传染病-病毒性肝炎.ppt

病毒性肝炎Viral hepatitis,重庆医科大学附属成都第二临床医学院 李 宇 副主任医师,主线,课时一：病原学（A-E）课时一：流行病学（A-E）课时二：发病机制、病理（重点:乙肝）课时二：病理生理、临床表现（重点:乙肝）课时三：实验室检查课时三：诊断课时四：治疗、预防、预后,病毒性肝炎（viral hepatitis）是由多种肝炎病毒引起的，以肝脏损害为主的一组全身性传染病。,临床表现相似，以疲乏、食欲减退、肝功能异常为主要表现，部分病例出现黄疸。,甲型和戊型肝炎病毒主要引起急性感染，经粪口途径传播，有季节性，可引起暴发流行。乙、丙、丁型肝炎常表现为慢性经过，主要经血液传播，无季节性，多为散发，并可发展为肝硬化和肝细胞癌。,病 原 学,病原学：甲型肝炎病毒（HAV）,人嗜肝RNA病毒（Heparnavirus）科直径2732nm，无包膜，球形单股RNA，7.5kb肝细胞胞浆内复制，通过胆汁从粪便中排出,电镜下可见空心和实心两种颗粒存在实心颗粒：成熟的病毒颗粒空心颗粒：不完整的病毒颗粒，仅含衣壳蛋白，无核酸,HAV,图 HAV电镜照片，无包膜，球形，20面体对称,病原学：甲型肝炎病毒（HAV）,HAV只有1个血清型和1个抗原抗体系统，即 HAV 抗HAVIgM型抗HAV仅存在于起病后36个月之内，是近期感染的标志。IgG型抗HAV可保存多年，是既往感染的标志。,病原学：甲型肝炎病毒（HAV）,HAV基因组三大部分及聚合蛋白结构,ORF(open reading frame),病原学：乙型肝炎病毒（HBV）,嗜肝DNA病毒（Hepadnavirus）科该病毒科的其他成员有：土拔鼠肝炎病毒地松鼠肝炎病毒、鸭乙型肝炎病毒易感动物：黑猩猩对外界抵抗力很强,病原学：乙型肝炎病毒（HBV）小球形颗粒：直径1525nm管形颗粒：直径22nm、长50230nm大球形颗粒：直径42nm,大球形颗粒（Dane颗粒）,管形颗粒,小球形颗粒,图 HBV三种颗粒，电镜，负染120000,病原学：乙型肝炎病毒（HBV）包膜：含HBsAg、糖蛋白与细胞脂肪核心：含环状双股DNA、DNAP、HBcAg和HBeAg，是病毒复制的主体。,病原学：乙型肝炎病毒（HBV）HBV基因组又称HBV DNA环状部分双股DNA：全长3182bp长的负链（L）：分 S、C、P、X区短的正链（S）,图 HBV基因组结构,S区：前S1、前S2、S基因编码前S1、前S2蛋白、HBsAgC区：编码HBcAg前C区：编码HBeAgP区：编码DNAPX区：编码HBxAg,mRNA中间体进行逆转录缺乏校对酶，HBV DNA序列易发生变异S区变异：HBsAg亚型转变及血清HBsAg阴性CHBP区变异：HBV复制停止，YMDD变异X区变异：HBxAg合成障碍前C区变异：HBeAg阴性DNA阳性ALT异常,变 异,HBV在肝细胞中的复制周期,图 急性乙肝血清特异抗原和抗体动态变化,总-抗HBc,抗HBc-IgM,病原学：丙型肝炎病毒（HCV）,1991年国际病毒命名委员会将HCV归入黄病毒（Flavivirus）科丙型肝炎病毒属。HCV VLPs：55nm直径的球形颗粒。包膜和表面突起 核心部分：33nm直径，核壳蛋白包被，内含 单股正链RNA基因组,病原学：丙型肝炎病毒（HCV）,编码区核蛋白（C）区包膜蛋白（E）区非结构（NS）区 分为NS2、NS3、NS4、NS5等区 NS4和NS5都可分出A、B两区。,非编码区5端非编码区（5NCR）3 端非编码区（3NCR）,图 HCV基因组结构图,病原学：丁型肝炎病毒（HDV）,HDV是沙粒病毒科（Arenaviridae）病毒属（Deltavirus）的成员。,图 HDV示意图及电镜图,病原学：丁型肝炎病毒（HDV）HDV：球形，直径3537nm核心：病毒基因组（单股环状闭合负链RNA）和抗原所组成的核糖核蛋白体包膜：嗜肝DNA病毒表面抗原（人类为HBsAg）,病原学：丁型肝炎病毒（HDV）HDV可与HBV同时感染人体，也可以在HBV感染的基础上引起重叠感染。当HBV感染结束时，HDV感染已随之结束。同时，HDV基因复制和表达能影响HBV基因复制和表达，反之亦然。