肝再生增强因子在肾间质纤维化中的作用及其应用研究进展.docx

肝再生增强因子在肾间质纤维化中的作用及其应用研究进展于琼，蒲涛，于泓*基金项目：国家自然科学基金O遵义医科大学附属医院泌尿内科，贵州遵义，563000通讯作者：于泓，E-mail：【摘要】肾间质纤维化是慢性肾病发生发展过程中的重要病理特征之一。在肾损伤的过程中，分布于肾脏细胞内的肝再生增强因子的表达发生上调，并通过免疫调控、提高氧化酸化能力和疏基氧化酶作用等生物学功能参与肾损伤的调控。肾间质纤维化与上皮细胞-间充质细胞转分化相关，并受转化生长因子诱导，而肝细胞再生增强因子可从抗肾小管细胞凋亡、阻止转化生长因子-信号通路与抑制细胞外基质合成、刺激细胞外基质降解、阻断信号通路以及抑制炎症反应等多个方面参与肾间质纤维化的发生发展过程，以保护肾脏的生物学特性和功能。因此，肝细胞再生增强因子有望预防和减轻肾损伤的作用靶点之一。本文通过对近年来肝再生增强因子对肾纤维化的调控研究作进一步综述，以期为肝再生增强因子的后续研究提供参考。【关键词】肝再生增强因子；肾间质纤维化；肾小管上皮细胞；研究进展TheroleandapplicationofaugmenterofliverregenerationinrenalinterstitialfibrosisYuQiong,PuTao,YuHong*FundProgram：NationalNaturalScienceFoundationofChina()DepartmentofUrology,AffiliatedHospitalofZunyiMedicalUniversity,ZunyiCity,GuizhouProvince,563099,ChinaCorrespondingauthor：YuHong»Email：AbstractRenalinterstitialfibrosisisoneoftheimportantpathologicalfeaturesinthepathogenesisanddevelopmentofchronickidneydisease.Intheprocessofkidneyinjury,theexpressionofenhancerfactorsofliverregenerationdistributedinkidneycellsisup-regulated,andtheyparticipateintheregulationofkidneyinjurythroughimmunologicalregulation,enhancementofoxidativeacidificationabilityandthioloxidaseaction.Renalinterstitialfibrosisisassociatedwithepithelial-mesenchymaltransdifferentiationandisinducedbytransforminggrowthfactors,Andlivercellregenerationenhancementfactorfromrenaltubularcellapoptosisresistance,preventtransforminggrowthfactorbetasignalingpathwaysandinhibitionofextracellularmatrixsynthesis,stimulatetheextracellularmatrixdegradation,blocksignalingpathwaysandinhibitinflammationinvolvedinmanyways