岛素治疗的缺点,低血糖体重增加皮下免疫反应胰岛素过敏和抵抗(少见),胰岛素的种类,超短效胰岛素：在用餐前注射 如优泌乐、诺和锐短效胰岛素：餐前30分钟注射 如诺和灵R，优泌林R中效胰岛素：餐前30分钟 如诺和灵N，优泌林N长效胰岛素：餐前30分钟 精蛋白锌胰岛素注射液（PZI）预混胰岛素诺和灵30R优泌林70/30诺和灵50R优泌林50/50,优泌林 70/30(笔芯)Humulin 70/30(Cartridge),生产厂家：美国礼来 Eli Lilly成分：人工基因合成技术研制的高纯度人胰岛素70中效优泌林和30常规优泌林的混合液用法：与笔式注射器优伴合用,2型糖尿病联合药物治疗,联合疗法提出的基础单一治疗糖尿病药物的继发性失效率：磺酰脲类(SU)每年约10%二甲双胍类(MET)每年约10%,英国糖尿病前瞻研究(UKPDS),United Kingdom Prospective Diabetes Study 5,102例新诊断的2型糖尿病患者，随机4,209 例3,867 例随访时间平均 10 年(620)，平均年龄53 岁(2565)入组时 HbA1c 平均 9.1%入组时FPG 平均11.5mmol/l(6.115),UKPDS 研究设计,UKPDS.Lancet 1998;352:83753,主要随机病人82%(n=4,209),n=3,867,常规治疗Rx(饮食)29%(n=1,138),强化治疗Rx(71%)磺脲类(n=1,573)或胰岛素(n=1,156),二次随机入磺脲类，二甲双胍或胰岛素或联合治疗 Rx(n=702),加二甲双胍,加胰岛素,明显高血糖,明显高血糖,超重(120%IBW)患者分配进入二甲双胍(n=342),强化治疗组 FPG 6mmol/l(108mg/dl)常规治疗组 FPG 15mmol/l(270mg/dl),UKPDS 强化治疗组危险性降低(HbA1c 7.0%vs 7.9%),UKPDS Study Group Lancet 1998;352:837,随机入组后的时间（年）,常规治疗组,强化治疗组,0,15,12,9,6,3,6,9,0,8,7,0,15,12,9,6,3,11,10,0,8,9,7,空腹血糖中位数(mmol/l),HbA1c中位数(%),DMT2是一种进展性疾病UKPDS研究发现,100806040200,距确诊时间,细胞功能(%),细胞随病程进展而逐渐衰竭UKPDS研究,-12-10-8-6-4-2 0 2 4 6,确诊,UKPDS:严格的血糖控制和严格血压控制对心血管事件的效果,UKPDS的主要结果,82%的患者需要药物治疗；没有一种单一治疗可以达到强化治疗的目标，需要联合治疗；在诊断时50%的2型糖尿病患者存在并发症；磺脲类，双胍类和胰岛素在强化血糖控制组的减少 HbA1c 和并发症危险性上的效果相似。降压药可以减少所有糖尿病的终点。在微血管疾病和高血糖之间存在连续的线性的相关性。在任何水平上减少 HbA1c 水平都是有益的（6.05%):e每减少 1%的 HbA1c 使微血管疾病的危险性减少 35%。在10年中，2组患者的血糖持续进展，说明2型糖尿病患者的细胞进行性衰竭。,UKPDS:2型糖尿病治疗的经验,UKPDS单一药物长程治疗的效果磺酰脲类、胰岛素、二甲双胍类第1年效果最佳，FPG、HbA1c下降显著以后FPG、HbA1c逐年回升至第6年回复到开始治疗前水平第6年，22%二甲双胍组患者和33%磺酰脲类组患者换用胰岛素,UKPDS:单一药物长期疗效(磺酰脲类、胰岛素、饮食控制),Cull CA et al.Diabetologia 1997,suppl Abst 1366,3年 6年 9年,UKPDS:2型糖尿病单一药物疗效,单用格列苯脲、氯磺丙脲、胰岛素、二甲双胍(肥胖)HbA1c控制在8%以下病例 3年 半数 6年 35-38%9年 16-21%结论：单一药物治疗疗效差,逐年减退。