,病原学 戊型肝炎病毒（HEV）,HEV病毒颗粒呈球状，无包膜，表面不规则，直径2734nm，在胞浆中装配，呈晶格状排列，可形成包涵体,病原学 戊型肝炎病毒（HEV）,单股正链RNA：全长7.5kb结构区非结构区,有3个部分重叠的ORFORF-1编码非结构蛋白ORF-2编码核壳蛋白ORF-3编码部分核壳蛋白,图 HEV三个部分重叠的开放读码框,五种肝炎病毒,流行病学,流行病学 甲型肝炎,传染源急性期患者和亚临床感染者起病前2周到ALT高峰期后1周，传染性最强 传播途径粪口途径是主要传播途径,流行病学 甲型肝炎易感人群：普遍易感流行特征与居住条件、卫生习惯及教育程度密切相关水源、食物被污染可呈爆发流行秋冬季发病率较高,流行病学 乙型肝炎,传染源急性、慢性患者、亚临床患者和病毒携带者以慢性患者和病毒携带者最为重要传染性贯穿整个病程,流行病学 乙型肝炎传播途径（医源性和非医源性经血液传播是基本途径）血液传播：为最主要的传播途径。母婴传播：可发生在宫内传播，产程中传播和产后密切接触传播。密切接触传播：现已证实唾液、精液和阴道分泌物中都可检出HBV。其他如虫媒传播途径 等尚未得到 证实。,流行病学 乙型肝炎易感人群抗HBs阴性者均易感高危人群 新生儿 医务人员 职业献血员,流行病学 乙型肝炎流行特征世界性分布：分为高、中和低度三类流行区，我国属高度流行区。与年龄、性别有关：随着年龄的增长HBsAg阳性率有逐渐增长的趋势，男性患者和携带者多于女性。以散发为主，有家庭聚集现象，暴发仅见于输血后肝炎和血液透析中心。无明显季节性。,流行病学 乙型肝炎,全世界约有3.5亿人患有慢性感染，估计每年有60万人死于急性或慢性感染。在儿童时期获得的慢性感染的成年人中，25%会因慢性感染死于肝硬化或肝癌。HBV的传染性比HIV强50-100倍乙型肝炎可通过接种安全有效的疫苗来加以预防,流行病学 丙型肝炎,传染源主要为急、慢性患者，以慢性患者尤为重要。血清抗HCV阳性的亚临床感染者也可能长期存在传染性。传播途径输血和注射途径传播密切生活接触传播性接触传播母婴传播,易感人群凡未感染过HCV者均易感高危人群：经常使用血制品者，长期接受血液透析治疗患者和静脉药瘾者等流行特征呈全球分布，无明显地理界限南欧、中东、南美和部分亚洲国家较高，西欧、北美和澳大利亚较低我国为高发区,流行病学 丁型肝炎,传染源急性或慢性丁型肝炎患者HDV及HBV携带者传播途径：类似乙型肝炎血液传播日常生活接触传播性接触传播母婴垂直传播,易感人群同时感染：指HBV和HDV同时感染，感染对象是正常人群或未受HBV感染的人群。重叠感染：指在慢性HBV感染的基础上感染HDV，感染对象是已受HBV感染的人群。流行特征全球性分布（意大利南部，40-50%）呈散发性发病和暴发流行，以散发性为主,流行病学 戊型肝炎,传染源患者及隐性感染者动物（家猪、羊和野鼠等）可能是一种重要的传染源，并可能作为HEV的贮存宿主 传播途径粪口传播：是主要的传播途径,易感人群未受过HEV感染者普遍易感青壮年及孕妇发病率较高，儿童发病率较低 流行病学特征主要见于亚洲、非洲和美洲的一些发展中国家，发达国家也有散发病例有明显的季节性，多散发于雨季后男性发病率高于女性,发病机制,发病机制 甲型肝炎,HAV口胃肠道血流肝脏复制经胆汁排入肠道经粪便排出直接破坏免疫介导肝损（细胞免疫）CD8+T细胞 免疫复合物（体液免疫）参与发病,发病机制 乙型肝炎,HBV经皮肤黏膜血流肝脏（及其他器官）复制血流免疫系统（T/B淋巴细胞）细胞/体液免疫病毒清除CD8+：识别肝细胞膜表达的HBcAg和MHC-肝细胞溶解（T细胞毒反应）CD4+：识别B细胞膜表达的HBsAg、HBcAg和MHC-B细胞释放抗-HBs清除病毒（迟发型超敏反应）不同的免疫应答可能是免疫遗传学差异有关。,图 慢性乙肝血清特异抗原和抗体动态变化,HBeAg,HBV-DNA,HBsAg,发病机制 丙型肝炎,急性HCV感染：可能是HCV直接损害作用 慢性HCV感染（HCV的易变性帮助逃避免疫反应）病毒的细胞毒作用免疫介导肝内以CD8+浸润为主HCV感染者有许多自身免疫性疾病的表现，且短期激素治疗可以降低转氨酶水平,发病机制 丁型肝炎,CD8+T细胞攻击HDV复制过程及其表达产物对肝细胞有直接损伤作用，有待于进一步证实。,发病机制 戊型肝炎,HEV经口胃肠道血流(病毒血症)肝脏复制排入血液和胆汁经粪便排出细胞免疫反应细胞毒性T淋巴细胞（CTL）NK细胞,病理解剖,病理解剖 急性肝炎,全小叶性病变肝细胞肿胀、水样变性及气球样变嗜酸性变、凋亡小体形成散在的点、灶状坏死窦Kupffer细胞增生，窦内淋巴细胞、单核细胞增多汇管区呈轻至中度炎症反应,图1 汇管区炎细胞浸润，向肝实质溢出。