,suchastheoccurrenceofrenalinterstitialfibrosisdevelopmentprocess,inordertoprotectthebiologicalcharacteristicsandfunctionofthekidney.Therefore,enhancerfactorofhepatocyteregenerationisexpectedtobeoneofthetargetsofrenalinjurypreventionandalleviation.Inthispaper,theregulationofliverregenerationenhancerfactorsonrenalfibrosisinrecentyearswasreviewed,inordertoprovidereferenceforthefollow-upstudyofliverregenerationenhancerfactors.KeywordsLiverregenerationenhancementfactor;Renalinterstitialfibrosis;Renaltubularepithelialcells;Theresearchprogress慢性肾脏病(ChroniCkidneydisease,CKD)会随着病理改变最终发展为终末期肾病。近些年来，CKD的发病率呈明显上升趋势，在我国CKD总患病率已超过10%,并逐渐发展成为继肿瘤、心脑血管病变、糖尿病之后严重影响人类健康的疾病类型之一川。肾间质纤维化(Renalinterstitialfibrosis,RIF)是导致CKD进展为终末期肾病的关键病理特征之一。而RIF的病理进展过程受细胞凋亡、增殖、分化、氧化应激、炎症和细胞因子等多因素的调控，其包含了肾小管上皮细胞的损伤、成纤维细胞的活化与增值、肾小管周围毛细血管通透性的改变以及细胞外基质沉积等病理特征E文因此，对肾纤维化过程的调控已成为延缓慢性肾病进展的具有吸引力的治疗靶点。值得注意的是，肝再生增强因子(AUgmemerofliverregeneration,ALR)是一种广泛分布于哺乳动物所有组织中的多功能生长因子，包括肾脏。近年来，临床工作者对该指标的研究集中于肝脏，与其他疾病有关的研究相对较少叫然而，有关动物实验研究结果显示，予以缺血再灌注大鼠外源性注射重组肝再生增强因子，对肾小管上皮细胞缺血再灌注损伤有着抗凋亡效果，说明对受损肾脏起到明显的保护作用。但目前临床尚未明确ALR在肾小管间质损伤过程中的角色及其作用机制。因此，本文就ALR在肾间质纤维化进程中的作用机制及其临床应用进展作进一步综述，以期为后续研究提供合理的理论参考。1 .肝再生增强因子概述肝再生增强因子是上世纪七十年代中期被发现于大鼠肝脏和肾脏切除后的再生肝细胞内，稳定性和特异性都比较强，是蛋白质的一种，对肝细胞DNA合成有明显的刺激作用，在肝细胞增殖和肝脏再生中起着重要作用，在当时被称作是肝刺激物。有学者在大鼠肝脏再生肝细胞中发现了具有刺激肝细胞再生的特异性因子，即肝脏再生增强因子，它与肝刺激物有着近似的组织来源、生物学特性和理化性质，逐渐证实为二者属于同种物质。除肝脏外，肝细胞再生增强因子也可分布于肾脏。体外动物实验研究结果显示，肝细胞再生增强因子散在分布于正常大鼠肾组织内，通常表达于远曲小管和集合供管上皮细胞胞浆、髓质区髓裤中，几乎不在皮质区小管细胞和肾小球细胞中表达。此外，肝细胞再生增强因子表达量随时间延长而增加，与肾小管上皮细胞再生为正相关关系，但确切机制尚未得到定论。2 .