培训资料-子宫异常出血的临床病理.ppt

子宫异常出血的临床病理,一、概 述,子宫异常出血是妇产科临床常见的症状,病因较为复杂。虽然其中绝大多数是功能性的,尤其是在生育年龄的妇女；但确有少数为器质性的病变（表1）。临床为了解出血的原因和治疗的需要,常通过刮取子宫内膜组织来进行组织学观察,以协助诊治。,表1 子宫异常出血的常见病因,年龄（岁）临床判断 病理诊断 20-40 不孕 黄体不足 助孕药物反应 35-40 功能性出血 排卵异常 早孕流产 滋养细胞疾病 产后残留 黏膜下肌瘤 内膜息肉 炎症（肉芽肿）增生（上皮内肿瘤）50+激素替代 雌激素过量 绝经后出血 内膜息肉 萎 缩 增生（上皮内肿瘤）恶性肿瘤,由于子宫内膜是机体激素敏感的靶器官，其正常的组织形态在妇女的一生中，甚至在生育年龄妇女的每个月中，都是随着机体的激素状态而变化和动态的；尤其是机体受到外源性内分泌药物或内源性因素干扰的子宫内膜,组织形态学的变化在早期有时很微妙,不易察觉；,而且经过刮宫所获取的组织通常混有较多的血块和人为的改变,常常使病理医师,有时甚至是高年的病理医师,在诊断时感到困惑。病理医师对于每份刮宫物的诊断都需要不但熟知正常内膜的生理变化,还要了解患者的内分泌 状态以及临床医师的送检目的。,临床医师也需要具有一定病理常识,根据自己的临床判断掌握好刮宫的时机,并提供详细的临床病史和末次、甚至前次月经情况以及是否有经过内分泌药物治疗等病史。这种临床-病理之间的密切结合、理解和默契是提供正确诊断和治疗的基本前提。,二、正常子宫内膜,青春期前儿童的子宫内膜很薄,组织学上是由致密的间质和小腺体构成。随着青春期的到来,卵巢发育成熟,雌激素的水平也逐渐增高,子宫内膜增厚。当排卵发生时即形成一个由经期、增殖期和分泌期所构成的、有规律的子宫内膜周期性变化的形态。,排卵前,受机体雌激素的影响,内膜为增殖期；排卵后,已受雌激素准备过的内膜受机体孕激素的影响,转化为分泌期；当体内雌、孕激素达到一定水平,在神经内分泌的调解下,激素水平骤然下降,内膜崩解,进入经期。这种周期性的变化限于生育年龄妇女子宫内膜的功能层,基底层内膜由于缺乏激素受体而不发生变化。,(一)子宫内膜的周期性变化(育龄期),习惯上,从月经第1天起计算月经周期：第1-3天为经期,第4-14天为增殖期,第15-28天为分泌期。28天为1个周期。排卵一般发生在周期第 14天,但也可有不同程度推后,因此增殖期的长短正常就可有差异；分泌期则较恒定,正常维持14天(+1天),太短或过长都不正常。,经期：第1天以内膜浅层的腺体和间质崩解和灶性出血为特征,第2 天功能层广泛出血并脱落,但基底层保留完整；经期的第3-4天又称再生期或休整期,功能层已大部分脱落,裸露的表面逐渐由上皮复盖,可以见到腺体和间质开始再生。,增殖期：一般持续 2 周,正常可在10-2Od范围内。早增殖期(第4-7 天/28天)内膜较薄,通常1-2mm。腺体呈小直管状,腺上皮和表面上皮为矮柱状,间质为疏松的小梭形细胞；中期(第8-11 天/28天)腺体伸长并开始弯曲,腺上皮呈柱状,拥挤成假复层,并有核分裂,间质水肿；晚期(第12-14天/28天)腺体的弯曲和腺上皮的拥挤更加明显,细胞核增大,可见核仁和较多核分裂,同时间质细胞增大,核分裂增多,而水肿相对中期不明显。