无界面炎症。图2 肝细胞肿胀、气球样变，均匀分布。血窦细胞反应活跃。肝细胞、kupffer细胞胆色素沉积，毛细胆管淤胆。图3 腺泡带显著炎症坏死，腺泡内炎症活跃。图4 终末肝小静脉周围炎症坏死，网状纤维支架塌陷。,急性肝炎,病理解剖 慢性肝炎,炎症坏死 点、灶状坏死，融合坏死碎屑坏死（PN）：分为轻、中、重度 桥接坏死（BN）：分3类汇管区-汇管区（P-P）BN汇管区-小叶中央区（P-C）BN中央-中央（C-C）BN纤维化分为14期（S14）,汇管区静脉分支,慢性肝炎（大量炎症细胞浸润，如中性粒细胞，淋巴细胞及浆细胞）,胆管,肝纤维化,图 无肝硬化时的纤维间隔假小叶,图 汇管区纤维化（胶原纤维从汇管区向外周肝细胞扩展并包绕。）,慢性肝炎病变的分级、分期,根据炎症活动度及纤维化程度分别分为14级（Grade，G）和14期（Stage，S）,病理解剖 重型肝炎,急性重型肝炎一次性坏死，或亚大块性坏死，或桥接坏死存活肝细胞的重度变性亚急性重型肝炎肝细胞呈亚大块坏死，坏死面积小于1/2。肝小叶周边可见肝细胞再生，形成再生结节，周围被增生胶原纤维包绕。小胆管增生和淤胆慢性重型肝炎在慢性肝炎或肝硬化病变基础上出现亚大块或大块坏死，部分病例可见桥接及碎屑状坏死。,图 急性重型肝炎1.坏死带扩大，形成VP间的桥联坏死。2.终末肝静脉周围的肝细胞坏死后，残存网状纤维支架塌陷。汇管区有少量固有的纤维组织,1,2,图 亚急性重症肝炎（肝细胞肿胀、气球样变，腺胞小区域的融合性坏死和活跃的腺胞内炎症）,慢性重型肝炎（坏死区有许多红细胞及炎症细胞，小胆管增生，淤胆。存活的肝细胞萎缩、嗜酸性变，形成凋亡小体）,病理解剖 肝硬化,活动性肝硬化：肝硬化伴明显炎症纤维间隔内炎症假小叶周围碎屑坏死再生结节内炎症病变静止性肝硬化假小叶周围边界清楚间隔内炎症细胞少结节内炎症轻,图 肝硬化（大体照片）,图 肝硬化（大体照片 小视野）,图 肝硬化（染色后低倍镜照片）,病理生理,病理生理 黄疸,以肝细胞性黄疸为主肝细胞膜通透性增加及胆红素的摄取、结合、排泄等功能障碍都可引起黄疸。肿胀的肝细胞压迫胆小管，胆小管内胆栓形成、炎症细胞压迫肝内小胆管等均可导致淤胆。,病理生理 肝性脑病,发病机理尚未完全阐明，目前认为是多种因素综合作用的结果。血氨及其它毒性物质的潴积 氨基酸比例失调假性神经递质假说 常见诱因上消化道出血、高蛋白饮食、感染、大量排钾利尿、放腹水、便秘和使用镇静剂等。,病理生理 出血,肝脏合成凝血因子减少DIC及继发性纤溶胃黏膜广泛的糜烂和溃疡门脉高压引起食管或胃底曲张静脉破裂,病理生理 肝肾综合征,功能性肾衰肾血管痉挛内源性血管活性物质异常动脉循环血液动力学改变诱因有消化管出血、过量利尿、大量放腹水、严重感染、DIC、休克及应用损害肾脏的药物等,病理生理 肝肺综合征,慢性病毒性肝炎和肝硬化患者可出现气促、呼吸困难、肺水肿、间质性肺炎、盘状肺不张、胸腔积液和低氧血症等病理和功能改变，统称为肝肺综合征。原因：肺内毛细管扩张，影响气体交换功能。,病理生理 腹水,醛固酮分泌过多导致钠潴留利钠激素的减少导致钠潴留门脉高压低蛋白血症肝硬化结节压迫血窦，使肝淋巴液生成增多,病理生理 继发感染,机体免疫力减退中性粒细胞功能异常血清补体、纤维连接蛋白、调理素等低下侵入性诊疗操作的增加肠道微生态失调,临床表现,各型肝炎潜伏期,潜伏期,临床表现 急性肝炎,急性黄疸型肝炎：甲、戊型多见，总病程14个月黄疸前期（平均57d）：发热、疲乏、食欲下降、恶心、厌油、尿色加深，转氨酶水平升高黄疸期（26周）：皮肤巩膜黄染，肝脏肿大伴有压痛，浓茶样尿，转氨酶升高及血清胆红素升高 恢复期（12月）：黄疸渐退，症状消失，肝脾回缩，肝功能复常,临床表现 急性肝炎急性无黄疸型肝炎起病较缓，无黄疸，其余症状与急性黄疸型的黄疸前期相似。可发生于5型病毒性肝炎中的任何一种。由于无黄疸而不易被发现，而发生率高于黄疸型，成为更重要的传染源。,临床表现 慢性肝炎,常见于乙、丙、丁型肝炎 轻度慢性肝炎 病情轻，可有疲乏、纳差、厌油、肝区不适、肝肿大、压痛、轻度脾肿大。肝功能指标仅1或2项轻度异常。中度慢性肝炎 居于轻度和重度之间 重度慢性肝炎有明显或持续的肝炎症状，伴肝病面容、肝掌、蜘蛛痣，进行性脾肿大，肝功能持续异常。具有早期肝硬化的肝活检病理改变与临床上代偿期肝硬化的表现。,临床表现 重型肝炎（肝衰竭）,占0.2%0.5%，病死率高。