肾间质纤维化概述肾小管间质纤维化(TIF)的是一个复杂的病理过程，包括炎症细胞浸润、肾小管上皮细胞(TECS)丢失、上皮间质转化(EMT)、肌成纤维细胞堆积和过度的细胞外基质(ECM)沉积。其中，肾纤维化的特征之一是过量的ECM沉积，而ECM沉积可导致肾功能衰竭【。因此，ECM过量和减少之间的不平衡可能导致肾小球硬化和小管间质纤维化。值得注意的是，许多信号通路参与了肾脏纤维化，包括核因子b(NF-b)Wl转化生长因子-l(TGF-l)/Smadl、Notch、Wnt、HedgehOg四、磷脂酰肌静.3激酶(PI3KAKT)、转录/信号转导和转录激活因子(JAK-STAT)>RHO/RHOcoil激酶(ROCK)和肿瘤坏死因子(TNF-(X)等。然而,在这些通路中，TGF-01Smad信号通路被认为是介导肾纤维化和慢性肾脏疾病进展的中心通路，TGF-lSmad信号通路与纤维化期间的其他信号通路广泛相关t,41o肾上皮细胞损伤可由缺血和毒素引起，在许多疾病中诱发蛋白尿，如肾小球肾炎、糖尿病肾病或高血压肾病，并可能导致成纤维细胞增殖和巨噬细胞浸润U5,。TGF-l从受损和浸润的细胞中释放，作用于肾成纤维细胞，导致上皮-间质转化(EMT)和异常的ECM沉积。3 .肝再生增强因子在肾间质纤维化中的作用机制3.1 TGF-通路介导ALR在TIF中的作用肾小管上皮-间充质转化在肾小管间质纤维化的发展过程中扮演重要的角色，进而导致慢性肾病的发生。然而，相关研究表明：在缺血和/或中毒性急性肾损伤(AKl)的小鼠模型中，ALR的表达上调，以利于增强肾小管细胞的再生，改善肾功能障碍1电网。值得注意的是，ALR是否通过调控EMT来间接影响TIF的进程，有证据表明重组人ALR参与调控转化生长因子I(TGF-PI)诱导的肾小管EMT,已知TGF-l是一种促肾小管上皮-间充质转化细胞因子，通过激活间质成纤维细胞、肌成纤维细胞和小管上皮细胞以及增加ECM(细胞外基质)蛋白的生成，进一步诱导肾纤维化的发生RR。TGF-l也通过EMT诱导肾小管上皮细胞向肌成纤维细胞转化介导肾纤维化12叫而ALR对TGF-l诱导的肾小管上皮-间充质转化抑制作用已被证明与在转录和翻译水平上抑制TGF-M激活的Smad2、Smad3和NF-B磷酸化和下调转化生长因子受体II型(TR11)的表达有关12久相关研究表明，UUO诱导的梗阻损伤激活了Smad2和Smad3蛋白的磷酸化,进而激活了UUo大鼠TGF-仪SmadS通路的下游信号通路,而外源性ALR(rhALR)抑制UUO大鼠Smad2和Smad3磷酸化hLTGF-l由于其抗炎和纤维化作用，在肾损伤早期的肾修复过程中被证实是一种抗炎细胞因子【26。在新月体肾小球肾炎小鼠模型中，TGF-l抑制炎症细胞因子的释放以及巨噬细胞和CD3+T细胞的浸润，以保护受损的肾脏】。止匕外，TGF-l也可促进巨噬细胞由促炎Ml型向抗炎M2型转化P*然而，短期激活会促进肾修复过程，而长期激活会导致肾纤维化。有趣的是，TGF-l还可通过Smad7阻断NF-B通路与-cateninFoxoComPIeX相互作用四0。,或调节c-Junn端激酶信号通路来发挥抗炎作用】。在小鼠UUO和缺血/再灌注模型中，TGF-l也促进-cateninT-cellfactor(TCF)的相互作用，从而通过促进-catenin与Foxo和TCF的结合，同时驱动抗炎和促纤维化反应】。众所周知，TGF-l在EMT发生中的作用已非常明确，研究发现90%以上的EMT的发生都受到TGF-的直接或间接诱导3】。