,分泌期：排卵后的子宫内膜在雌、孕激素的共同影响下,腺体和间质继续发育成熟,为孕卵着床做准备。由于腺上皮比间质细胞更敏感,组织学的变化第1周以腺上皮为主,第2周则间质的改变较明显。排卵后的 24-36h内,形态学上无反应。早期(排卵后2-4d)腺上皮出现一致(50%)的核下空泡是排卵的标志,腺上皮仍可见核分裂。,中期(排卵后第5-9天)腺体进一步弯曲,腺腔内有大量分泌物充填；核下空泡移至核上,细胞核回到基底部；间质高度水肿。晚期(排卵后第10-14天)内膜继续增厚,可达5-1Omm。腺体弯曲呈锯齿状,腔内分泌物减少,分泌开始衰竭；螺旋动脉发育,其周围的间质出现早期蜕膜样变。至经前2-3d,间质的蜕膜样变融合成片,伴有颗粒性淋巴细胞浸润,螺旋动脉进一步发育成熟。,(二)子宫内膜的生理性变化,更年期：在增殖期,可有少数腺体轻度扩张；在分泌期,可有少数腺体发育较差,主要表现在腺体的弯曲程度和腺上皮的分泌状态不佳。,绝经后：由于雌激素水平急剧下降,子宫内膜功能层和基底层的分化消失,均由薄层的小腺体和致密间质细胞取代,这种形态被称作单纯萎缩。有的个体在停止排卵后的1-2年内,雌激素水平呈逐渐降低,此时的内膜则表现为不规则增生的图像,并可有核分裂；这种图像若出现在停经3年以后,则应考虑有内源性或外源性雌激素作用的可能性。长期绝经 后,由于萎缩的腺管颈部容易发生阻塞,常可见腺体囊性扩张；部分有小息肉形成,尤其是在使用激素替代疗法者中很常见,可引起绝经后出血。,近期妊娠或产后:此期的子宫内膜广泛蜕膜样变并含有胎盘绒毛、胎盘床和伴随Arias-Stella反应的、分泌旺盛的子宫内膜腺体。(流)产后残留物(包括胎盘绒毛、蜕膜结节或胚 胎组织等)常可导致子宫异常出血。,三、功能性子宫内膜异常,泛指继发于卵巢功能异常的子宫内膜形态学改变。由于卵巢滤泡的生长和维持依赖于机体下丘脑-垂体-卵巢轴的正常功能,当其紊乱时可引起内分泌失衡,卵巢滤泡的成熟在不同阶段的障碍(停止或持续),导致机体雌、孕激素水平绝对或相对减少或增多,子宫内膜的形态也随之发生相应的改变。,临床上可引起子宫出血的常见病因有:子宫内膜息肉、腺肌瘤、肌瘤、宫内避孕器、流产、异位妊娠、增生/恶性肿瘤、妊娠性滋养细胞疾病、恶性血液系统疾病、严重肝肾疾病等。而“功能性出血”则是指非器质性的且无名确病因的,由激素功能的作用引起的子宫出血,其中以生育年龄妇女的无排卵月经、黄体不足或延长最为多见,老年妇女则以子宫内膜 萎缩、崩解最为常见。正常妇女可有偶然的排卵不正常,并不足以导致子宫内膜的形态学改变。,(一)无排卵月经,无排卵的周期是指卵巢有1或多个滤泡发育但并无黄体形成,子宫内膜受滤泡合成的雌激素的作用而增生,但缺乏黄体合成的孕激素作用,不能进一步分化形成分泌期。,卵巢滤泡可以持续发育而不断的合成雌激素从而维持子宫内膜的增生状态,也可退缩闭锁中止雌激素的形成;当体内雌激素水平下降到不能维持子宫内膜时则出现无排卵月经。出血的状况与雌激素刺激的水平相关,相对微弱的刺激导致延长、断续的出血,持续高水平的刺激多引起闭经后大出血。