表现一系列肝衰竭症候群：极度乏力，严重消化道症状，神经、精神症状;有明显出血现象，凝血酶原时间显著延长,PTA40;黄疸进行性加深，每天TB上升 17.1mol/L;可出现中毒性鼓肠，肝臭，肝肾综合征等;可见扑翼样震颤及病理反射，肝浊音界进行性缩小;胆酶分离，血氨升高。,急性肝衰竭（acute liver failure,ALF）：又称暴发型肝炎（fulminant hepatitis）特征:发病多有诱因。起病急，发病2周内出现度以上肝性脑病为特征的肝衰竭症候群。本型病死率高，病程不超过三周。,临床表现 重型肝炎（肝衰竭）肝衰竭可分为四类：,临床表现 重型肝炎（肝衰竭）亚急性肝衰竭（subacute liver failure,SALF）:又称亚急性肝坏死。起病较急，发病15d26周内出现肝衰竭症候群。脑病型:首先出现度以上肝性脑病者。腹水型:首先出现腹水及相关症候者。晚期可有难治性并发症:脑水肿，消化道大出血，严 重感染，电解质紊乱及酸碱平衡失调，肝肾综合征，白细胞升高，Hb下降，低胆固醇，低胆碱酯酶。容易转化为慢性肝炎或肝硬化。,临床表现 重型肝炎（肝衰竭）慢加急性（亚急性）肝衰竭（acute-on-chronic liver failure,ACLF）：是在慢性肝病基础上出现的急性肝功能失代偿。慢性肝衰竭（chronic liver failure,CLF）：是在肝硬化基础上，肝功能进行性减退导致的以腹水或门脉高压、凝血功能障碍和肝性脑病等为主要表现的慢性肝功能失代偿。,分期：根据临床表现的严重程度，亚急性肝衰竭和慢加急性肝衰竭分为早期、中期和晚期。早期：极度乏力，明显厌食、腹胀等严重消化道症状；黄疸进行性加深（TB171mol/L或每日上升17.1mol/L）；有出血倾向，30PTA40；未出现肝性脑病或明显腹水。,中期：肝衰竭早期表现基础上，病情进一步发展，出现以下两条之一者：出现度以下肝性脑病和/或明显腹水；出血倾向明显（出血点或瘀斑），且20PTA30。,晚期：在肝衰竭中期表现基础上，病情进一步加重，出现以下三条之一者：有难治性并发症，如肝肾综合征、上消化道大 出血、严重感染和难以纠正的电解质紊乱等；出现度以上肝性脑病；有严重出血倾向（注射部位瘀斑等），PTA20。,临床表现 淤胆型肝炎,亦称毛细胆管炎型肝炎。急性淤胆型肝炎起病类似急性黄疸型肝炎，但症状轻。慢性淤胆型肝炎是在慢性肝炎或肝硬化基础上发生。有梗阻性黄疸临床表现：巩膜、皮肤黄染，消化道症状较轻，皮肤瘙痒，大便颜色变浅，肝大。肝功能检查血清总胆红素明显升高，以直接胆红素为主，GGT，ALP，TBA，CHO等升高。ALT,AST升高不明显，PT无明显延长，PTA60。应与肝外梗阻性黄疸鉴别。,临床表现 肝硬化,根据肝脏炎症情况分为两型活动性肝硬化：有慢性肝炎活动的表现，常有转氨酶升高、白蛋白下降。静止性肝硬化：无肝脏炎症活动的表现，症状轻或无特异性。,根据临床表现分为两型,代偿性肝硬化早期肝硬化，属Child-Pugh A级无明显肝功能衰竭表现无腹水、肝性脑病或上消化道出血,失代偿性肝硬化中晚期肝硬化，属Child-Pugh B、C级有明显肝功能异常及失代偿征象，如血清白蛋白35g/L，A/G1.0，胆红素35mol/L，凝血酶原活动度60%。有腹水、肝性脑病及上消化道出血,临床表现 特殊人群的肝炎,小儿病毒性肝炎多为隐性感染感染HBV后易成为HBsAg携带者小儿慢性肝炎以乙型和丙型多见，病情大多较轻。,老年病毒性肝炎老年急性病毒性肝炎以戊型肝炎较多见。黄疸发生率高，黄疸程度较深，持续时间较长。淤胆型较多见，合并症较多。重型肝炎比例高，病死率较高。,临床表现 特殊人群的肝炎,妊娠合并肝炎病情较重，尤其以妊娠后期为严重。消化道症状较明显，产后大出血多见。较易发展为肝衰竭，病死率较高，对胎儿有影响（早产、死胎、畸形）。,临床表现 特殊人群的肝炎,图 瘀斑（手）,图 瘀点（腹部）,图 脐疝,图 腹壁静脉曲张,实验室检查,实验室检查 肝功能检查,血清酶测定 ALT：反映肝细胞功能的最常用指标。AST：存在于线粒体中，意义与ALT相同。ALP：肝外梗阻性黄疸、淤胆型肝炎患者及儿童可明显升高。GGT：肝炎活动期时可升高，肝癌患者或胆管阻塞、药物性肝炎等患者中可显著升高。,实验室检查 肝功能检查胆红素测定黄疸型肝炎患者血清胆红素升高重型肝炎患者血清总胆红素常超过171mol/L血清胆红素升高常与肝细胞坏死程度相关血清蛋白测定慢性肝炎中度以上、肝硬化、重型肝炎时血清白蛋白浓度下降血清球蛋白浓度上升白蛋白/球蛋白（A/G）比例下降甚至倒置,实验室检查 肝功能检查PT测定：PTA40%或PT延长一倍以上时提示肝损害严重。