早期联合治疗对强化血糖控制、延缓胰岛细胞功能衰竭至关重要,2型糖尿病治疗的目标,改善糖代谢改善细胞功能，延缓其衰退减轻胰岛素抵抗状态延缓、减少并发症的发生率、病死率,2型糖尿病联合疗法的原则,掌握指征：单一药物不能满意控制血糖联合应用作用方式不同的治疗糖尿病药物发扬不同类型药物的优点减轻不同类型药物的不足之处提高药物疗效，加强药物安全性一般联合应用2种药物，必要时可用3种药物考虑费用效果因素,二种药物联合应用的可能选择,磺酰脲类瑞格列奈,二甲双胍噻唑烷二酮类,-糖苷酶抑制剂,胰岛素,Unit 6:IGT 干预策略,糖耐量低减（IGT）,空腹血糖 126mg/dl 餐后血糖 在140mg/dl与200mg/dl之间,IGT占IGR人群的大多数,数据来源：上海市糖尿病研究所；待发表,Pan CY,Natl Med J China,1995,7:409Xiang HD,Chinese Journal of Diabetes,1998,3:131Jia WP,Diabetes,6:A 184,中国IGT患病率调查,患病率,2型糖尿病发展阶段,IGT是葡萄糖耐量低减,表现为餐后血糖升高IGT是2型糖尿病重要的前期阶段大多数2型糖尿病患者经过IGT阶段IGT是心血管危险因素“群聚”的阶段IGT有可能逆转为正常糖耐量,IGT阶段的特点,每年IGT转变为糖尿病患者的比例,糖尿病发病率(%/年),Edelstein et al.Diabetes 1997;46:701-710,大庆研究 非糖尿病人群进展为糖尿病:0.13%IGT人群每年进展为糖尿病:15.7%,100倍,IGT人群进展为糖尿病可能性高IGT是心血管并发症的独立高危因素,Li G,Hu Y,Pan X.Chin Med J(Engl)1996。Aug;109(8):599-602,IGT需要及时有效干预,能够降低糖尿病发病率能够减少糖尿病并发症能够降低总医疗开支,IGT人群预防的意义,关注高危人群 尽早诊断IGT,有糖尿病家族史者肥胖或超重者45岁以上者高血压者血脂代谢紊乱者有巨大儿分娩史者诊断空腹血糖调节受损(110126mg/dl)者,以上人群均应定期接受OGTT检测，以排除IGT的可能,2型糖尿病预防/IGT治疗策略,筛查和确认IGT人群,生活方式干预（饮食控制+运动锻炼）,接受安全、有效的药物治疗,延缓糖尿病发病,预防大血管病变发生,生活方式干预不能达到血糖稳定,用于IGT干预治疗的药物应符合以下条件,有效地减轻餐后高血糖；减轻餐后高胰岛素血症，改善胰岛素抵抗；不增加体重；不引起低血糖 安全、无严重副作用；经过预试验确实有效 最好能改善血脂/血压异常；,大型糖尿病预防研究,NAVIGATOR,DREAM,大 庆芬兰 DPS美国DPP STOP NIDDM,进行中/开始,已完成,DPP:Diabetes Prevention Program Clinics 糖尿病干预研究,Data from DPP Research Group.N Engl J Med.2002;346:393-403.,STOP-NIDDM 研究,STOP-NIDDM试验：一项对一种-糖苷酶抑制剂在糖耐量减退人群中预防2型糖尿病疗效的国际研究。,J.-L.Chiasson,R.Gomis,M.Hanefeld,R.G.Josse,A.Karasik,M.Laakso,and The STOP-NIDDM Trial Research Group,Diabetes Care 1998;21:1720-25,ITT,*cox 比例风险模型:至单次 OGTT 11.1 或 7.8 mmol/L的时间:阿卡波糖对照安慰剂,2型糖尿病的发病率下降*(p=0.0015),29.5%,24.8%,葡萄糖内环境恢复稳定的正常者比例增加*(p 0.0001),阿卡波糖:对疾病进展/好转的影响,DREAM,Diabetes REduction Assessment with ramipril and rosiglitazone Medication对雷米普利和罗格列酮减少糖尿病的评定,DREAM:研究因素设计,开始时间:05/2001随访:3 至5年最终结果:2005/2006,领航者研究Nateglinide and Valsartan in Impaired Glucose Tolerance Outco