二者均属雌激素突破性出血。,由于刮宫时的出血量和时期不同,送检组织的量多少不一,组织增生的程度也与所受刺激的时间长短有关。持续长达数月数年的可发展为化生-增生-癌,若雌激素在这一过程中受限,内膜可呈碎片状,腺体结构紊乱,需认真观察这些腺体的特征,避免造成低诊断或过诊断。,无排卵月经的内膜形态上类似于增殖期内膜的碎片,含有不完整的腺体和间质；由于背景塌陷,间质细胞可形成紧密、深染、裸核的细胞巢；由于腺体结构萎陷,腺体呈杂乱的碎片状,周围常无间质包绕,上皮胞浆内常含有核碎片。这种在增殖期背景上的腺体和间质崩解提示无排卵月经。,较长雌激素作用的内膜碎片状崩解不突出,若伴有灶性腺体扩张、不规则或分支、出芽则分类为不规则增殖期子宫内膜。无排卵月经还常伴有上皮乳头状合体细胞变(化生)、嗜酸性变、鳞化和间质含纤维素性血栓的薄壁小静脉,但螺旋动脉的发育和间质蜕膜样变不明显。,(二)萎缩和增殖低下,见于正常青春期前和绝经后妇女,是月经初潮和绝经后出血的主要原因。在病理情况下,多见卵巢滤泡不发育或放疗后卵巢衰竭。病变的子宫内膜很薄,活检时组织很少,甚至很难取得。镜下有时仅有少许表面上皮,有时有小片致密的梭形细胞间质和个别小管状腺体,腺上皮立方或矮柱状,胞浆少,核深染。若雌激素低于正常范围但尚能有微弱诱导时,腺上皮可略呈复层,偶见核分裂。,(三)不规则增殖期,由于受持续的或过度的雌激素刺激,子宫内膜的生长超出正常增殖期,但并没达到增生的标准时,即视为不规则增殖期。形态上主要表现为腺体的轮廓和分布不规则,有灶性腺体密集；腺上皮复层、拥挤,细胞核增大、深染；间质致密,有灶性水肿。病变持续可发展为子宫内膜增生。,(四)增 生,子宫内膜增生是指发生在子宫内膜的一组增生性病变,临床常表现为子宫不规则出血。形态学上以腺体结构和腺上皮细胞的异常改变为主要特征,少数可以缓慢发展为癌。一般认为,长期的雌激素刺激和内膜组织中激素受体的异常可能是主要的发病因素。,以往将子宫内膜增生分类为囊性增生、腺瘤样增生及不典型增生。1986年Norris等结合组织学诊断标准的可重复性及其与临床预后的关系,提出了以增生性病变中有无腺上皮细胞异型性作为病变的分类基础。即具有细胞异型性的子宫内膜增生为不典型增生；单纯增生和复合增生则均无细胞异型性,但二者的腺体结构形态改变不同,前者还同时伴有间质成分的增生。,1.单纯增生：单纯增生是由于无孕酮拮抗的雌激素长期刺激所致的子宫内膜生理性反应。雌激素水平的增高可以是内源性的(如反复的无排卵月经、雌激素相关的卵巢肿瘤、多囊卵巢综合征),也可以是外源性的(无孕酮拮抗的雌激素治疗)。其中无排卵月经是最常见的原因,故此型增生多发生在月经初潮和绝经期前的妇女中；如发生排卵或应用孕激素治疗,病变可以退缩。单纯增生一般不会发展为癌。,病变的子宫稍增大,内膜明显增厚,有时呈弥漫息肉状。刮宫物量较大,可混有红色光滑的息肉状组织。镜下病变呈弥漫性,累及内膜的功能层与基底层。由于间质与腺体同时增生而不表现出腺体拥挤。腺体大小不一,轮廓较平滑。腺上皮细胞的形态与正常的晚增殖期相似,不具有异型性。,2.