血氨浓度测定：重型肝炎，肝性脑病患者可升高。肝纤维化指标HA：敏感性较高。PC-：持续升高提示病情恶化并向肝硬化发展。-C：与肝纤维化活动程度密切相关，但无特异性。LN：反映肝纤维化的进展与严重程度，在慢性肝炎、肝硬化及原发性肝癌时明显增高。,实验室检查 肝炎病毒标志物检查,甲型肝炎抗-HAV IgM：早期诊断HAV感染的血清学指标，阳性提示存在HAV现症感染。抗-HAV IgG：保护性抗体，阳性提示既往感染。,实验室检查 肝炎病毒标志物检查乙型肝炎,HBsAg与抗-HBs HBsAg阳性表明存在现症HBV感染。HBsAg阴性表明排除HBV感染或有S基因突变株存在。抗-HBs阳性表示对HBV有免疫力，见于乙肝恢复期、过去感染及乙肝疫苗接种后。抗-HBs阴性说明对HBV易感。HBV感染后可出现HBsAg和抗-HBs同时阴性，即“窗口期”，此时HBsAg已消失，抗-HBs仍未产生。,HBeAg与抗-HBe HBeAg持续阳性表明存在HBV活动性复制，提示传染性较大，容易转为慢性。抗-HBe持续阳性HBV复制处于低水平。前C区基因变异，不能形成HBeAg。,实验室检查 肝炎病毒标志物检查乙型肝炎,HBcAg与抗-HBc HBcAg常规方法不能检出，阳性表示血清中存在Dane颗粒，HBV处于复制状态，有传染性。抗-HBc IgM高滴度提示HBV有活动性复制，低滴度应注意假阳性。仅抗-HBc IgG阳性提示为过去感染或现在的低水平感染。,实验室检查 肝炎病毒标志物检查乙型肝炎,HBV DNA病毒复制和传染性的直接指标。定量对于判断病毒复制程度、传染性大小、抗病毒药物疗效等有重要意义。,实验室检查 肝炎病毒标志物检查乙型肝炎,图 肝细胞细胞质内大量HBsAg（HBsAg免疫组化染色400）,图 肝细胞核内大量HBcAg（HBcAg 免疫组化染色400）,组织中HBV标志物检测肝组织中HBsAg、HBcAg及HBV DNA，可辅助诊断及评价抗病毒药物的疗效。,实验室检查 肝炎病毒标志物检查丙型肝炎抗-HCV是存在HCV感染的标志。抗-HCV IgM持续阳性，提示病毒持续复制，易转为慢性。抗-HCV IgG可长期存在。HCV感染后12周即可从血中检出HCV RNA，治愈后则很快消失。,实验室检查 肝炎病毒标志物检查丁型肝炎,HDAg和抗-HDVHDAg、抗-HDV IgM阳性有助于早期诊断。持续高滴度的抗-HDV IgG是识别慢性丁型肝炎的主要血清学标志。HBV和HDV同时感染时，抗-HBc IgM和抗-HDV同时阳性。重叠感染HBV和HDV时，抗-HBc IgM阴性，抗-HDV阳性。HDV RNA：阳性是HDV复制的直接证据。,实验室检查 肝炎病毒标志物检查戊型肝炎抗-HEV IgM和抗-HEV IgG均可作为近期感染HEV的标志。用RT-PCR法检测粪便中的HEV RNA已获得成功，但尚未作为常规。,肝炎病毒标记物,实验室检测 肝活体组织检查,急性肝炎以炎症、变性、坏死为主。慢性肝炎除了炎症、坏死外，有不同程度的纤维化，甚至发展为肝硬化。肝活检检查能准确判断慢性肝炎患者所处的病变阶段及预后。同时可进行原位杂交和原位PCR确定病原及病毒复制状态。,其他实验室检查,血常规检查急性肝炎初期白细胞正常或略高，黄疸期白细胞减少，淋巴细胞相对增多，偶可见异型淋巴细胞。肝炎肝硬化伴脾功能亢进时可有三系减少。尿常规检查尿胆红素和尿胆原测定：肝细胞性黄疸时两者均阳性，梗阻性黄疸以前者为主，溶血性黄疸以后者为主。深度黄疸或发热患者，尿中可出现蛋白质、红细胞、白细胞或管型。,其他检查超声检查动态地观察肝脾的形态、大小、血管分布情况观察胆囊大小、形态，胆囊壁的厚薄探测有无腹水、有无肝硬化显示肝门部及后腹膜淋巴结是否肿大,并 发 症,并发症 急性肝炎,胆囊炎：多由B超发现，常无临床表现。心电图异常：主要是节律、T波改变，均为一过性，随肝炎的恢复而恢复。HBV或HCV相关性肾炎。急性丙肝则常有自身免疫性损害。,并发症 慢性肝炎,消化系统：胆道炎症、胰腺炎、胃肠炎等。内分泌系统：糖尿病等。血液系统：再生障碍性贫血、溶血性贫血等。循环系统：心肌炎、结节性多动脉炎等。泌尿系统：肾小球肾炎、肾小管酸中毒等。皮肤：过敏性紫癜等。肝硬化及肝细胞癌：在我国，乙型肝炎是肝硬化和肝细胞癌的主要病因，其次为丙型肝炎。