相关研究表明B叫雷帕霉素与敲除Beclin1基因来作为上调或下调自噬水平的方法，发现EMT过程受到自噬的负调控，雷帕霉素可以通过增强自噬和抑制EMT而减轻梗阻性肾病肾纤维化,而转录因子Snaill是一种含有锌指结构的DNA结合蛋白，是诱导EMT的关键促进调节因子以促进肾纤维化2叫此外，相关研究表明：ALR参与了缺血再灌注诱导的HK-2细胞自噬过程，下调HK-2细胞23kDALR表达可以使自噬水平升高，而抑制自噬则使HK-2凋亡水平增加。故而ALR也可能通过自噬影响EMT的水平从而影响肾间质纤维化ML3.2 抗凋亡介导ALR在TIF中的作用肝再生增强因子是一种抗凋亡因子，在大鼠肾I/R损伤后高表达于肾皮质、髓质肾小管中。已有研究表明外源性ALR可促进肾小管再生。缺血再灌注(Ischemiareperfusion,I/R)是急性肾损伤(AKI)最常见的原因，可诱导肾上皮小管细胞凋亡。线粒体功能障碍是I/r诱导细胞凋亡的主要原因之一。越来越多的证据表明电35,alr的下调抑制HNKl和Parkin的活化、加重了线粒体功能障碍、增加了线粒体活性氧(Rc)S)水平，通过抑制线粒体自噬导致细胞凋亡增加，PINKl/parkin介导的线粒体自噬可能通过清除受损的线粒体和保存健康的线粒体延缓肾间质纤维化的发生发展。也有研究表明，重组ALR可刺激肾小管上皮细胞增殖，对肾小管细胞凋亡进程起到明显的抑制作用，在此基础上控制肾间质纤维化发展。且ALR,在庆大霉素和IZr诱导的急性肾损伤中表达增加，并改善肾损伤，这可能与ALR抑制肾小管细胞凋亡Ml、阻止NF-KB通路激活和保护线粒体功能有关13刀，而下调ALR表达可通过AMPKZmTOR途径来诱导细胞的自噬过程。相关研究表明阳】，干扰HK-2细胞中ALR的表达可增加RC)S水平，激活AMPK/mT0R通路，增加I/R处理诱导的自噬通量水平，化合物C抑制自噬可诱导细胞凋亡。自噬和凋亡是两种不同的自我破坏过程,通常发生在同一细胞中，其顺序主要是自噬先于凋亡。这两者是相互排斥的，因为抑制自噬往往会加剧细胞的凋亡网。此外，ALR抑制顺伯或马载铃酸I诱导的自噬可促进CaSPaSe相关凋亡通路回,过表达自噬蛋白可阻止肾小管细胞中caspase的激活和凋亡口汽从而控制肾间质纤维化的发展。因此，ALR在AKl中具有肾保护作用，以及抑制凋亡、预防炎症、纤维化减弱和调节线粒体生物发生等作用。已知线粒体功能与细胞凋亡密切相关。细胞应激状态下，如缺血、缺氧和葡萄糖剥夺，均可导致线粒体损伤或功能障碍。此外相关研究表明U叫ALR的下调也可加重线粒体损伤或功能障碍，表现为线粒体呼吸蛋白腺甘三磷酸(ATP)合酶亚基、细胞色素c氧化酶亚基1和烟酰胺腺嚓吟二核甘酸脱氢酶(泛素)亚基的下降，以及线粒体活性氧(ROS)水平和细胞死亡因子的增加，进一步促使肾小管上皮细胞(HK-2细胞)凋亡的发生。也有研究提出'IALR的过表达可能通过抑制线粒体裂变和促进线粒体内膜(MlM)融合来保护线粒体功能，以利于减少HK-2细胞的凋亡，而线粒体的裂变过程可能是通过mT0R4E-BPl信号通路来介导的。值得注意的是，相关研究发现刊：PINKl/Parkin可介导线粒体自噬而抑制肾纤维化过程。在健康线粒体中，PINKl构成性地插入线粒体内膜，并通过蛋白水解迅速降解以保持低水平表达。当线粒体受损时，PINKl积聚在线粒体外膜(MOM)±,MOM从胞质中吸收Parkin并磷酸化其泛素连接酶。磷酸化后，Parkin将MOM中的各种蛋白泛素化，通过结合自噬蛋白P62和微管相关蛋白1轻链3(MAPILC3B/LC3B)将泛素线粒体传递到自噬体，诱导自噬和受损线粒体的清除均。而在肾脏的损伤过程中，ALR的增加可活化PINKl和Parkin途径介导的线粒体自噬，以减少HK-2细胞的凋亡，从而在肾脏疾病中发挥了肾脏保护作用。