复合增生：复合增生的病因与单纯增生大致相似,但由于病变呈局灶性,可能还与组织中激素受体的分布有关。少数复合增生可以发展为不典型增生,从而影响预后。1993年有报道的21例40岁以下妇女的子宫内膜增生中,4例为复合增生,均在短期药物治疗后,病变退缩并先后受孕,足月分娩。其中3例产后2-3年病变复发仍为复合增生。随诊9-38 年尚未见癌变。,病变的子宫内膜可以增厚或很薄,也可以呈息肉状。与单纯增生不同的是,病变为腺体成分的局灶性增生而不累及间质。刮宫物量可多可少,常混有正常、萎缩或其他类型增生的子宫内膜。病变区腺体拥挤,可以“背靠背”,间质明显减少。腺体的轮廓不规则,或弯曲呈锯齿状,或形成腺腔内乳头。但无腺上皮细胞的异型性。,3.不典型增生：不典型增生的发生与复合增生相似,但部分病例可以缓慢发展为癌。在重度不典型增生中,其癌变率可达30%-50%。因此,严格来讲,此型增生应归属于子宫内膜的上皮内肿瘤(endometrial intraepithelial neoplasia,EIN)。,此型增生限于子宫内膜腺体,腺上皮细胞的异型性是诊断的关键。病变呈局灶性或多灶性分布,其间亦可见正常、萎缩或其它类型增生的腺体。病变区腺体增多,间质减少。增生的腺体不但轮廓不规则,同时具有腺上皮细胞的异型性,即细胞排列的极向紊乱或消失,细胞核增大变圆、不规则,核仁明显,胞浆丰富嗜酸性。按病变的程度,不典型增生可分为 轻、中、重3度。轻度：腺体轮廓稍不规则,腺上皮细胞异型性轻微。重度：腺体轮廓明显不规则,分支状,有腺腔内出芽和乳头状结构,腺上皮细胞异型性明显。中度：病变程度介于二者之间。,由于子宫内膜增生对雌激素有依赖性,生育年龄妇女的子宫内膜增生经刮宫及孕激素类药物治疗后,多数病变可退缩,少数病变持续,极少数可缓慢发展为分化较好的癌。,(五)黄体不足,是指卵巢排卵后孕激素相对或绝对不充分时,子宫内膜发生的相应变化。这种变化可偶然发生于正常妇女,但持续的这种状态临床上往往表现为经前少量出血、经间出血、功能性出血以及早期流产和不孕的重要原因。,要观察这种子宫内膜的分泌期变化,活检应选择在分泌表达最佳的晚分泌期进行；形态上要注意比较子宫内膜的分泌是否与预定周期(按基础体温和活检后的月经推算)吻合,内膜的腺体与腺体之间、腺体与间质之间是否同步。,黄体不足时,子宫内膜的变化多样,有的表现为腺体与间质不同步,如：间质为晚泌期,腺体为中泌期；有的腺体和间质是同步的,但其分泌状态落后于预定周期3-4d；也有的是子宫内膜内同时有增殖期、早泌期和中泌期的腺体存在,这种情况又被称作不规则成熟。由于形态上变化多样而且影响因素也较多,活检以描述和提示性报告为妥。,(六)延迟或不规则脱落,延迟或不规则脱落由于黄体衰退的不及时可导致子宫内膜脱落延迟,临床多见于葡萄胎或流产后；这种衰退的不及时若继发于功能不充分的黄体,则可导致子宫内膜脱落不规则,临床多表现为月经提前且经期延长,其本质仍是黄体不足。形态上,月经第5天刮宫仍可见分泌期子宫内膜,腺体轮廓呈星芒状皱缩；随着出血、崩解明显,腺体进一步退缩,星芒状轮廓较不明显,腺上皮胞浆减少；常混有再生和早增殖期小腺体。伴有较明显的间质炎症细胞浸润和腺体A-S征提示与近期流产有关。