,并发症 重型肝炎,肝性脑病：不同程度的精神神经症状及体征。出血：皮肤黏膜、消化道出血及颅内出血，以皮肤及消化道出血为常见。肝肾综合征：少尿、无尿、氮质血症、电解质平衡失调等。继发感染菌血症、肺炎、腹膜炎等。感染症状常不典型，血白细胞轻度增高。自发性腹膜炎多见，仅半数患者有腹部压痛、反跳痛，腹水培养细菌阳性率较低。,并发症 重型肝炎其他电解质紊乱和酸碱平衡失调急性呼吸窘迫综合征低血糖心血管和血流动力学异常脑水肿多器官功能衰竭,并发症 淤胆型肝炎,脂溶性维生素缺乏症 胆汁性肝硬化,诊 断,流行病学资料,食物或水型流行爆发，儿童发病多见，以及秋、冬季节高峰，皆有利于甲型肝炎的诊断。中年以上的急性肝炎患者，应考虑戊型肝炎的可能。有乙型肝炎家族史及有与乙型肝炎患者或HBsAg携带者密切接触史，有利于乙型肝炎的诊断。对有输血制品病史的患者，应考虑丙型肝炎的可能。,临床诊断,急性肝炎起病急，有畏寒、发热、纳差、恶心、呕吐等急性感染症状，血清ALT显著升高，而无过去肝炎病史者应首先考虑甲型或戊型肝炎的诊断。黄疸型肝炎可有黄疸前期、黄疸期、恢复期三期经过。病程不超过6个月。,临床诊断慢性肝炎急性肝炎病程超过半年，或原有乙型、丙型、丁型肝炎或HBsAg携带者，本次又因同一病原再次出现肝炎症状、体征及肝功能异常者可以诊断为慢性肝炎。虽无肝炎病史，但肝组织病理学检查符合慢性肝炎，或根据症状、体征、化验及B超检查综合分析，亦可作出相应诊断。,临床诊断B超检查结果可供慢性肝炎诊断的参考轻度：B超检查肝脾无明显异常改变中度：肝内回声增粗，肝脏和/或脾脏轻度肿大，肝内管道（主要指肝静脉）走行多清晰，门静脉和脾静脉内径无增宽重度：肝内回声明显增粗，分布不均匀；肝表面欠光滑，边缘变钝；肝内管道走行欠清晰或轻度狭窄、扭曲；门静脉和脾静脉内径增宽；脾脏肿大；胆囊有时可见“双层征”。,临床诊断重型肝炎(肝衰竭):主要有肝衰竭症候群表现。急性黄疸型肝炎病情恶化，2周内出现度以上肝性脑病或其他重型肝炎表现，为急性肝衰竭；15天至26周出现上述表现者为亚急性肝衰竭；在慢性肝病基础上出现的急性肝功能失代偿为慢加急性（亚急性）肝衰竭。在慢性肝炎或肝硬化基础上出现的重型肝炎为慢性肝衰竭。,临床诊断淤胆型肝炎黄疸持续3周以上，并除外其它原因引起的肝内外梗阻性黄疸者，可诊断为急性淤胆型肝炎。在慢性肝炎基础上发生上述临床表现者，可诊断为慢性淤胆型肝炎。,临床诊断肝炎肝硬化肝炎肝纤维化：根据肝组织病理学检查结果诊断，B超检查结果可供参考。肝炎肝硬化：肝组织病理学表现为弥漫性肝纤维化、假小叶（结节）形成。代偿性和失代偿性肝硬化活动性和静止性肝硬化,4.HBV 携带者慢性HBV携带者：血清HBsAg和HBV DNA阳性，HBeAg或抗-HBe阳性，但1年内连续随访3次以上，血清ALT和AST均在正常范围，肝组织学检查一般无明显异常。非活动性HBsAg携带者：血清HBsAg阳性、HBeAg阴性、抗-HBe阳性或阴性，HBV DNA检测不到(PCR法)或低于最低检测限，1年内连续随访3次以上，ALT均在正常范围。肝组织学检查显示:Knodell 肝炎活动指数(HAI)4或其他的半定量计分系统病变轻微。,隐匿性慢性乙型肝炎血清HBsAg阴性，但血清和(或)肝组织中HBV DNA阳性，并有慢性乙型肝炎的临床表现。患者可伴有血清抗-HBs、抗-HBe和(或)抗-HBc阳性。另约20%隐匿性慢性乙型肝炎患者除HBV DNA阳性外，其余HBV血清学标志均为阴性。诊断需排除其他病毒及非病毒因素引起的肝损伤。,鉴别诊断,其他原因引起的黄疸 溶血性黄疸 肝外梗阻性黄疸,其他原因引起的肝炎其他病毒引起的肝炎感染中毒性肝炎药物引起的肝损害酒精性肝炎自身免疫性肝病 脂肪肝及妊娠期急性脂肪肝 肝豆状核变性,预 后,预后 急性肝炎,甲肝预后良好，多在3个月内临床康复。急性乙肝大部分可完全康复，约10%40%转为慢性或病毒携带。急性丙肝多转为慢性或病毒携带。急性丁肝重叠HBV感染时约70%转为慢性。戊肝病死率一般为1%5%。妊娠后期合并戊肝病死率10%40%。,预后 慢性肝炎,轻度慢性肝炎一般预后良好，仅少数转为肝硬化。中度慢性肝炎预后较差，较大部分转为肝硬化，小部分转为肝癌。重度慢性肝炎发展为慢性重型肝炎或失代偿期肝硬化。,预后 重型肝炎,预后不良，病死率50%70%。年龄较小、治疗及时、无并发症者病死率较低。急性重型肝炎存活者，远期预后较好，多不发展为慢性肝炎和肝硬化。