此外，ALR也可通过影响AMPKmTOR信号通路，降低自噬通量，以抵抗HK-2细胞的凋亡。因此，在肾损伤所致肾纤维化，甚至慢性肾病和终末期肾病的发生发展过程中，ALR的产生可通过抑制线粒体损伤或功能障碍，以及介导线粒体自噬来抵抗肾小管上皮细胞的凋亡，从而抑制肾纤维化的进展。3.3 抗炎症介导ALR在TIF中的作用已知炎症是缺血再灌注损伤(ISChemiareperfusioninjury,IRI)中肾脏损伤的起始和加重的主要组成部分。在炎症状态下，中性粒细胞脱颗粒可导致炎症组织中正常细胞的破坏。有确凿证据表明46,促炎细胞因子如肿瘤坏死因子(TNF)-a、白细胞介素-l(IL-ip)和白细胞介素-6(IL-6)参与了缺血再灌注后反应。这被发现的缺陷IL-l信号和TNF-a信号导致趋化因子上调降低和中性粒细胞浸润减弱所证实。且核因子B(NF-KB)由一系列参与调节多种生物反应的转录因子组成。通过细胞质复合物的核易位激活NF-B以诱导促炎基因的转录，并在炎症反应中发挥着核心作用。核因子NF-B通路长期以来被认为是一种典型的促炎信号通路，主要基于NF-KB在促炎基因(包括细胞因子、趋化因子和粘附分子)表达中的作用切。转录因子p65是NF-KB家族成员，大多数NF-KB靶基因受p65调控A%p65基因敲除的大鼠外周血管炎症较少49。相关研究发现因)：i/r后rhALR处理降低了p65mRNA和蛋白的表达，并显著抑制了NF-KB的活化，这可能与下调细胞因子和趋化因子的表达有关。最近的研究表明5叫rhALR可减少I/R诱导的中性粒细胞浸润，还能抑制MCP-I、IL-甲、IL-6mRNA和蛋白的表达。值得注意的是,炎症与MAPK和NF-jB通路的激活有关,HR可刺激ERK.JNK和p38磷酸化，并导致NF-jB向细胞核转移,且下调ALR可抑制ERK>JNK和p38的磷酸化，以及NF-jB的转录活性，从而参与HK-2细胞H/R的进程并通过沉默ALR抑制MAPK途径下调促炎细胞因子来改善H/R的炎症。目前已经发现TLR4NF-jB信号通路参与了几个纤维化过程(包括肝脏、心脏)15,hLi等人发现红景天昔(Sal)在抗炎和肾保护作用中的潜在作用机制，通过改善肾功能，减轻了体外细胞基质的沉积，缓解了UUC)小鼠和tgf-bl诱导的HK-2细胞中EMT标志物的蛋白表达水平。此外，Sal处理显著减少炎症因子(IL-lb>IL-6和TNF-a)的释放，并抑制脂多糖诱导的HK-2细胞的TLR4NF-jB和MAPK信号通路。也有研究表明Bl：姜黄素分别通过TLR4/NF-jB途径缓解TGF-bl诱导的HK-2细胞和Ips诱导的HK-2细胞的EMT和炎症反应。也有研究提出人脐带来源间充质干细胞(humsc)条件培养基(CM)对肾小管间质炎症和RIF的影响。结果表明Bl,hucMSC-CM对UUo诱导的RlF具有保护作用，并通过抑制TLR4NF-jB信号通路实现抗炎作用。综上所述，ALR可能通过TLR4/NF-jB通路来影响肾间质纤维化的发展进程。3.4 促进细胞外基质降解介导ALR在TIF中的作用细胞外基质是经细胞分泌至细胞外间质的物质，形成复杂网络结构，可对组织结构起到连接作用，也能对细胞和组织生理活动起到调节作用Bl。它是间质和上皮血管基质的重要结构成分，由胶原蛋白、蛋白多糖、弹性蛋白和糖蛋白构成。RlF的存在与细胞外基质合成和降解失衡之间存在明显相关性。组织金属蛋白酶抑制物(TIMP)和基质金属蛋白筋(MMP)两种酶系的调控对细胞外基质降解作用明显。其中，MMP对大部分细胞外基质蛋白具有降解作用，对细胞外基质有着明显的降解作用5儿而TlMP对MMP具有特异性抑制作用，它能够明显抑制MMP的生物学活性，破坏其在降解细胞外基质方面的作用。