,(七)绝经前的功能性异常,绝经前的功能性异常功能性异常在绝经前发生率增多,主要表现为子富内膜增生和分泌过度。分泌过度时,内膜增厚可达1cm;分泌旺盛的腺体扭曲扩张,腔内充满分泌物,弥漫累及功能层和基底层,其间杂有少数发育不佳的小腺体；间质广泛蜕膜样变,螺旋动脉明显,有时可见灶性水肿。诊断时需仔细寻找滋养细胞和绒毛,除外妊娠。这种现象的发生可能与绝经前垂体促性腺激素的产生过量或卵巢黄体囊肿有关。,四、肿瘤,引起子宫出血的最常见良性病变是子宫内膜息肉和黏膜下肌瘤,恶性病变主要是癌,其次为癌肉瘤和间质肉瘤等。,(一)息肉,由局灶性子宫内膜,通常是基底层内膜的过度生长并突入宫腔而形成；近年的研究证实其为单克隆性病变。临床常见于40岁以上妇女,表现为经间出血、月经过多或绝经后出血。由于息肉内含有厚壁血管,摘除不彻底仍可术后淋漓出血。,送检的刮宫物在组织切片中辨认息肉有时较困难,应注意不要误认为局灶性增生或癌。息肉的形态学特点是：(1)组织周边至少三侧有表面上皮,这在刮出物中如为部分息肉或组织破碎有时不易见到；(2)扩张的厚壁血管,形态似螺旋动脉；(3)间质有不同程度的纤维化,而不是活跃的小间质细胞。息肉常伴有腺体结构的改变,与周围正常内膜的腺上皮周期不同步,并常伴有化生。,需要强调的是,若在子宫内膜息肉内出现腺体拥挤、细胞核异常和/或间质高度密集,应注意警惕合并增生、癌和/或腺肉瘤、癌肉瘤的可能性,其发生率大约占息肉的5%。近几年有作者报告的子宫内膜浆液性腺癌中,少数病例在早期大体上可呈息肉样,肿瘤仅累及息肉的部分表层上皮,但同时可伴有腹膜浆液性癌；由于对这种病例需进行正规的手术分期,活检时应尽量避免漏诊。此外,息肉样子宫内膜样癌与息肉的鉴别是前者除了具有恶性的腺上皮外,通常没有息肉的厚壁血管结构和纤维性间质成分。,不典型增生伴有间质肌纤维母细胞化生时,可以呈息肉样突入宫腔,被称作非典型性子宫内膜腺肌瘤样息肉或息肉样腺肌瘤,刮宫诊断时很容易误诊为癌的肌层浸润。鉴别的要点是化生的肌纤维母细胞较子宫壁的平滑肌排列紊乱,细胞核较大且胞浆丰富。,但临床病程进展缓和,经随诊(平均 25.2个月)所有病例均健在;虽然治疗不彻底可病变持续或复发,目前尚未见发展为深肌层或子宫外病变的报道。对希望保留生育的妇女可以保守治疗和随诊观察。,(二)子宫内膜癌,子宫内膜癌是指具有浸润肌层和远处扩散的潜能的、原发于子宫内膜的上皮性肿瘤。按是否依赖雌激素分为两型(表2)。,表2 子宫内膜癌的病因学分型,I型 II型无拮抗雌素 有 无月经状态 前/围绝经 绝经后前期病变 不典型增生 上皮内癌肿瘤级别 低 高肌层浸润 常较浅表 常深层组织学分型 子宫内膜样/黏液性 浆液性/透明细胞生物学行为 进展较慢 侵袭性强基因改变 PTEN突变 P53突变 微卫星不稳定 K-ras突变,1.组织学分类 1988年,国际妇科病理协会(ISGP)依据肿瘤的组织学类型提出的分类见表3。,表3 子宫内膜癌的组织学分类,子宫内膜样腺癌亚型伴鳞状上皮分化 腺癌伴鳞状上皮分化 腺鳞癌分泌型纤毛细胞型浆液性腺癌透明细胞腺癌黏膜性腺癌鳞液性腺癌鳞状细胞癌未分化癌混合癌,按ISGP的组织学分类,子宫内膜癌中占绝大多数(80%)的为子宫内膜样腺癌,这类肿瘤的激素受体水平较高,组织学上具有子宫内膜的分化,并常伴有鳞状上皮化生或其它变异成分而分类为各种亚型,如分泌型、纤毛细胞型等。