亚急性重型肝炎存活者多数转为慢性肝炎或肝炎肝硬化。慢性重型肝炎病死率最高，可达80%以上，存活者病情可多次反复。,预后 淤胆型肝炎,急性淤胆型肝炎预后较好，一般都能康复。慢性淤胆型肝炎预后较差，容易发展为胆汁性肝硬化。,预后 肝炎肝硬化,静止性肝硬化可较长时间维持生命。活动性肝硬化预后不良。,治 疗,治疗 急性病毒性肝炎,急性甲型、乙型和戊型肝炎：对症及支持治疗。孕妇和老年人患急性戊型肝炎，较易发展为重型肝炎，应按较重肝炎处理。急性丙型肝炎：尽早抗病毒治疗，早期应用干扰素可减少慢性化，加用利巴韦林口服，8001000mg/d，可增强疗效。,干扰素抗病毒治疗适应证,治疗慢性乙型肝炎的指征HBV复制血清ALT异常治疗慢性丙型肝炎的指征血清HCV RNA（+）和/或抗-HCV（+）血清ALT升高或肝活检证实为慢性肝炎,干扰素抗病毒治疗禁忌证,血清胆红素升高2倍正常值上限失代偿性肝硬化自身免疫性疾病有重要脏器病变,干扰素抗病毒治疗剂量及疗程,用法：普通干扰素每次35MU，推荐剂量为每次5MU，每周3次，皮下或肌肉注射，疗程1年，根据病情可延长至1年。长效干扰素（PEG干扰素）每周1次，疗程1年。治疗丙型肝炎可将疗程延长至18个月，且可联用利巴韦林。,干扰素治疗慢乙肝的疗效评定标准,完全应答（显效）：ALT复常，HBV DNA、HBeAg、HBsAg均阴转；部分应答（有效）：ALT复常，HBV DNA和HBeAg阴转，但HBsAg仍阳性；无应答（无效）：未达到上述指标者；持续应答：完全应答（显效）或部分应答（有效）者，停药后612个月仍为显效或有效者；复发：治疗结束时为显效和有效，停药612个月内出现ALT异常及HBV DNA阳转者为复发。,干扰素治疗丙型肝炎的疗效评定标准,完全应答：ALT复常及HCV RNA转阴；部分应答：ALT复常但HCV RNA未阴转，或HCV RNA 转阴但ALT未复常；无应答：ALT仍异常，HCV RNA仍阳性；持续应答：停药后612个月内仍完全应答者；复发：治疗结束时为完全应答，停药612个月内出现ALT异常及HCV RNA阳转者。,类流感综合征，通常在注射后24h发生；骨髓抑制，表现为粒细胞及血小板计数减少；神经精神症状，如焦虑、抑郁、兴奋、易怒、精神病；失眠、轻度皮疹、脱发；出现少见的不良反应如癫痫、肾病综合征、间质性肺炎和心律失常等时，应停药观察；诱发自身免疫性疾病，如甲状腺炎、血小板减少性紫癜、溶血性贫血、风湿性关节炎、型糖尿病等。,干扰素抗病毒治疗的不良反应,核苷(酸)类似物抗病毒药,核苷(酸)类似物仅用于乙型肝炎的抗病毒治疗，可分为二类核苷类似物:包括拉米夫定、恩替卡韦、恩曲赛他平、替比夫定、克拉夫定等；核苷酸类似物:包括阿德福韦酯、替诺福韦等。,核苷(酸)类似物抗病毒机制,作用于HBV的聚合酶区，通过取代病毒复制过程中延长聚合酶链所需的结构相似的核苷，终止链的延长，从而抑制病毒复制。,拉米夫定抗病毒机制示意图,A拉米夫定(lamivudine)：剂量为每日100mg。耐受性良好。随用药时间的延长患者发生病毒耐药变异的比例增高。阿德福韦酯(adefovir dipivoxil)：剂量为每日10mg。在较大剂量时有一定肾毒性。应定期监测血清肌酐和血磷。其耐药发生率较低。恩替卡韦(entecavir)：每日口服0.5 mg；对发生YMDD变异者剂量每日1mg。对初治患者治疗1年时耐药发生率为0。替比夫定(telbivudine)：剂量为600 mg，每天一次口服，不受进食影响。具有良好的安全性和耐受性。美国FDA药物妊娠安全性分类的B级药物。,治疗药物选择,治疗的疗程根据患者情况而定:HBeAg阳性慢乙肝患者:HBeAg血清转换 后继续用药1年以上;HBeAg阴性慢乙肝患者:至少2年以上；肝硬化患者:需长期应用。核苷(酸)类抗病毒治疗无论在治疗中还是 治疗结束时都不宜减量给药。,抗病毒治疗疗程,治疗 慢性肝炎,一般治疗：合理休息、饮食、心理平衡对症治疗 非特异性护肝药：维生素、还原型谷胱甘肽、肝泰乐等降酶药：甘草甜素、联苯双酯、垂盆草、齐墩果酸等 退黄药：茵栀黄、苦黄、腺苷蛋氨酸、门冬氨酸钾镁等 抗病毒治疗：干扰素、核苷类似物等免疫调节治疗：胸腺肽等抗肝纤维化治疗,中度慢性肝炎,除上述治疗外，应加强护肝治疗免疫调节药物也可适当选用,重型肝炎,一般和支持疗法 绝对卧床休息，密切观察病情。尽可能减少饮食中的蛋白质，以控制肠内氨的来源。