在RlF发展进程中，TlMP表达的上调，通过抑制MMP的活性使得细胞外基质过度沉积于肾脏组织内，这也就意味着MMP/TIMP的失衡在促进RIF发展进程中发挥着重要的作用。此外，有研究表明通过切除大鼠模型肾脏组织，可以从中看出ALR对肾脏组织内细胞外基质沉积具有明显的抑制作用，进而对RIF发展进程起到抑制作用5%由此可以看出，rhALR可对TIMP-I表述起到抑制作用，使得MMP-9的活性与表达水平增强，在细胞外基质的降解中发挥着重要作用，以清除过度沉积的细胞外基质。在梗阻性肾损伤发生初期，内源性ALR水平的增加可能是机体保护性机制的一种，而损伤加重会削弱该反应，使得肾脏纤维化加重。4 .肝再生增强因子在肾纤维化中的应用相关研究发现BLALR在损伤和再生肾小管上皮细胞(RTECs)中的表达随损伤加重而增加，并观察到ALR抑制肾组织局部炎症病理改变，促进RTECS的再生和修复。此外，rhALR能明显降低慢性肾衰竭模型大鼠血清中BUN及Scr含量，改善肾间质纤维化及肾小球硬化，延缓病变的恶化。相关研究报道【5%应用rhALR人为干预后，大鼠体内毒素水平减低，肾小球硬化程度减轻，IV型胶原、TIMP-I的表达减少，MMP-9的表达增加，ECM沉积减轻。rhALR可以通过作用于MMP-9"IMP-I延缓肾小球硬化的进程，对5/6肾切除大鼠慢性肾衰竭模型有保护作用。而大鼠与人具有高度同源性，有相关研究表明ALR在各种大鼠模型中可以通过多种信号通路间接影响肾间质纤维化进程.】，故可以猜测ALR在临床上也可以作为治疗肾间质纤维化的一种手段。值得注意的是，在许多疾病模型中，基于抑制TGF-pSmad信号通路的治疗方法已被报道可减少肾损伤和纤维化，而过度表达TGF-l可诱导肾纤维化。因此，抑制TGF-P信号通路也有望成为预防肾纤维化的潜在靶点158.5叫也有研究指出mTOR抑制剂靶向输送至肾脏以避免不良事件的研究主要集中在纳米药物、微球、偶联物和在特定肾脏细胞类型中积累的自组装水凝胶，而雷帕霉素作为一种疏水化合物，在聚合物装置中有效配制，已被证明在药物洗脱支架中用于防止再狭窄，并且囊下递送载雷帕霉素的微球可以抑制肾脏的炎症和纤维化反应，同时限制全身不良反应15叫此外，肌存单磷酸脱氢酶(IMPDH)的非竞争性抑制剂麦考酚酸(MPA),其酯前药霉酚酸酯(MMF)强烈抑制T和b淋巴细胞的增殖，以用于预防急性和慢性异体移植排斥反应，并提出BMS-566419和类似的抑制剂具有与MMF相当的有益效果，是治疗纤维化肾病的潜在候选药物仿叫结语与展望综上所述，肝细胞再生增强因子生物学效应明显，在肾脏疾病的发生发展中发挥着不可缺少的作用，但其确切机制需临床研究者延长研究时间、增加研究样本来进行更为广泛而深入的探讨。随着医疗卫生事业的发展和相关研究的不断深入，肝细胞再生增强因子在肾间质纤维化发展进程中的作用机制将会逐一被探明，有助于肾脏疾病研究人员从更多层面了解以肾间质纤维化为代表的肾脏疾病的发生原因、症状表现、防范与治疗措施以及预后开展情况，也可从不同方面对肝细胞再生增强因子的组织表达、生物学功能和免疫调节功能的发挥进行探讨，可在临床上通过应用肝细胞再生增强因子来对肾脏疾病纤维化的预防与治疗中发挥着重要作用，在此基础上帮助肾脏纤维化疾病患者控制原有疾病发展进程，也利于降低肾脏纤维化疾病高危患者发病风险，以改善预后，更能通过对肝细胞再生增强因子在肾间质纤维化中作用的研究来为肾脏疾病的诊断提供新的思考方向，推动我国医疗卫生事业更好地发展。参考文献1 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