近几年又增加了乳头状(papillary)和支持细胞型(Sertoliform)二个新的亚型,多数预后较好。,少数子宫内膜癌表现为与其它苗勒组织(卵巢、卵管、宫 颈和阴道)相类似的上皮分化,而肿瘤的激素受体水平较低。这些类型的子宫内膜癌约占20%,多数侵袭性较强,复发率可高达60%。,2.组织学特征(1)子宫内膜样腺癌：瘤组织由不规则的子宫内膜样腺体构成,腺体之间的间质很少或消失,有腺体“背靠背”和无间质成分的腺腔内“搭桥”或“筛状”结构。瘤组织以实性结构为主,细胞异型性明显。子宫内膜样腺癌的亚型主要有以下几种：,子宫内膜样腺癌伴鳞状上皮分化：较常见,发生率大约为25%。肿瘤的鳞状上皮分化与腺体的分化相平行,即分化好的腺癌伴有良性鳞状上皮分化,分化差的腺癌则伴有鳞癌；腺体中分化时,其鳞状上皮成分常具有一定异型性。乳头状子宫内膜样腺癌：较常见,又称“绒毛腺管状子宫内膜样腺癌”或“高分化乳头状腺癌”。形态上很像结肠的绒毛腺管状腺瘤,乳头细而长,被复分化较好的子宫内膜样腺上皮。,分泌型子宫内膜样腺癌：瘤组织有明显的分泌性改变,很像排卵后7-8d的子宫内膜。这种分泌性改变多发生在绝经期前或用孕激素治疗的高分化子宫内膜样腺癌,其分泌状态受到机体激素环境的影响。纤毛细胞型子宫内膜样腺癌：极少见。肿瘤的腺体由胞浆丰富、明显嗜酸性的纤毛细胞构成,细胞核圆形或卵圆形,有的胞浆内有空泡。支持细胞型子宫内膜样腺癌：很少见,形态上很像卵巢的支持细胞瘤。这种结构较多见于发生在卵巢的子宫内膜样腺癌,近年来有少数原发于子宫内膜的病例报道。,(2)浆液性腺癌：又称乳头状浆液性腺癌,发生率占子宫内膜癌的 1.1%-10%。组织学上,肿瘤以复杂分枝的乳头状结构为主,于卵巢的浆液性乳头状癌相似,约33%的病例含有砂粒体。肿瘤具有侵袭淋巴管的倾向,复发率高,预后差。约70%-87%的病例诊断时已有肌层的浸润或淋巴管内瘤栓,50%临床I期的病例子术时已有盆、腹腔播散、卵巢、输卵管、盆壁、大网膜、腹主动脉旁和/或盆腔淋巴结及肝内播散。,(3)透明细胞腺癌：占子宫内膜癌的1.0%-5.5%,形态上与发生在卵巢的透明细胞癌相似。(4)黏液性腺癌：肿瘤以含粘液的腺癌为主,发生率占子宫内膜癌的 1%-9%组织学上与宫颈的粘液腺癌相似。诊断时需除外转移性,原发的子宫内膜粘液腺癌常与典型的子宫内膜样腺癌或增生的子宫内膜混合存在,病变之间常有移行现象。,(5)鳞状细胞癌：很少见,发生率占子宫内膜癌的0.1%。一般发生在老年妇女,常(25%)伴子宫积脓或子宫鱼鳞病。目前认为,肿瘤的发生可能与腺上皮的鳞化有关,或直接来源于柱状上皮与基底膜之间的储备细胞。肿瘤的预后差,放、化疗均不敏感。临床I期 的病例中,40%在3年内死亡。,(6)未分化癌：非常少见。主要包括小细胞型、梭形细胞型和大细胞型,常与其他类型的子宫内膜腺癌或恶性中胚叶混合同时存在。诊断时需除外淋巴瘤或肉瘤。肿瘤转移率高,预后差。,谢谢！,