静脉滴注5%10%葡萄糖溶液，补充足量维生素B、C及K。静脉输入人血浆白蛋白或新鲜血浆。注意维持水和电解质平衡。,重型肝炎,促进肝细胞再生胰高血糖素-胰岛素（G-I）疗法：胰高血糖素1mg和胰岛素10U加入10葡萄糖500ml，1次/d，疗程14天。其疗效尚有争议。肝细胞生长因子（HGF）：为小分子多肽类物质。静脉滴注120200mg/d，疗程一个月或更长，可能有一定疗效。前列腺素 E1(PGE1)：可保护肝细胞，减少肝细胞坏死、改善肝脏的血液循环，促进肝细胞再生。静脉滴注1020g/d。,并发症的防治:肝性脑病的防治氨中毒的防治：低蛋白饮食；酸化及保持大便通畅；口服诺氟沙星以抑制肠道细菌；降低血氨(乙酰谷酰胺、谷氨酸钠、门冬氨酸钾镁)。恢复正常神经递质：左旋多巴维持氨基酸平衡：肝安防治脑水肿：使用脱水剂、速尿积极消除其诱因：,并发症的防治:上消化道出血的防治：使用足量止血药物，输入新鲜血浆、血液、血小板或凝血酶原复合物等。继发感染的防治：合理使用抗生素肝肾综合征的防治：扩张血容量，可用增加肾血流量的药物，可肌肉或静脉注射呋塞米（速尿）。必要时也可采用人工肝支持系统进行血液滤过治疗。,肝衰竭的抗病毒治疗重型肝炎（肝衰竭）患者HBV复制活跃(HBV DNA104 拷贝/ml)，应尽早抗病毒治疗；抗病毒治疗药物选择以核苷类药物为主，不主张使用干扰素类；抗病毒治疗对患者近期病情改善不明显，但对长期治疗及预后有重要意义。,人工肝支持系统,人工肝支持系统是一套治疗肝功能衰竭的系列组合方法，它借助非生物型或生物型的体外装置，清除各种有害物质，暂时代偿肝脏的部分功能，从而使肝细胞得以再生直至自体肝脏恢复或等待机会进行肝移植。目前的人工肝多数只能取代肝脏的部分功能，因此又被称为人工肝支持系统（artificial liver support system，ALSS），简称人工肝。,表 人工肝支持系统的分型,人工肝支持系统治疗的适应证,各种原因引起的肝衰竭早、中期，PTA在20%40%之间和血小板50109/L为宜；未达到肝衰竭诊断标准，但有肝衰竭倾向者，也可考虑早期干预；晚期肝衰竭肝移植术前等待供体、肝移植术后排异反应、移植肝无功能期。,人工肝支持系统治疗的禁忌证,有严重活动性出血情况、出现DIC者。对治疗过程中所用药品如血浆、肝素、鱼精蛋白等高度过敏者。循环功能衰竭者。心脑梗塞非稳定期者。严重全身感染者。妊娠晚期。,人工肝支持系统治疗的并发症,出血 插管处出血消化道出血皮肤黏膜出血 凝血灌流器凝血留置管凝血低血压,继发感染与人工肝治疗管路有关的感染血源性感染 失衡综合征 溶血空气栓塞过敏反应,肝移植,肝移植：该技术治疗终末期肝病基本成熟。肝（干）细胞移植：肝细胞移植是将正常成年肝细胞、不同发育阶段肝细胞、肝潜能细胞、修饰型肝细胞以及相关生长刺激因子，通过不同途径移植到受体适当的靶位，使之定居、增殖、重建肝组织结构，以发挥正常肝功能的肝组织工程。,图 肝移植术所摘除的病肝,图 肝移植术所移植的供体肝,干 细 胞 研 究,预 防,控制传染源急性患者隔离期：甲、戊肝病后3周，乙肝HBsAg阴转，丙肝HCV RNA阴转慢性患者/病毒携带者（乙、丙型）：加强管理 切断传播途径甲、戊型：重点搞好卫生措施乙、丙、丁型：重点防止血液/体液传播保护易感人群 主动免疫：甲肝减毒活疫苗、乙型肝炎疫苗 被动免疫：甲肝人血清或胎盘球蛋白、乙肝HBIG（高滴度抗-HBV IgG）,乙型肝炎疫苗,发展史接种方法暴露前/后预防免疫效果/复种,预后,甲型肝炎预后良好，戊型肝炎次之急性乙型肝炎大多预后良好（5%10%发展成CHB）慢性HBV感染者约25%40%发展成肝硬化、原发性肝癌或肝功能衰竭重型肝炎病死率为50%80%急性丙型肝炎患者约50%80%进展成慢性CHC2030年后约2030%发展成肝硬化，1%5%发展至原发性肝细胞肝癌丁型肝炎同时感染预后优于重叠感染,学习重点,病原学：乙型肝炎病毒的抗原、抗体系统及其亚型。临床表现：病毒性肝炎的临床类型及各型肝炎的临床特点；特殊人群肝炎的临床表现；重型肝炎的并发症。诊断：流行病学资料、临床表现、实验室诊断。实验室诊断及其临床意义：病原学；肝功能生化学；AFP；肝纤维化指标；PTA检查。鉴别：与其他原因引起肝细胞性黄疸的疾病鉴别。治疗：综合治疗；重型肝炎的治疗原则与并发症的治疗。预防：主动免疫预防；被动免疫预防（HBIG的应用）。,慢性（乙型、丙型）肝炎的抗病毒治疗（药物的种类、适应证